專利名稱：一種治療腦中風(fēng)的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種中藥組合物及其在治療腦中風(fēng)方面的應(yīng)用，該組合物基礎(chǔ)處方由麝香、冰片、大黃、水蛭和羌活組成。
背景技術(shù)：
腦中風(fēng)以其高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率嚴(yán)重危害人類健康。且呈現(xiàn)出發(fā)病率逐年上升、發(fā)病年齡趨于年輕化。但是目前市場上尚沒有一個(gè)能像“速效救心滴丸”一樣用于“腦中風(fēng)”緊急預(yù)防救治的品種。
本發(fā)明旨在為“腦中風(fēng)”患者在有發(fā)病先兆時(shí)提供一種緊急救治的品種，減少腦中風(fēng)急性發(fā)作和后遺癥的發(fā)生。
中風(fēng)先兆是指中風(fēng)發(fā)生前1～3年，間斷出現(xiàn)輕、中度眩暈，肢體麻目，或出現(xiàn)一過性語言不利的癥候?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱為缺血性腦卒中的前驅(qū)癥狀。中風(fēng)先兆以標(biāo)實(shí)因素為主，其中尤以“腑實(shí)”的病理機(jī)制為突出。
本發(fā)明針對(duì)中風(fēng)發(fā)病的基本病機(jī)，采用清熱熄風(fēng)，通脈開竅，活血散瘀之法，在傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，以大黃、羌活、水蛭、冰片和麝香為基礎(chǔ)方，其中君以大黃，取其通腑瀉熱，暢達(dá)氣機(jī)，祛瘀生新之力，臣以羌活、水蛭，活血化瘀、祛風(fēng)通經(jīng)；使以麝香、冰片，開竅醒神。制方要點(diǎn)為以通腑瀉熱為主，配伍通脈開竅，活血散瘀之品，諸藥伍用精當(dāng)，標(biāo)本兼顧，使腑通熱祛，竅開絡(luò)通，血活瘀散，而為治中風(fēng)之要藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明首次公開了以大黃、羌活、水蛭、冰片和麝香為基礎(chǔ)方及其在腦中風(fēng)方面的應(yīng)用。
本發(fā)明組合物的基礎(chǔ)方是由下述重量份的藥材組成大黃3-30羌活3-20水蛭3-12冰片0.1-2
麝香0.01-0.5本發(fā)明組合物的基礎(chǔ)方是由下述重量份的藥材組成大黃3-20羌活3-10水蛭3-9冰片0.1-1麝香0.01-0.2本發(fā)明組合物的基礎(chǔ)方是由下述重量份的藥材組成大黃9-18羌活6-12水蛭3-6冰片0.1-1麝香0.05-0.2本發(fā)明中藥組合物的功能主治清熱熄風(fēng)、通脈開竅、補(bǔ)腎散瘀；所治為邪熱壅盛，絡(luò)脈不通，瘀血阻滯，肝腎陰虧之證；癥見肌膚不仁，手足麻木，突然半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、口角流涎、頭痛目眩、大便閉結(jié)不通等。
本發(fā)明中藥組合物，還可以配伍活血化淤藥具體指川芎、乳香、延胡索、丹參、紅花、牛膝、赤芍；補(bǔ)虛藥具體指黃芪、淫羊霍、當(dāng)歸、何首烏。其中用藥量均為常規(guī)用量川芎3-10g、乳香3-10g、延胡索3-10g、丹參5-15g、紅花3-9g、牛膝5-15g、赤芍5-10g；補(bǔ)虛藥具體指黃芪10-15g、淫羊霍3-15、當(dāng)歸5-15g、何首烏10-20g，各味藥材按照文獻(xiàn)公開的常規(guī)方法制備成提取物。
本發(fā)明的中藥組合物，經(jīng)過提取后可以制成藥劑書上的各種劑型，其給藥方式是口服、注射或者局部給藥。
