專(zhuān)利名稱：測(cè)人或動(dòng)物體內(nèi)分析物濃度的植入電極系統(tǒng)、方法及設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的可植入電極系統(tǒng)、具有這種類(lèi)型的電極系統(tǒng)的設(shè)備以及相應(yīng)的方法。例如通過(guò)US6175752 B1了解這種類(lèi)型的電極系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
可植入電極系統(tǒng)允許將要在患者體內(nèi)進(jìn)行的例如乳酸鹽和葡萄糖之類(lèi)的生理相關(guān)分析物的測(cè)量。與從體內(nèi)取出體液的樣本并在體外進(jìn)行分析的傳統(tǒng)過(guò)程相比，這類(lèi)活體內(nèi)測(cè)量與重要的優(yōu)點(diǎn)相關(guān)，具體來(lái)說(shuō)，所述優(yōu)點(diǎn)是測(cè)量值的自動(dòng)連續(xù)檢測(cè)的可行性。
但是，已知的植入物關(guān)聯(lián)以下缺點(diǎn)只可在比采用傳統(tǒng)的活體外分析可行的更低的精度和可靠性的情況下確定分析物濃度。
為了提高測(cè)量精度，US2005/0059871 A1提出同時(shí)采用多個(gè)電極來(lái)測(cè)量受關(guān)注的分析物濃度并且分析通過(guò)計(jì)算平均值而得到的測(cè)量信號(hào)。作為附加測(cè)量，建議采用附加傳感器來(lái)確定其它分析物濃度或生理參數(shù)，并且通過(guò)這樣確定的各種分析物的濃度來(lái)執(zhí)行各個(gè)結(jié)果的似然性測(cè)試。
盡管以這種方式獲得了改進(jìn)，但是，采用已知電極系統(tǒng)以足夠精度測(cè)量糖尿病患者體內(nèi)的葡萄糖濃度以便發(fā)出與需要患者采取防范措施的極低或極高葡萄糖濃度有關(guān)的充分可靠的警報(bào)，仍然是不可行的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提出一種用于以更高精度測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的方式。
這個(gè)目的通過(guò)用于測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的可植入電極系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述可植入電極系統(tǒng)包括用于確定各自包含與待測(cè)量的分析物濃度有關(guān)的信息的測(cè)量信號(hào)的第一和第二測(cè)量電極，據(jù)此第一測(cè)量電極具有適合分析物的第一濃度范圍的第一測(cè)量靈敏度，以及第二測(cè)量電極具有與第一測(cè)量靈敏度不同且適合分析物的第二濃度范圍的第二測(cè)量靈敏度。
該目的還通過(guò)一種用于測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述設(shè)備包含所述類(lèi)型的電極系統(tǒng)、連接到電極系統(tǒng)用于分析第一和第二測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)的分析單元、以及其中存儲(chǔ)了表征第一測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度的至少一個(gè)第一靈敏度參數(shù)和表征第二測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度的至少一個(gè)第二靈敏度參數(shù)的存儲(chǔ)器，據(jù)此分析單元被設(shè)計(jì)以使分析兩個(gè)測(cè)量電極其中之一的至少一個(gè)測(cè)量信號(hào)的步驟允許確定分析物濃度屬于哪一個(gè)濃度范圍，以及如果分析物濃度屬于第一濃度范圍，則分析第一測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)以便通過(guò)第一靈敏度參數(shù)來(lái)確定分析物濃度，而如果分析物濃度屬于第二濃度范圍，則分析第二測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)以便通過(guò)第二靈敏度參數(shù)來(lái)確定分析物濃度。
在這種類(lèi)型的設(shè)備中，測(cè)量電極的濃度范圍可重疊。甚至能夠使一個(gè)測(cè)量電極的濃度范圍成為完全包括在另一個(gè)測(cè)量電極的明顯更大的濃度范圍之內(nèi)的部分小范圍。因此，可能的情況是，例如，第一測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)被連續(xù)分析，而第二測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)則僅在第一測(cè)量信號(hào)的分析表明分析物濃度屬于第二測(cè)量電極的濃度范圍時(shí)才被分析。
該目的還通過(guò)一種用于通過(guò)可植入電極系統(tǒng)測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述可植入電極系統(tǒng)包含具有第一測(cè)量靈敏度的第一測(cè)量電極以及具有不同于第一測(cè)量靈敏度的第二測(cè)量靈敏度的第二測(cè)量電極，據(jù)此屬于第一濃度范圍的分析物濃度通過(guò)分析第一測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)來(lái)確定，并且屬于第二濃度范圍的分析物濃度通過(guò)分析第二測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)來(lái)確定。
