專利名稱：奧美拉唑腸溶微丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療胃和十二指腸潰瘍等疾病的化學藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種奧美拉唑腸溶微丸制劑及其制備方法。
背景技術：
奧美拉唑(化學名稱5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1-苯并咪唑)是酸性胃腸分泌的強效抑制劑(瑞典專利7804231號)，可用于治療胃和十二指腸潰瘍。歐洲專利EP-Al-0005129公開了質子泵抑制劑奧美拉唑的活性化合物。奧美拉唑及其可藥用鹽描述于EP5129中；EP124495和WH95/01977公開了某些特定的奧美拉唑的堿性鹽；WO94/27988公開了奧美拉唑單一對映體的某些鹽及其制劑。
奧美拉唑或其單一對映體或其堿鹽在下文中簡稱為“奧美拉唑”。除用于預防和治療與胃酸有關的疾病，如消化性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍等之外，還可用于治療需要胃酸抑制作用的其它胃腸病患者，例如接受NSAID治療的病人，患有非潰瘍性消化不良的病人，患有癥狀性胃-食管消化性疾病的病人和患有胃泌素瘤的病人；也可以用于處在監(jiān)護情形下的病人、患有急性上胃腸道出血的病人、手術前和手術后防止吸入胃酸以及預防和治療應激性潰瘍形成；也可用于治療牛皮癬，指來啊螺旋桿菌感染和與之有關的疾病以及治療或預防炎性疾病。
然而，在酸性或中性介質中，奧美拉唑易于降解和轉化。奧美拉唑的降解半衰期在pH小于4時為10分鐘，在pH等于6.5時為18小時，在pH等于11時大約為300天。降解作用受酸性化合物的催化并且在與堿性化合物的混合物中得到穩(wěn)定。
在正常使用條件下(溫度25℃，濕度40-70％)長期存放過程中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)制劑隨著時間的推移，是不穩(wěn)定的，人們觀察到奧美拉唑的降解、有害降解產物的出現(xiàn)以及制劑的變色產生這種現(xiàn)象的原因在于，奧美拉唑的穩(wěn)定性還受到濕度、熱、有機溶劑(即使是痕量)的存在的影響，此外，某種程度上還受光的影響。
由于奧美拉唑在酸性環(huán)境中的不穩(wěn)定性，包含奧美拉唑的口服固體劑型，必須避免與酸性胃液接觸，必須以原形轉移到pH接近中性并且可迅速吸收的那部分胃腸道中。
通過腸衣層可有效地防止藥用口服劑型奧美拉唑與酸性胃液接觸。EP247983公開的腸衣奧美拉唑制劑，所述制劑包含片芯單位形式的奧美拉唑，其中包含奧美拉唑和一種堿性鹽或者包含奧美拉唑的堿性鹽，將該片芯單位包隔離層和腸溶衣層分層。在WO96/01624中公開了由含有質子泵抑制劑的腸溶微粒制備的片劑。
WO98/52564公開了質子泵抑制劑顆粒，包含活性成分與堿性物質相結合的層，由疏水性物質組成的屏障層和腸溶層包衣的惰性核，疏水性物質是聚烷基硅氧烷、礦物油、硬脂酸、氧化鎂、硬脂酸鎂，堿性物質是氨水、氫氧化銨或碳酸銨。
EP247983公開的口服制劑和WO96/01623公開的片劑是腸衣制劑，它包含或可以包含一隔離層以便將酸性腸衣物質與易受酸影響的物質奧美拉唑隔離。低粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)可用作芯材中的粘合劑或者用作上述制劑中將芯材與腸衣層隔離開的隔離層。另外一些文獻涉及增強穩(wěn)定性的口服固體質子泵抑制劑，公開了含有疏水性物質的制劑，例如用作直接溶解于腸溶包衣層的增塑劑(WO96/01624、WO97/12581和WO98/19668)，潤滑劑(WO97/12581)或粘合劑(WO98/19688)。