各藥材制備方法如下1、大黃大黃是蓼科植物掌葉大黃，唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖。主產(chǎn)于青海、甘肅、四川等省。大黃在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用已久，始載于我國現(xiàn)存最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，因其色黃，故名。歷代本草均有收載《千金方》稱大黃為錦文大黃；《吳普本草》稱大黃為黃良、火參、膚如；李當(dāng)之《藥錄》稱其為將軍；而《中藥材手冊》則稱之為川軍。《中華人民共和國藥典》2005年版一部收載。大黃具有瀉下攻積，清熱瀉火，解毒止血，活血化淤，清利濕熱的功能，廣泛用于治大便秘結(jié)、癰腫、疔瘡、目赤腫痛、痄腮、喉痹、牙齦腫痛、血熱妄行引起的各種出血、淤血經(jīng)閉、產(chǎn)后腹痛、跌打損傷、濕熱泄痢、黃疸、水腫、中風(fēng)痰迷等，有蕩滌胃腸，推陳致新，安和五臟之功。大黃其性苦寒，入心肝血分，既善泄血中實(shí)熱火毒而涼血止血解毒，又能通利血脈而活血化淤?，F(xiàn)代研究表明，大黃生用氣味重濁，走而不守，直達(dá)下焦，瀉下作用峻烈，易傷胃氣，酒炙后其力稍緩，并借酒升提之性，引藥上行，能提高血漿滲透壓，促細(xì)胞外液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，使血液進(jìn)一步被稀釋，血黏度降低，從而增強(qiáng)血液的流動(dòng)性，改善微循環(huán)；又由于酒大黃對(duì)大腸呈明顯的心奮效應(yīng)，加強(qiáng)大腸運(yùn)動(dòng)可祛除淤血，瀉下實(shí)熱，使血不妄行，增強(qiáng)了活血祛瘀的功效。故本處方采用炙大黃，確定炙大黃提取物的制備方法取酒炙大黃，用50％-70％乙醇在70℃條件下回流提取3小時(shí)，提取液減壓濃縮加濃鹽酸，攪拌，放置，過濾，濾液用2％-5％KOH調(diào)pH為9，過濾，濾液上處理好的大孔樹脂，用乙醇-KOH洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，用濃鹽酸調(diào)PH為2-3，產(chǎn)生黃色沉淀，水洗中性，干燥得大黃提取物。
2、羌活中藥羌活為傘形科植物羌活或?qū)捜~羌活的干燥根莖及根。主要分布于青海，四川，云南，甘肅等省區(qū)。羌活在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用已久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》?！吨腥A人民共和國藥典》2005年版一部收載。羌活味辛溫微苦，歸膀胱，腎經(jīng)。具有散表寒，祛風(fēng)濕，利關(guān)節(jié)的功用。另外，羌活在治療心腦血管疾病有較悠久的歷史，《藥性論》，《醫(yī)略六書》中均有記載?，F(xiàn)代藥理研究表明，羌活有暢行氣血，調(diào)理氣機(jī)，祛風(fēng)解表，引藥歸經(jīng)，直達(dá)病所的功效，在抗血栓形成，抗心肌缺血，治療心腦血管疾病，抵抗細(xì)菌，病毒等方面均得到了廣泛的應(yīng)用。
羌活主要化學(xué)成分為揮發(fā)油和呋喃香豆素類，揮發(fā)油主要成分有α-蒎烯、β-蒎烯；香豆素類成分主要有羌活醇，故采用超臨界萃取來制備羌活有效部位。
取羌活，用超臨界二氧化碳萃取，第一遍萃取壓力20Mpa，萃取溫度50℃-60℃，萃取時(shí)間為3h。在解析壓力5.0Mpa，解析溫度30℃下，解析時(shí)間3h進(jìn)行收集，得羌活揮發(fā)油粗提物，粗提物用分子蒸餾精制得羌活揮發(fā)油；藥渣繼續(xù)用95％乙醇作夾帶劑，進(jìn)行二次萃取，萃取溫度60℃-70℃，萃取時(shí)間為5h。在解析壓力5.0Mpa，解析溫度30℃下，解析時(shí)間4h進(jìn)行收集，得羌活總香豆素。