在本發(fā)明的上下文中，可以認(rèn)識(shí)到人體或動(dòng)物體內(nèi)劇烈變化的分析物濃度在測(cè)量精度無(wú)限制的情況下無(wú)法采用單個(gè)測(cè)量電極來(lái)確定。這通常是因?yàn)樗x擇的測(cè)量電極的測(cè)量范圍越大，則低濃度處的測(cè)量靈敏度越低。不是通過(guò)努力取得最大可能測(cè)量范圍與最高可能測(cè)量靈敏度之間的最佳折衷來(lái)設(shè)計(jì)測(cè)量電極，而是根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)采用覆蓋不同測(cè)量范圍以及因此具有不同測(cè)量靈敏度的多個(gè)測(cè)量電極來(lái)獲得大測(cè)量范圍。通過(guò)針對(duì)第一濃度范圍而優(yōu)化的第一測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度以及針對(duì)第二濃度范圍而優(yōu)化的第二測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度可在沒(méi)有限制測(cè)量精度的情況下實(shí)現(xiàn)更大的測(cè)量范圍。
因此，利用根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)，分析物濃度始終可采用對(duì)于相應(yīng)濃度范圍具有有利測(cè)量靈敏度的測(cè)量電極來(lái)測(cè)量，而不管測(cè)量電極附近的分析物濃度相對(duì)于額定或平均生理值是較高還是較低。通過(guò)這種方式，對(duì)于任何大小的測(cè)量范圍可得到測(cè)量精度的顯著改進(jìn)。
由于測(cè)量精度的明顯改進(jìn)可采用根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)來(lái)獲得，因此不需要例如按照現(xiàn)有技術(shù)所實(shí)施的各個(gè)測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)的統(tǒng)計(jì)分析以使可采用根據(jù)本發(fā)明的更簡(jiǎn)易方式來(lái)獲得更高的測(cè)量精度。但是，把多個(gè)第一測(cè)量電極用于上限濃度范圍并把多個(gè)第二測(cè)量電極用于下限濃度范圍以便降低系統(tǒng)對(duì)干擾的敏感度或者通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)一步提高測(cè)量精度，顯然是可行的。
如果多個(gè)第一或者多個(gè)第二測(cè)量電極用于電極系統(tǒng)，則用于改進(jìn)測(cè)量精度的統(tǒng)計(jì)分析需要單獨(dú)被觸發(fā)的各個(gè)測(cè)量電極。但是，在根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)中，多個(gè)相同的測(cè)量電極也可設(shè)置在具有公共觸發(fā)的并聯(lián)電路中以使即使在沒(méi)有統(tǒng)計(jì)分析的情況下，電流信號(hào)可增加并且信噪比可得到改進(jìn)。特別是在相應(yīng)的測(cè)量電極在其測(cè)量范圍的下限處進(jìn)行測(cè)量時(shí)，這是有利的，因?yàn)閷⒁獪y(cè)量的分析物濃度越低，信噪比一般更不利。
如果因?yàn)樵O(shè)計(jì)的簡(jiǎn)潔性而沒(méi)有采用多個(gè)相同的測(cè)量電極，則優(yōu)選的是把具有更低測(cè)量靈敏度的測(cè)量電極的區(qū)域選擇成比具有(下一個(gè))更高測(cè)量靈敏度的測(cè)量電極的區(qū)域更大，優(yōu)選地為至少大于50％。即使在更低的測(cè)量靈敏度下，這也允許獲得增加的電流信號(hào)以及因此改進(jìn)信噪比。


下面根據(jù)附圖中表示的示范實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本文所述的特殊性可單獨(dú)或者結(jié)合使用以形成進(jìn)一步改善。相等或等效組件由一致的附圖標(biāo)記來(lái)標(biāo)識(shí)。附圖包括圖1是說(shuō)明采用根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)來(lái)確定分析物濃度的流程圖；圖2說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)的一個(gè)示范實(shí)施例；圖3說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)的另一個(gè)示范實(shí)施例；圖4是說(shuō)明圖3所示的電極系統(tǒng)的截面圖；圖5說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)的第一測(cè)量電極的特性曲線的一個(gè)實(shí)例；圖6說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)的第二測(cè)量電極的特性曲線的一個(gè)實(shí)例；以及圖7是說(shuō)明用于采用根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)來(lái)測(cè)量分析物濃度的根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備的示意圖。