奧美拉唑從藥物劑型中釋放的速度可影響奧美拉唑吸收到體循環(huán)中總的程度(Plibrant and Cederberg，Scand.J.Gastroenterology 1985；20(suppl.108)p.113-120)。因此，在產品銷售和審批中規(guī)定了對奧美拉唑從藥物制劑中釋放速度的限制。為了提高含有質子泵抑制劑劑型貯存穩(wěn)定性的持續(xù)時間，在現(xiàn)有技術中提出了引入堿性物質、疏水性物質、pH值調節(jié)劑、抗氧化劑等。然而這些物質的較大量應用，對服藥患者身體健康帶來不良影響，同時影響活性成分從奧美拉唑微丸中釋放的量和釋藥速率及釋藥均勻性，影響療效。
現(xiàn)有文獻公開的制備工藝還存在以下問題①需要空白丸芯，增加了輔料的用量；②主料不能與輔料混合物直接制丸；③藥用高分子材料在包腸溶衣時易產生微粒靜電吸附；④一次生產的批量小，生產周期長，生產成本高。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術的不足之處，提供一種穩(wěn)定性好，副作用小，療效確切，輔料用量少、生產效率高的奧美拉唑腸溶微丸制劑及其制備方法。
本發(fā)明之奧美拉唑腸溶微丸制劑包括(1)由奧美拉唑活性成分與藥用賦型劑組成的內層活性丸芯，所述藥用賦型劑中的稀釋劑(如蔗糖或/和淀粉等)含量為50％～70％(其中蔗糖宜為40％～60％，淀粉宜為1％～10％)，粘合劑(例如羥丙甲基纖維素)為0.01％～0.1％，抗酸物質(一般為堿性氧化物，例如氧化鎂、氧化鋁等)1％～4％；(2)中間層為隔離包衣層，由遮光劑(例如鈦白粉等)及HPMC或/和PEG組成，其中遮光劑含量1％～3％(優(yōu)選1.5％～2.0％)，所述HPMC的優(yōu)選粘度為3～5(更優(yōu)選的粘度為4～5)，含量為6％～10％(優(yōu)選7％～8％)，PEG-6000為0～5％(優(yōu)選0.7％～1.1％)；(3)外層為腸溶衣保護層，由滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG構成，其中滑石粉含量為1～5％(優(yōu)選2-4％)，優(yōu)選甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)含量為5％～15％(更優(yōu)選8％～12％)，優(yōu)選PEG-6000為0.5％～2％；滑石粉既是潤滑劑，又是抗靜電劑。
為增強穩(wěn)定性，優(yōu)選鎂的氧化物作為抗酸物質(即穩(wěn)定劑)。
為增強抗靜電的效果，優(yōu)選滑石粉粒度≥800目。
所述奧美拉唑活性成分含量宜為7％～9％。
以上所述百分比均為重量百分比(下文亦同)。
本發(fā)明之奧美拉唑腸溶微丸制劑的制備方法包含下列步驟(1)準備1％HPMC溶液 將HPMC用60～80℃(優(yōu)選65～75℃)熱水浸泡0.5～1h，然后攪拌均勻，制成1％HPMC溶液；(2)制備母丸 將奧美拉唑、稀釋劑(如蔗糖、淀粉等)、抗酸物質(例如鋁、鎂或鈣的氧化物或氫氧化物)混合均勻，然后等分成2份，一份噴入1％的HPMC溶液，制備成直徑為0.1～0.4mm(優(yōu)選0.2～0.3mm)的小丸，另一份備用；(3)制丸 取母丸置于包衣造粒機中，繼續(xù)噴入1％的HPMC溶液，同時通過自動供粉裝置以0.7～0.8kg/min的速度加入步驟(2)中未制丸的原輔料混合物，連續(xù)操作至小丸直徑增至0.3～0.5mm；(4)包隔離衣 將HPMC與PEG-6000溶于純化水中并加入遮光劑(鈦白粉)作為隔離衣液，將步驟(3)制得的小丸包衣；(5)包腸溶衣 將甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100-55)、PEG中的一種或者兩種的混合物溶于純化水中，并加入潤滑劑兼抗靜電劑滑石粉作為腸衣液，將步驟(4)制得的小丸包衣，連續(xù)包衣至小丸直徑0.8～1.0mm，且步驟(4)、(5)完成后，小丸增重≤40％。