3、水蛭水蛭是環(huán)節(jié)動(dòng)物門水蛭科動(dòng)物螞蝗，柳葉螞蝗或水蛭的干燥體。主要分布于河北，安徽，江蘇，福建，湖北等省區(qū)。水蛭在我國自古以來均有重要的藥用價(jià)值，中外醫(yī)學(xué)都有應(yīng)用水蛭的古老傳統(tǒng)。在2000多年前的《神農(nóng)本草經(jīng)》就明確記載水蛭“主逐惡血，瘀血，月閉，破血積聚，利水道”，列為下品。《中華人民共和國藥典》2005年版一部收載，水蛭味咸苦，性平，具有破血，逐瘀，通經(jīng)等作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，水蛭有抗凝，抗血栓，降血脂，抗腫瘤，抗炎，改善微循環(huán)和增加心肌血流量等顯著作用，治療高血壓和腦血管循環(huán)障礙，冠心病以及腦血栓形成等收到明顯療效。故此確定水蛭提取物的制備方法取水蛭粉碎，加入同等重量分?jǐn)?shù)的生理鹽水，充分?jǐn)嚢?，冰箱放?4h，傾出上清液，同法提取三次，合并提取液，用磷酸調(diào)PH值4.4，冷藏12h，取上清液用鹽酸調(diào)PH值6，然后加入乙醇使乙醇含量達(dá)61％，放置過夜，小心傾出上清液，沉淀用61％的乙醇洗滌3次，抽干的得粗品。粗品溶于適量蒸餾水中，用透析袋透析，水浴減壓濃縮，真空干燥得水蛭提取物。
4、麝香麝香是鹿科動(dòng)物林麝、馬麝和原麝成熟雄體香囊分泌物的干燥品。麝香是盛譽(yù)國內(nèi)外的特產(chǎn)珍貴中藥材和香料，療效顯著，香氣芳烈，在我國已有兩千多年的應(yīng)用歷史?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》列為上品，《本草綱目》列于獸部第五十一卷，歷代醫(yī)藥文獻(xiàn)均有記載?！吨腥A人民共和國藥典》第一部收載。麝香具有開竅、醒神、活血通絡(luò)、消腫止痛之功效，主治熱病神昏、中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷、經(jīng)閉、心腹暴痛、癰腫瘰疬、痹痛麻木，療一切虛損惡病。現(xiàn)代研究表明，麝香中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等均有顯著地影響。由于天然麝香屬于限制使用的藥材，故采用了人工麝香替代，確定麝香提取物的制備方法取處方量的人工麝香，用超臨界二氧化碳萃取，萃取壓力15-30Mpa，萃取溫度40℃-70℃，萃取時(shí)間為3-5h。在解析壓力5.0-10Mpa，解析溫度20-50℃下，解析時(shí)間2-5h進(jìn)行收集，得麝香提取物。
5、冰片直接加入。
實(shí)施例組方1大黃30g、羌活20g、水蛭12g、冰片2g、麝香0.5g、乳香10g、何首烏20g按照本發(fā)明的制備方法制得的油和提取物，加入乳香與何首烏提取物，混合均勻，加入基礎(chǔ)油和穩(wěn)定劑，按常規(guī)方法壓制成軟膠囊。
組方2大黃20g、羌活10g、水蛭6g、冰片1g、麝香0.1g、川芎10g、當(dāng)歸10g按照本發(fā)明的制備方法制得的油和提取物，與川芎、當(dāng)歸超臨界萃取物混合均勻，加入基礎(chǔ)油和穩(wěn)定劑，按常規(guī)方法壓制成軟膠囊。
組方3大黃12g、羌活3g、水蛭3g、冰片1g、麝香0.05g、延胡索6g、丹參9g、淫羊霍9g按照本發(fā)明的制備方法制得的油和提取物，與延胡索、丹參、淫羊霍提取物混合，加入增溶劑和矯味劑，按常規(guī)方法制成口服液。
組方4大黃9g、羌活6g、水蛭3g、冰片0.5g、麝香0.1g、延胡索6g、紅花9g、牛膝9g、丹參9g、黃芪9g按照本發(fā)明的制備方法制得的油和提取物，與延胡索、紅花、牛膝、丹參、黃芪提取物加入增溶劑和矯味劑，按常規(guī)方法制成口服液。
組方5大黃12g、羌活9g、水蛭6g、冰片0.6g、麝香0.1g、何首烏9g按照本發(fā)明的制備方法制得的油和提取物，與何首烏提取物混合，加入增溶劑和矯味劑，按常規(guī)方法制成口服液。
本發(fā)明制劑的初步藥效試驗(yàn)-大鼠局灶性腦缺血模型為了探討本發(fā)明制劑的治療作用，我們利用光化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠局灶性腦缺血模型，對(duì)比觀察本發(fā)明制劑對(duì)缺血性腦梗死的治療作用和量效關(guān)系。
1材料與方法1.1動(dòng)物分組雄性3月齡SD大鼠，體重200～250g，由解放軍總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，隨機(jī)分為模型組、本發(fā)明5個(gè)處方制劑組和步長腦心通膠囊對(duì)照組，每組8只，共56只。