具體實(shí)施例方式
葡萄糖是其濃度在患者的血液和其它體液中在一天內(nèi)可能經(jīng)過(guò)40mg/dl與450mg/dl之間的劇烈變化的分析物的一個(gè)重要實(shí)例。為此，下面將采用血液或組織液中的葡萄糖濃度的測(cè)量作為非限制本發(fā)明范圍的實(shí)例來(lái)說(shuō)明分析物濃度的確定。
圖1是說(shuō)明采用包含具有不同靈敏度的兩個(gè)電隔離測(cè)量電極的可植入電極系統(tǒng)來(lái)確定葡萄糖濃度的流程圖。第一測(cè)量電極具有針對(duì)范圍從80mg/dl至500mg/dl的分析物的第一濃度范圍進(jìn)行了優(yōu)化的第一測(cè)量靈敏度。第二測(cè)量電極具有針對(duì)范圍從20mg/dl至80mg/dl的分析物的第二濃度范圍進(jìn)行了優(yōu)化的第二測(cè)量靈敏度。因此，第一濃度范圍不同于第二濃度范圍。優(yōu)選的是讓濃度范圍的上限至少相差2倍。
測(cè)量電極各自提供其幅度取決于測(cè)量電極附近的分析物濃度的電流形式的測(cè)量信號(hào)。對(duì)于每個(gè)測(cè)量電極，可由靈敏度參數(shù)表征的特性曲線描述了作為測(cè)量信號(hào)的電流I與相應(yīng)的分析物濃度C之間的關(guān)系。
為了確定分析物濃度，第一測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)通過(guò)特性曲線20來(lái)分析，以及反映分析物濃度的值CF在第一操作步驟10中確定。在下一個(gè)步驟30中，檢查通過(guò)第一測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)所確定的值CF是否屬于為此第一測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度被優(yōu)化的濃度范圍。在所述示范實(shí)施例中，針對(duì)超過(guò)80mg/dl的分析物濃度來(lái)優(yōu)化第一測(cè)量電極。如果值CF因此被確定為屬于第一濃度范圍、即超過(guò)80mg/dl，則值CF作為結(jié)果輸出。
如果通過(guò)第一測(cè)量電極所確定的濃度值CF小于80mg/dl，則通過(guò)第二測(cè)量電極的特性曲線40來(lái)分析第二測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)。
優(yōu)選地，第二測(cè)量電極的特性曲線40在低濃度值處具有可能最陡的斜率以使對(duì)于低濃度產(chǎn)生盡可能高的信噪比。由于可能作為測(cè)量信號(hào)的最大電流受到限制，因此，飽和效應(yīng)在較高濃度處引起恒定或?qū)嵸|(zhì)上恒定的最大電流Ilim。相反，第一測(cè)量電極的特性曲線20具有接近線性的形狀以使在沒(méi)有來(lái)自飽和效應(yīng)的干擾的情況下甚至連高分析物濃度也能夠可靠地被確定。然而，通過(guò)第一特性曲線20對(duì)于與低濃度相對(duì)應(yīng)的低測(cè)量電流I的分析通過(guò)不利的信噪比而變得困難，超過(guò)閾值Ilim的測(cè)量電流I因飽和效應(yīng)而無(wú)法通過(guò)第二特性曲線40進(jìn)行合理的分析。
為此，在操作步驟50中，檢查第二測(cè)量電極的測(cè)量電流I是否低于給定的閾值Ilim。如果情況是這樣的，則通過(guò)分析第二測(cè)量電極的測(cè)量信號(hào)所得到的濃度值CH比通過(guò)第一測(cè)量電極所確定的濃度值CF更為可靠以使?jié)舛戎礐H作為結(jié)果輸出。但是，如果第二測(cè)量電極的測(cè)量電流I高于或等于閾值Ilim，則通過(guò)第一測(cè)量電極所確定的濃度值CF比通過(guò)第二測(cè)量電極所確定的濃度值CH更為可靠以使值CF作為濃度值輸出。
大體上，如果在操作步驟30中所檢查的值(在所示實(shí)例中為80mg/dl)經(jīng)過(guò)適當(dāng)選擇，則操作步驟50不是必要的。
但是，在電極系統(tǒng)植入之后，可能出現(xiàn)各個(gè)測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度的變化以使第二測(cè)量電極的飽和范圍從較低濃度開(kāi)始。這種情況可在操作步驟50中識(shí)別，并且其中采用第一測(cè)量電極來(lái)確定分析物濃度的濃度范圍在適用時(shí)可略微擴(kuò)展到包括更低的分析物濃度。同樣可行的是將為此第一測(cè)量電極被優(yōu)化的濃度范圍和為此第二測(cè)量電極被優(yōu)化的濃度范圍選擇為重疊并且通過(guò)來(lái)自第一測(cè)量電極的分析結(jié)果和第二測(cè)量電極的分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)確定重疊區(qū)域中的分析物濃度。例如重疊區(qū)域可選擇成70mg/dl至100mg/dl的范圍?？煽紤]各自對(duì)應(yīng)的測(cè)量信號(hào)的信噪比來(lái)選擇用于對(duì)重疊區(qū)域中的第一和第二測(cè)量電極的結(jié)果進(jìn)行加權(quán)的統(tǒng)計(jì)權(quán)重。