本發(fā)明之奧美拉唑微丸制劑可按要求灌裝不同規(guī)格(10mg、20mg)的膠囊，成為膠囊劑型。也可制成其它劑型。
本發(fā)明之奧美拉唑微丸，不含痕量有機溶劑，活性丸芯采用普通輔料，價格便宜，隔離層、腸衣保護層均不含表面活性劑等屏障物，優(yōu)選鎂的氧化物為穩(wěn)定劑，使之性質更穩(wěn)定，更有利于人體健康和安全。
本發(fā)明之制備方法，主料與輔料混合物直接制丸，不需要空白母丸，操作簡單；同時，本發(fā)明優(yōu)選適當粘度的HPMC包隔離衣，增加了所述制劑在抗酸性介質中的溶解性和在中性介質中的迅速溶解性，在腸溶衣中加入滑石粉，避免了制丸中產生嚴重的靜電吸附現(xiàn)象。
本發(fā)明產品包衣均勻、衣層致密、外觀圓整均一、韌度強、穩(wěn)定性好，活性物質從制劑中釋放迅速穩(wěn)定，臨床療效好，更有利于患者使用，有相當高的藥物經濟學價值；制備方法不使用有機溶媒，工藝簡單，生產周期短，效率高，成本低。


圖1是實施例1的不同批號的奧美拉唑腸溶微丸膠囊在堿性環(huán)境下不同時間的釋放度曲線圖及6批釋放度平均值的釋放曲線；圖2是實施例2的不同批號的奧美拉唑腸溶微丸膠囊在堿性環(huán)境下不同時間的釋放度曲線圖及6批釋放度平均值的釋放曲線。
具體實施例方式
以下結合實施例及附圖對本發(fā)明作進一步詳細說明。但所述實施例不得用于解釋對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例1本實施例奧美拉唑腸溶微丸構成如下表

制備方法(1)準備1％HPMC溶液將HPMC用70℃熱水浸泡45min，然后攪拌均勻，制成1％的溶液；(2)制備母丸將稱取的奧美拉唑、蔗糖、淀粉、氧化鎂混合均勻，等分成2份，一份噴入1％的HPMC溶液制備成直徑為0.2～0.3mm的小丸，另一份備用；(3)制丸取母丸置于包衣造粒機中，繼續(xù)噴入1％的HPMC溶液，同時通過自動供粉裝置以0.7～0.8kg/min的速度加入步驟(2)中未制丸的原輔料混合物，連續(xù)操作至小丸直徑增至0.4～0.5mm；(4)包隔離衣將HPMC與PEG-6000溶于純化水中并加入鈦白粉作為隔離衣液，將步驟(3)制得的小丸包衣；(5)包腸溶衣將EudragitL100-55與PEG-6000溶于純化水中并加入滑石粉(800目)作為腸衣液，將步驟(4)制得的小丸包衣，連續(xù)包衣至小丸直徑0.8～1.0mm，且步驟4、5完成后，小丸增重小于38％；(6)按要求灌裝不同規(guī)格的(10mg或20mg)的膠囊。
本實施例所述制備方法，不需要空白丸芯，主料與輔料直接混合制丸，采用粒度達800目滑石粉，制得的微丸光滑、圓整均一，包衣方法簡單可行，生產效率高，時間短。活性成分從微粒中釋藥迅速、均勻、穩(wěn)定。
所得微丸特征如下1、直徑0.8-1mm；2、耐酸力≥95％；3、釋放度≥95％；4、釋放度曲線重現(xiàn)性良好。
按照中國藥典2005年版二部腸溶制劑質量標準進行控制，試驗表明，本實施例之奧美拉唑腸溶微丸制劑在以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉1g，加鹽酸3.5ml，加水至500ml)500ml的釋放介質，轉速為100轉/分鐘，經2h，外觀完好，釋放介質無明顯變色。然后在操作容器中加入37℃的0.235mol/L磷酸氫二鈉溶液400ml，轉速維持不變，經過45min，釋放度≥95％，且釋藥曲線重現(xiàn)性好。
圖1所示的七條曲線，代表實施例1的不同批號的奧美拉唑腸溶微丸膠囊在堿性環(huán)境下不同時間的釋放度，以及與6批釋放度平均值的釋放曲線。該圖證明了本發(fā)明方法穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。
實施例2本實施例奧美拉唑腸溶微丸構成如下表

制備方法同實施例1.