1.2實(shí)驗(yàn)用藥本發(fā)明制劑，北京金方華醫(yī)藥科技有限公司提供中試樣品，分成5個(gè)處方，分別為處方一、處方二、處方三、處方四、處方五；步長腦心通膠囊，陜西咸陽步長制藥有限公司生產(chǎn)，0.4g/粒。
大鼠用藥量按成人劑量與體重折算系數(shù)比公式(dB＝dA×kB/kA)[1](注dA是已知人的公斤體重劑量，dB是欲求算大鼠的公斤劑量，kA是人的折算系數(shù)，kB是大鼠的折算系數(shù))計(jì)算出本發(fā)明制劑組的用藥量為3.2g/kg，步長腦心通對(duì)照組的用藥量為3.2g/kg。分別按3ml/200g體重的灌胃劑量配制成不同濃度的藥液，各組于術(shù)后3h給藥1次、以后每天1次，連續(xù)4d，模型組給予等容量的飲用水，自然飲食。
1.3實(shí)驗(yàn)方法10％水合氯醛按0.35ml/100g體重腹腔注射麻醉，于頭正中切開頭皮，分離左頂部骨膜，暴露左頂部顱骨；股靜脈注射2％玫瑰紅B25mg/kg；5min后用冷光源照射左頂部10min，冷光源距顱骨5mm，用黑色膠布覆蓋周圍顱骨，暴露照射范圍約5×8mm2，照射溫度22℃。
1.4體重測定及神經(jīng)功能評(píng)分每天灌胃前及處死前均測體重，并采用Bederson及Zea Longa的行為學(xué)評(píng)分法進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。0分，無神經(jīng)損傷癥狀；1分，不能完全伸展對(duì)側(cè)前爪；2分，向?qū)?cè)轉(zhuǎn)圈；3分，向?qū)?cè)傾倒；4分，不能自發(fā)行走，意識(shí)喪失。
1.5腦梗塞灶測定大鼠麻醉后從心臟給予生理鹽水60ml灌洗，開顱取腦，冰凍腦組織30min，在視交叉處冠狀位切腦，其后間隔2mm連續(xù)做6個(gè)冠狀切片，放入TTC液在37℃水浴箱中染色20min(10min后翻面)后，濾除TTC液，置于10％甲醛溶液中固定保存，后用數(shù)碼相機(jī)攝像，進(jìn)行圖像分析，計(jì)算出每個(gè)層面梗死灶面積，將梗死灶面積乘以層厚(2mm)，得出每個(gè)層面的梗死灶體積，相加各層面的梗死灶體積即得出整個(gè)腦組織的梗死灶體積。
1.6病理學(xué)檢查將腦組織切片按普通石蠟切片方法進(jìn)行脫水、透明、浸蠟、包埋、切片后做HE染色。
1.7統(tǒng)計(jì)方法經(jīng)圖像分析儀計(jì)算出各組梗塞灶體積，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，運(yùn)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析。
1.8結(jié)果1.8.1一般狀況觀察對(duì)照組及治療組均于術(shù)后2～3d內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)減少，體重減輕，3d后體重增加，皮毛光澤及亮度漸好轉(zhuǎn)，精神狀態(tài)亦有明顯改善，自主活動(dòng)增加，且治療組較模型組及對(duì)照組恢復(fù)的較快。
1.8.2神經(jīng)功能評(píng)定大鼠于光化學(xué)誘導(dǎo)術(shù)后3h、1d、2d自主活動(dòng)減少，但大部分未見肢體癱瘓。模型組有2只于術(shù)后24h出現(xiàn)病灶對(duì)側(cè)前爪向內(nèi)側(cè)屈曲，活動(dòng)受限，評(píng)分為1分，步長腦心通對(duì)照組有一只類似情況，而本發(fā)明制劑治療組神經(jīng)功能缺失不明顯，且均在72h內(nèi)緩解。治療組與對(duì)照組相比，神經(jīng)功能評(píng)分統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異(P＞0.05)。