圖2說(shuō)明了可用來(lái)執(zhí)行所述方法的電極系統(tǒng)1的一個(gè)示范實(shí)施例。電極系統(tǒng)1包含各自具有不同測(cè)量靈敏度的第一測(cè)量電極2和第二測(cè)量電極3。公共反電極4與兩個(gè)測(cè)量電極2、3相關(guān)聯(lián)，它在操作中處于地電位以使第一測(cè)量電流I1在第一測(cè)量電極2與反電極4之間流動(dòng)，以及第二測(cè)量電流I2在第二測(cè)量電極3與反電極4之間流動(dòng)。電極系統(tǒng)1還包含為測(cè)量電極2、3提供參考電位的參考電極5。參考電位優(yōu)選地通過(guò)銀/氯化銀氧化還原反應(yīng)來(lái)定義，盡管很顯然，其它氧化還原反應(yīng)也可用于參考電極。
大體上，免除獨(dú)立的參考電極5并且把反電極4用作參考電極也是可行的。但是，由于測(cè)量電流I1和I2流經(jīng)反電極4，因此，這會(huì)使定義參考電位的氧化還原反應(yīng)(例如銀/氯化銀)最終停止有效地限制電極系統(tǒng)的使用壽命。采用獨(dú)立的參考電極5，可在沒(méi)有任何電流流動(dòng)的情況下提供參考電位以使電極系統(tǒng)的使用壽命在這方面不受限制。
圖3說(shuō)明了可植入電極系統(tǒng)1的另一個(gè)示范實(shí)施例，除了各個(gè)電極的形狀及布置之外，它與圖2所示的示范實(shí)施例的不同之處還在于提供了總共三個(gè)測(cè)量電極2、3、7。與圖2所示的電極系統(tǒng)1相似，第二測(cè)量電極3用于測(cè)量小于80mg/dl的葡萄糖濃度。而第一測(cè)量電極2則用于圖2所示的示范實(shí)施例中高于80mg/dl的整個(gè)濃度范圍，用于超過(guò)300mg/dl的濃度的第三測(cè)量電極設(shè)置在圖3所示的電極系統(tǒng)1中。
具體針對(duì)兩個(gè)以上測(cè)量電極的使用，有利的是選擇各個(gè)測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度以使它們產(chǎn)生重疊的測(cè)量范圍。例如，如果為此第一測(cè)量電極2的測(cè)量靈敏度被優(yōu)化的第一濃度范圍與為此第二測(cè)量電極3的測(cè)量靈敏度被優(yōu)化的第二濃度范圍重疊，則重疊區(qū)域中的似然性測(cè)試變?yōu)榭尚?。此外，一個(gè)或若干重疊區(qū)域中的分析物濃度可通過(guò)來(lái)自各個(gè)測(cè)量電極的分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)確定。
圖4是說(shuō)明圖3所示的電極系統(tǒng)1的截面，據(jù)此剖面線貫穿測(cè)量電極2、3和7。電極2、3、4、5和7被布置在優(yōu)選地由塑性材料(如聚酰亞胺)制成的公共載體8上，并通過(guò)印刷導(dǎo)體6接觸，其中電極系統(tǒng)1可經(jīng)由印刷導(dǎo)體6連接到分析單元(圖中未示出)。在操作中，分析單元把測(cè)量電極2、3、7的電位相對(duì)于參考電極5設(shè)置為例如350mV的預(yù)定值。雖然測(cè)量電極例如通過(guò)在植入之后沉積蛋白質(zhì)相對(duì)于反電極4的地電位進(jìn)行漂移，但是這允許產(chǎn)生用于準(zhǔn)確分析測(cè)量電流的所定義的條件，因?yàn)闇y(cè)量電極2、3、7以及參考電極5可被認(rèn)為經(jīng)過(guò)了相同的漂移效應(yīng)。
測(cè)量電極2、3、7各自具有0.1mm2至0.5mm2的區(qū)域，并且與印刷導(dǎo)體6一樣由金制成。測(cè)量電極2、3、7各自涂敷了包含酶的酶層9，它通過(guò)分析物的催化轉(zhuǎn)化產(chǎn)生將要被檢測(cè)以產(chǎn)生測(cè)量信號(hào)的電荷載體。電荷載體可直接產(chǎn)生或者通過(guò)最初由酶產(chǎn)生的中間產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化來(lái)產(chǎn)生。這種類(lèi)型的中間產(chǎn)物的一個(gè)實(shí)例是過(guò)氧化氫。在所示的示范實(shí)施例中，采用固定酶、葡萄糖氧化酶的碳層的形式來(lái)提供酶層9。該酶層具有3μm到10μm的厚度、優(yōu)選地為5μm的厚度。
測(cè)量電極2、3、7的不同測(cè)量靈敏度優(yōu)選地通過(guò)包含產(chǎn)生分析物的擴(kuò)散阻力的覆蓋層11的測(cè)量電極2、3、7的至少一個(gè)來(lái)產(chǎn)生，據(jù)此測(cè)量電極2、3和7的測(cè)量靈敏度之間的差異通過(guò)修改擴(kuò)散阻力來(lái)實(shí)現(xiàn)。由于覆蓋層11的擴(kuò)散阻力越大，各自對(duì)應(yīng)的覆蓋層11就越厚，因此可極容易地通過(guò)厚度不同的覆蓋層11來(lái)實(shí)現(xiàn)不同的擴(kuò)散阻力。
例如，為了這個(gè)目的，厚度為30μm、由不良膨脹聚合物(如聚氨脂)制成的覆蓋隔膜可涂敷到第一測(cè)量電極2上，以及由相同材料制成、厚度僅為10μm的覆蓋隔膜可涂敷到第二測(cè)量電極3上。由于測(cè)量電極2、3的覆蓋層的擴(kuò)散阻力不同，不同數(shù)量的葡萄糖分子在每單位時(shí)間到達(dá)測(cè)量電極2、3的酶層。酶層中所存儲(chǔ)的葡萄糖氧化酶使得葡萄糖分子降解以使電荷載體被釋放，它們?cè)跍y(cè)量電極2、3上被檢測(cè)并且因此形成測(cè)量電流I1和I2。在最簡(jiǎn)單的情況中，不同的擴(kuò)散阻力可通過(guò)測(cè)量電極2、3的覆蓋層的厚度差異來(lái)實(shí)現(xiàn)。