圖2所示的七條曲線圖，代表實施例2的不同批號的奧美拉唑腸溶微丸膠囊的釋放度。該曲線圖顯示的是在堿性環(huán)境下不同時間的釋放度，以及與6批釋放度平均值的釋放曲線。該圖進一步證明了本發(fā)明方法穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。
權利要求
1.一種奧美拉唑腸溶微丸制劑，包括內層活性丸芯，中間層隔離包衣層，外層腸溶衣保護層，其特征在于，所述內層活性丸芯由奧美拉唑活性成分與藥用賦型劑組成，所述藥用賦型劑中的稀釋劑含量為50％～70％，粘合劑為0.01％～0.1％，抗酸物質為1％～4％；所述中間層隔離包衣層由遮光劑及HPMC或/和PEG構成，所述HPMC的含量為6％～10％，PEG-6000為0～5％，遮光劑含量為1％～3％；所述外層腸溶衣保護層由滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG構成，其中甲基丙烯酸共聚物含量為5％～15％，PEG-6000含量為0.5％～2％，滑石粉1～5％；所述百分比均為重量百分比。
2.根據(jù)權利要求1所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑，其特征在于，所述奧美拉唑活性成分含量為7％-9％，藥用賦型劑中的稀釋劑為蔗糖和淀粉，其中蔗糖含量為40％～60％，淀粉含量為1％～10％。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑，其特征在于，所述抗酸物質為氧化鎂。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物含量為8％～12％。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑，其特征在于，所述中間層隔離包衣層中，PEG-6000含量為0.7％～1.1％。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑，其特征在于，所述滑石粉粒度≥800目。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑，其特征在于，所述HPMC的粘度為3～6。
8.根據(jù)權利要求7所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑，其特征在于，所述HPMC的粘度為4～5，含量為7％～8％。
9.根據(jù)權利要求1-8之一所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(1)準備1％HPMC溶液 將HPMC用60～80℃熱水浸泡0.5～1h，然后攪拌均勻；(2)制備母丸 將奧美拉唑、稀釋劑、抗酸物質混合均勻，然后等分成2份，一份噴入1％的HPMC溶液，制備成直徑為0.1～0.4mm的小丸，另一份備用；(3)制丸 取母丸置于包衣造粒機中，繼續(xù)噴入1％的HPMC溶液，同時通過自動供粉裝置以0.7～0.8kg/min的速度加入步驟(2)中未制丸的主輔料混合物，連續(xù)操作至小丸直徑增至0.3～0.5mm；(4)包隔離衣將HPMC與PEG-6000溶于純化水中并加入遮光劑作為隔離衣液，將步驟(3)制得的小丸包衣；(5)包腸溶衣 將甲基丙烯酸共聚物、PEG中的一種或者兩種的混合物溶于純化水中，并加入潤滑劑兼抗靜電劑滑石粉作為腸衣液，將步驟(4)制得的小丸包衣，連續(xù)包衣至小丸直徑0.8～1.0mm，且步驟(4)、(5)完成后，小丸增重含量≤40％。
10.根據(jù)權利要求9所述的奧美拉唑腸溶微丸制劑的制備方法，其特征在于，所述第(2)步制得的母丸直徑為0.2～0.3mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧美拉唑腸溶微丸制劑及其制備方法，所述奧美拉唑腸溶微丸制劑的丸芯含有一種選自奧美拉唑或其一種單一對映體的堿鹽作為活性組分和藥用賦型劑，且在所述芯材上包有中間隔離包衣層和腸溶衣保護層。本發(fā)明采用主料與輔料混合物直接制丸，以鎂的氧化物為穩(wěn)定劑，利用羥丙甲纖維素和滑石粉制備藥物制劑。本發(fā)明之奧美拉唑腸溶微丸，不含痕量有機溶劑，在活性丸芯里采用普通輔料，價格便宜，性質穩(wěn)定，隔離層、腸溶衣保護層不含表面活性劑等屏障物，更有利于人體健康和安全。本發(fā)明之制備方法不使用有機溶媒，操作簡單，生產周期短，效率高，成本低；包衣均勻，衣層致密，外觀圓整均一，韌度強，穩(wěn)定性好，活性物質釋放迅速穩(wěn)定，臨床療效好。
文檔編號A61K47/32GK1985822SQ20061013686
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月14日 優(yōu)先權日2006年12月14日
發(fā)明者吳健民 申請人:湖南康普制藥有限公司