1.8.3梗塞灶體積大鼠腦組織經(jīng)TTC染色后，均在照射區(qū)大腦皮層出現(xiàn)邊界清晰、范圍恒定的蒼白梗塞灶。治療組分為五個(gè)處方，分別由人用推薦劑量折算成大鼠實(shí)驗(yàn)用劑量。
表1各治療組與步長腦心通組梗塞灶體積(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

注與模型組相比*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001結(jié)果表明本發(fā)明各處方與對(duì)照組較模型組相比，梗塞灶明顯減小，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組與對(duì)照組相比，本發(fā)明各處方比對(duì)照組明顯減小，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異(P＜0.01)。
1.8.4病理學(xué)改變對(duì)照組大腦皮層缺血區(qū)可見大片腦組織壞死，神經(jīng)元脫失，壞死灶周圍膠質(zhì)細(xì)胞增生顯著，局部區(qū)域見有出血灶，血管管腔增大，管腔內(nèi)可見成串的紅細(xì)胞。神經(jīng)元呈不同程度的缺血性改變，腫脹的神經(jīng)元胞漿淡染，呈圓形或橢圓形，皺縮的神經(jīng)元染色深，胞體小，呈三角形。神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞周圍間隙增寬，神經(jīng)元固縮。治療組大鼠的缺血范圍小，梗死邊緣組織結(jié)構(gòu)未完全破壞，缺血區(qū)殘存神經(jīng)元較多，周圍散在膠質(zhì)細(xì)胞增生，膠質(zhì)細(xì)胞增生的數(shù)量較對(duì)照組明顯減少。缺血性改變比對(duì)照組明顯減輕，缺血邊緣區(qū)未見有出血灶。
權(quán)利要求
1.一種治療腦中風(fēng)的中藥組合物，其特征在于該組合物由大黃、羌活、水蛭、冰片和麝香作為基礎(chǔ)方，各藥材重量份數(shù)為大黃3-30羌活3-20水蛭3-12冰片0.1-2麝香0.01-0.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的藥材組成大黃3-20羌活3-10水蛭3-9冰片0.1-1麝香0.01-0.2、
3.根據(jù)權(quán)利要求1的中藥組合物，其特征在于該組合物是由下述重量份的藥材組成大黃9-18羌活6-12水蛭3-6冰片0.1-1麝香0.05-0.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的中藥組合物，其特征在于還可以配伍活血化淤藥具體指川芎、乳香、延胡索、丹參、紅花、牛膝、赤芍；補(bǔ)虛藥具體指黃芪、淫羊霍、當(dāng)歸、何首烏。其中用藥量均為常規(guī)用量川芎3-10g、乳香3-10g、延胡索3-10g、丹參5-15g、紅花3-9g、牛膝5-15g、赤芍5-10g、黃芪10-15g、淫羊霍3-15、當(dāng)歸5-15g、何首烏10-20g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的中藥組合物，其特征在于各味藥材經(jīng)過提取后，可以制成藥劑書上的各種劑型，其給藥方式是口服、注射或者局部給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的中藥組合物，其特征在于該組合物用于腦中風(fēng)的救治。
全文摘要
本發(fā)明首次公開了一種中藥組合物及其在腦中風(fēng)方面的應(yīng)用，本發(fā)明中藥組合物由大黃、羌活、水蛭、冰片和麝香作為基礎(chǔ)方。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1907345SQ20061011133
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2006年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月23日
發(fā)明者張文芳 申請(qǐng)人:張文芳