另一個(gè)選擇是提供覆蓋層的微觀結(jié)構(gòu)中的差異(例如它們的多孔性)或者由不同的材料來(lái)制作覆蓋層。例如，葡萄糖分子相對(duì)不能透過(guò)的硅酮可用于高濃度的測(cè)量電極7的覆蓋層11，以及葡萄糖分子相對(duì)能透過(guò)的聚氨脂可用于中等濃度的測(cè)量電極3的覆蓋層11，并且在測(cè)量電極2的情況中可免除覆蓋層。
不良膨脹聚合物(如聚氨脂)對(duì)于覆蓋層11極為有利。覆蓋隔膜的厚度優(yōu)選地小于50μm、特別優(yōu)選地為10μm到30μm。
由于測(cè)量電極2、3的覆蓋層11的擴(kuò)散阻力不同，不同數(shù)量的葡萄糖分子在每單位時(shí)間到達(dá)測(cè)量電極2、3的酶層。酶層中所存儲(chǔ)的葡萄糖氧化酶使葡萄糖分子降解以使電荷載體被釋放，它們?cè)跍y(cè)量電極2、3上被檢測(cè)并且因此形成不同的測(cè)量電流。
實(shí)現(xiàn)第一和第二測(cè)量電極2、3的不同測(cè)量靈敏度的另一個(gè)選擇是采用不同的酶層9。例如，為了增加第一測(cè)量電極2的測(cè)量靈敏度，酶層9中酶的數(shù)量可選擇為是第二測(cè)量電極3的酶層9的兩倍高。
測(cè)量電極2、3、7由優(yōu)選地遍布電極系統(tǒng)1的整個(gè)表面的透析膜12覆蓋。在這個(gè)上下文中，透析膜12將被定義為表示大于某個(gè)最大尺寸的分子不可透過(guò)的隔膜。透析膜12在獨(dú)立的制造過(guò)程中預(yù)先制造，并在電極系統(tǒng)1的制造期間作為完整的成品結(jié)構(gòu)涂敷。對(duì)于所示的電極系統(tǒng)1選擇透析膜的所述最大尺寸以使分析物分子可滲入透析膜12，同時(shí)保留更大的分子。在所示的示范實(shí)施例中，采取由適當(dāng)?shù)乃苄圆牧?、具體為聚醚砜制成的多孔層的形式來(lái)設(shè)置透析膜12。透析膜12的使用允許擴(kuò)大測(cè)量電極2、3、7的有效表面并且因此改進(jìn)信噪比。但是，大體上，只要所有測(cè)量電極配備了覆蓋層11，則免除透析膜是可行的。
對(duì)于上述的正常工作的電極系統(tǒng)1來(lái)說(shuō)，重要的是，所有測(cè)量電極2、3、7經(jīng)受相同的分析物濃度。因此，各個(gè)測(cè)量電極2、3、7優(yōu)選地相互分隔小于1.5mm，優(yōu)選地小于1mm，特別優(yōu)選地小于700μm。如果采用多個(gè)測(cè)量電極，因而需要確保電極之間的距離、甚至相互間最遠(yuǎn)的距離不會(huì)過(guò)大。例如，可通過(guò)充分厚的透析膜來(lái)實(shí)現(xiàn)電極系統(tǒng)1的區(qū)域中的均質(zhì)分析物濃度。因此，膜透析膜的厚度優(yōu)選地為50μm到500μm、特別優(yōu)選地為100μm到300μm。
用于使電極系統(tǒng)1的區(qū)域中的分析物濃度均質(zhì)化的另一個(gè)選擇是不直接把透析膜布置在測(cè)量電極2、3、7上，而是把測(cè)量電極2、3、7布置在由透析膜密封的小室中。這種類(lèi)型的小室例如可通過(guò)把測(cè)量電極2、3、7布置在載體8的適當(dāng)凹槽中并用透析膜12覆蓋凹槽來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種類(lèi)型的小室的高度、即從測(cè)量電極2、3、7的表面(或它們的覆蓋層11)到透析膜12的底側(cè)的距離優(yōu)選地為小于400μm，特別優(yōu)選地為小于300μm。
與厚透析膜相似，這種類(lèi)型的小室是有利的，因?yàn)樗洚?dāng)了分析物的容器以使可平滑掉透析膜12的瞬時(shí)橫向阻塞。
圖5更詳細(xì)地說(shuō)明了先前在圖1的上下文中所述的特性曲線20，據(jù)此所述特性曲線表示代表第一測(cè)量電極2的測(cè)量信號(hào)的電流I與分析物濃度C的功能相關(guān)性。在實(shí)際應(yīng)用中，確定高分析物濃度的測(cè)量精度受到飽和效應(yīng)的限制。為了優(yōu)化用于高分析物濃度的第一測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度，因此有利的是在整個(gè)生理相關(guān)濃度范圍上努力使特性曲線的形狀盡可能地接近線性。
超過(guò)450mg/dl的葡萄糖濃度實(shí)際上在人體內(nèi)決不會(huì)出現(xiàn)以使圖5所示的高于450mg/dl的特性線條的形狀是不相關(guān)的。如果在電流I與濃度C之間存在線性關(guān)系，則測(cè)量電極的靈敏度可由單個(gè)靈敏度參數(shù)來(lái)表征，其中的所述參數(shù)是相對(duì)于濃度的特性曲線的導(dǎo)數(shù)、即斜率。在實(shí)際應(yīng)用中，完全線性關(guān)系通常無(wú)法實(shí)現(xiàn)以使需要附加靈敏度參數(shù)以便描述特性線條的形狀。
為了使飽和效應(yīng)的影響盡可能小，在450mg/dl處的第一測(cè)量電極2的靈敏度應(yīng)當(dāng)至少是100mg/dl處的靈敏度的80％，例如圖5所示的特性曲線的情況。此外，在100mg/dl處的靈敏度應(yīng)當(dāng)至少是0.1nA/mg/dl以使超過(guò)100mg/dl的濃度可在充分高的信噪比下被檢測(cè)。對(duì)于小于大約100mg/dl的濃度，圖5所示的特性線條導(dǎo)致越來(lái)越不利的信噪比以使低濃度的測(cè)量精度不充分。
為此，在這個(gè)低濃度范圍中具有明顯更高的靈敏度的第二測(cè)量電極用于測(cè)量小于80mg/dl的分析物濃度。適當(dāng)?shù)臏y(cè)量電極的特性線條的一個(gè)實(shí)例如圖6所示。為了使測(cè)量靈敏度在低濃度處盡可能高，特性曲線在相應(yīng)濃度范圍中必須盡可能陡。由于采用植入電極可得到的測(cè)量電流受到限制，因此，低濃度處的高測(cè)量靈敏度與更高濃度處的飽和相關(guān)聯(lián)。這在圖6中從超過(guò)200mg/dl的濃度處的特性曲線的顯著平整來(lái)看是明顯的。與低濃度處的極有利的信噪比相反，這導(dǎo)致高濃度處極不利的信噪比。
在參考濃度、例如100mg/dl的葡萄糖濃度處的第一測(cè)量電極和第二測(cè)量電極的測(cè)量靈敏度相差至少2倍、優(yōu)選地為至少3倍。優(yōu)選地，屬于第一或第二濃度范圍的濃度被選作參考濃度，例如濃度范圍之一的上限和下限的算術(shù)平均值。在這個(gè)上下文中，測(cè)量靈敏度是測(cè)量信號(hào)的強(qiáng)度相對(duì)于濃度的導(dǎo)數(shù)，即相應(yīng)濃度處的特性曲線的斜率。
為了使50mg/dl的臨界葡萄糖濃度采用第二測(cè)量電極來(lái)可靠地檢測(cè)，介于10mg/dl與100mg/dl之間的第二測(cè)量電極的靈敏度應(yīng)當(dāng)至少為1mA/mg/dl。這在50mg/dl的臨界葡萄糖濃度處導(dǎo)致至少50nA的電流以使可得到5或者更好的信噪比。
圖7是說(shuō)明采用根據(jù)本發(fā)明的電極系統(tǒng)1來(lái)測(cè)量分析物濃度的根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備的示意圖。在這個(gè)上下文中，上述的電極系統(tǒng)1連接到作為微處理器提供的分析單元23，并且包含其中存儲(chǔ)了表征第一測(cè)量電極2的測(cè)量靈敏度的至少一個(gè)第一靈敏度參數(shù)和表征第二測(cè)量電極3的測(cè)量靈敏度的至少一個(gè)第二靈敏度參數(shù)的存儲(chǔ)器。通過(guò)分析測(cè)量電極2、3之一的至少一個(gè)測(cè)量信號(hào)，分析單元23確定電極系統(tǒng)1附近的分析物濃度處于哪一個(gè)濃度范圍。如果分析物濃度屬于為此第一測(cè)量電極2的測(cè)量靈敏度被優(yōu)化的濃度范圍，則通過(guò)分析第一測(cè)量電極2的測(cè)量信號(hào)來(lái)確定分析物濃度。如果分析物濃度屬于為此第二測(cè)量電極3的測(cè)量靈敏度被優(yōu)化的濃度范圍，則通過(guò)分析第二測(cè)量電極3的測(cè)量信號(hào)來(lái)確定分析物濃度。
如果各個(gè)測(cè)量電極2、3的濃度范圍重疊，則屬于重疊區(qū)域的分析物濃度也可通過(guò)分析兩個(gè)測(cè)量電極2、3的測(cè)量信號(hào)來(lái)確定。
第一測(cè)量電極2連接到第一恒電位器21，以及第二測(cè)量電極3連接到第二恒電位器22。恒電位器21、22各自由提供控制和分析單元23的微處理器來(lái)觸發(fā)。恒電位器是電子控制電路，它用于相對(duì)于參考電極5把施加到各自對(duì)應(yīng)的測(cè)量電極2、3上的電位設(shè)置為預(yù)期值。將要被測(cè)量的電流在測(cè)量電極2、3與反電極4之間流動(dòng)，在測(cè)量電極2、3上分析物的酶轉(zhuǎn)化和電荷載體的生成根據(jù)電位的適當(dāng)設(shè)置而進(jìn)行。參考點(diǎn)由其電位在電化序中被定義的參考電極5表示。優(yōu)選地，在這個(gè)過(guò)程中沒(méi)有電流流經(jīng)參考電極5。
植入電極系統(tǒng)中的最大測(cè)量電流完全受到限制，因?yàn)闇y(cè)量電流所需的電荷載體通過(guò)分析物的酶降解來(lái)產(chǎn)生。因此，由于測(cè)量電流和所使用的酶的影響，與測(cè)量有關(guān)的電極系統(tǒng)1附近的分析物濃度處于被耗盡的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在測(cè)量電極2、3周?chē)纳眢w組織被體液較差地灌注的情況下，或者在測(cè)量電極2、3附近的分析物分子的傳輸由于其它原因、例如因阻塞而被禁止的情況下。在連續(xù)測(cè)量操作中通常由測(cè)量電極每分鐘所消耗的分析物的數(shù)量是在皮可摩爾范圍內(nèi)，即比較小。然而，測(cè)量電極2、3的區(qū)域中的分析物濃度的損耗可能導(dǎo)致不正確測(cè)量。在最不利的情況中，這種效果可能導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度中的生理似然減小，即偽裝患者的整個(gè)身體內(nèi)的分析物濃度的降低。
圖7所示的設(shè)備可用來(lái)檢查在某個(gè)時(shí)間段采用電極系統(tǒng)1觀察到的葡萄糖濃度的降低是具有自然原因并且因此在患者的整個(gè)體內(nèi)出現(xiàn)，還是僅在電極系統(tǒng)附近局部出現(xiàn)。對(duì)于由測(cè)量電極2、3附近的葡萄糖濃度的局部損耗所引起的信號(hào)強(qiáng)度的降低的非生理作用通過(guò)交互的方式將測(cè)量電壓施加于測(cè)量電極2、3來(lái)識(shí)別。如果測(cè)量電極2、3在與損耗的檢測(cè)有關(guān)的若干分鐘的時(shí)段內(nèi)相互獨(dú)立地接通和斷開(kāi)，則可單獨(dú)對(duì)各個(gè)測(cè)量電極測(cè)試信號(hào)分布。如果在過(guò)程中，與具有較低測(cè)量靈敏度的測(cè)量電極相比，對(duì)于具有更高測(cè)量靈敏度的測(cè)量電極檢測(cè)到信號(hào)強(qiáng)度的更迅速降低，則它是耗盡的跡象。
簡(jiǎn)單算法(例如線性補(bǔ)償計(jì)算或者非線性曲線分析)允許對(duì)于測(cè)量電極2、3的測(cè)量電流的每個(gè)確定特性信號(hào)降低時(shí)間，據(jù)此如果建立均衡的話可進(jìn)行數(shù)值調(diào)節(jié)。如果在過(guò)程中，分析單元23在與損耗有關(guān)的時(shí)段內(nèi)確定測(cè)量電極2、3的不同特性信號(hào)降低時(shí)間，則警報(bào)信號(hào)可用來(lái)警告所計(jì)算的葡萄糖濃度的不可靠性。
只要因此確定的損耗沒(méi)有超過(guò)臨界閾值，則存在有數(shù)值補(bǔ)償用于確定患者體內(nèi)真實(shí)的分析物濃度的測(cè)量電流的分析中的分析物濃度的測(cè)量電流作用損耗的選擇。例如，相對(duì)于分析物的電荷載體的消耗動(dòng)力學(xué)可通過(guò)簡(jiǎn)單模型來(lái)描述。分析單元23基于電流測(cè)量所確定的信號(hào)降低時(shí)間可與模型的理論值進(jìn)行比較，并且因此提供由測(cè)量值所確定的局部分析物濃度的數(shù)值補(bǔ)償?shù)幕A(chǔ)。
因此，在所示的示范實(shí)施例中，分析單元23在分析測(cè)量信號(hào)期間執(zhí)行處理過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中，考慮與分析物濃度的測(cè)量電流作用的局部降低有關(guān)的校正數(shù)據(jù)，據(jù)此，為了得到校正數(shù)據(jù)，施加到測(cè)量電極2、3上的測(cè)量電壓?jiǎn)为?dú)被接通和斷開(kāi)并且具體通過(guò)確定測(cè)量電流的特性信號(hào)降低時(shí)間來(lái)分析測(cè)量電流的時(shí)間分布。在最簡(jiǎn)單的情況中，這種校正數(shù)據(jù)可能是特性信號(hào)降低時(shí)間。
在圖7所示的示范實(shí)施例中，微處理器23提供了用于分析測(cè)量信號(hào)的分析單元以及允許單獨(dú)接通和斷開(kāi)施加到測(cè)量電極2、3上的相應(yīng)測(cè)量電壓的控制單元。分析單元23被設(shè)計(jì)以使測(cè)量電壓被接通之后測(cè)量電極2、3的至少一個(gè)的測(cè)量電流所引起的分析物濃度的局部降低被識(shí)別并在用于確定人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的分析中加以考慮。這可通過(guò)借助于信號(hào)表明分析物濃度在當(dāng)前無(wú)法確定來(lái)加以考慮。另一個(gè)選擇是在數(shù)量上檢測(cè)分析物濃度的局部降低，并且在計(jì)算患者體內(nèi)的分析物濃度時(shí)對(duì)它進(jìn)行數(shù)值補(bǔ)償。
例如，分析和控制單元23還可用于控制人工胰腺或者可連接到用來(lái)顯示因此被確定的分析物濃度和/或通過(guò)適當(dāng)信號(hào)(如聲音信號(hào))來(lái)警告患者關(guān)于需要防范措施的極高或極低的分析物濃度的顯示設(shè)備。在這個(gè)上下文中，極為有利的是以無(wú)線的方式(例如通過(guò)紅外接口或者通過(guò)超聲波)將數(shù)據(jù)傳輸至顯示裝置。
權(quán)利要求
1.一種用于測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的可植入電極系統(tǒng)，包括用于確定測(cè)量信號(hào)的第一和第二測(cè)量電極(2，3)，所述測(cè)量信號(hào)各自包含與待測(cè)量的所述分析物濃度有關(guān)的信息，據(jù)此所述第一測(cè)量電極(2)具有適合所述分析物的第一濃度范圍的第一測(cè)量靈敏度，以及所述第二測(cè)量電極(3)具有不同于所述第一測(cè)量靈敏度并且適合所述分析物的第二濃度范圍的第二測(cè)量靈敏度。
2.如權(quán)利要求1所述的電極系統(tǒng)，其特征在于，所述測(cè)量電極(2，3)的所述測(cè)量靈敏度在參考濃度處相差至少2倍、優(yōu)選地相差3倍。
3.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的電極系統(tǒng)，其特征在于，所述測(cè)量電極(2，3，7)各自包含具有酶的酶層(9)，它通過(guò)所述分析物的催化轉(zhuǎn)化產(chǎn)生被俘獲以便產(chǎn)生所述測(cè)量信號(hào)的電荷載體。
4.如權(quán)利要求3所述的電極系統(tǒng)，其特征在于，所述第一和所述第二測(cè)量電極(2，3)的所述不同測(cè)量靈敏度通過(guò)具有不同的酶和/或不同的酶的數(shù)量的不同酶層(9)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
5.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的電極系統(tǒng)，其特征在于，所述測(cè)量電極(2，3，7)的至少一個(gè)包含產(chǎn)生用于所述分析物的擴(kuò)散阻力的覆蓋層(11)，據(jù)此所述第一測(cè)量電極(2)與所述第二測(cè)量電極(3)的所述測(cè)量靈敏度之間的差異通過(guò)修改所述擴(kuò)散阻力來(lái)實(shí)現(xiàn)。
6.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的電極系統(tǒng)，其特征在于，所述測(cè)量電極(2，3，7)具有公共反電極(4)。
7.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的電極系統(tǒng)，其特征在于，它包含至少另一個(gè)測(cè)量電極(7)，它的測(cè)量靈敏度適合所述分析物的另一個(gè)濃度范圍。
8.一種用于測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的設(shè)備，包含如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的可植入電極系統(tǒng)(1)，分析單元，連接到所述電極系統(tǒng)(1)，用于分析所述第一和所述第二測(cè)量電極(2，3)的測(cè)量信號(hào)，以及存儲(chǔ)器，其中存儲(chǔ)了表征所述第一測(cè)量電極(2)的所述測(cè)量靈敏度的至少一個(gè)第一靈敏度參數(shù)以及表征所述第二測(cè)量電極(3)的所述測(cè)量靈敏度的至少一個(gè)第二靈敏度參數(shù)，據(jù)此所述分析單元(23)被設(shè)計(jì)以使分析所述測(cè)量電極(2，3)之一的至少一個(gè)測(cè)量信號(hào)的步驟允許確定所述分析物濃度屬于哪一個(gè)濃度范圍，以及如果所述分析物濃度屬于所述第一濃度范圍，則分析所述第一測(cè)量電極(2)的所述測(cè)量信號(hào)以便通過(guò)所述第一靈敏度參數(shù)來(lái)確定所述分析物濃度，以及如果所述分析物濃度屬于所述第二濃度范圍，則分析所述第二測(cè)量電極(3)的所述測(cè)量信號(hào)以便通過(guò)所述第二靈敏度參數(shù)來(lái)確定所述分析物濃度。
9.如權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其特征在于，為此所述第一測(cè)量電極(2)被優(yōu)化的所述第一濃度范圍和為此所述第二測(cè)量電極(3)被優(yōu)化的所述第二濃度范圍在重疊區(qū)域中重疊，以及所述分析單元(23)被設(shè)計(jì)以使所述第一測(cè)量電極(2)的所述測(cè)量信號(hào)和所述第二測(cè)量電極(3)的所述測(cè)量信號(hào)各自被分析以便確定所述分析物濃度所屬的一個(gè)或若干所述濃度范圍，并且重疊區(qū)域中的分析物濃度通過(guò)來(lái)自所述第一測(cè)量電極(2)的分析結(jié)果和所述第二測(cè)量電極(3)的分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)確定。
10.如權(quán)利要求8或9所述的設(shè)備，其特征在于，所述第一測(cè)量電極(2)連接到第一恒電位器(21)，以及所述第二測(cè)量電極(3)連接到第二恒電位器(22)。
11.如權(quán)利要求8至10中的任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其特征在于，施加到所述測(cè)量電極(2，3)上的所述測(cè)量電壓可通過(guò)控制單元(23)單獨(dú)接通和斷開(kāi)，據(jù)此所述分析單元(23)被設(shè)計(jì)以使在所述測(cè)量電壓被接通之后所述測(cè)量電極(2，3)的至少一個(gè)的測(cè)量電流所引起的所述分析物濃度的局部降低被識(shí)別并且在用于確定人體或動(dòng)物體內(nèi)的所述分析物濃度的所述分析中加以考慮、優(yōu)選地進(jìn)行數(shù)值補(bǔ)償。
12.一種用于通過(guò)可植入電極系統(tǒng)(1)測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的方法，所述可植入電極系統(tǒng)(1)包含具有第一測(cè)量靈敏度的第一測(cè)量電極(2)以及具有不同于所述第一測(cè)量靈敏度的第二測(cè)量靈敏度的第二測(cè)量電極(3)，據(jù)此屬于第一濃度范圍的分析物濃度通過(guò)分析所述第一測(cè)量電極(2)的測(cè)量信號(hào)來(lái)確定，并且屬于第二濃度范圍的分析物濃度通過(guò)分析所述第二測(cè)量電極(3)的測(cè)量信號(hào)來(lái)確定。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，在分析所述測(cè)量信號(hào)時(shí)考慮與所述分析物濃度的測(cè)量電流作用的局部降低有關(guān)的校正數(shù)據(jù)，據(jù)此，為了得到所述校正數(shù)據(jù)，施加到所述測(cè)量電極(2，3)上的所述測(cè)量電壓?jiǎn)为?dú)被接通和斷開(kāi)，并且具體通過(guò)確定所述測(cè)量電流的特性信號(hào)降低時(shí)間來(lái)分析所述測(cè)量電流的時(shí)間分布。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于測(cè)量人體或動(dòng)物體內(nèi)的分析物濃度的可植入電極系統(tǒng)，其包括用于確定各自包含與待測(cè)量的分析物濃度有關(guān)的信息的測(cè)量信號(hào)的第一和第二測(cè)量電極(2，3)，據(jù)此第一測(cè)量電極(2)具有適合分析物的第一濃度范圍的第一測(cè)量靈敏度，并且第二測(cè)量電極(3)具有與第一測(cè)量靈敏度不同且適合分析物的第二濃度范圍的第二測(cè)量靈敏度。本發(fā)明還涉及用于通過(guò)這種類(lèi)型的電極系統(tǒng)來(lái)測(cè)量分析物濃度的設(shè)備及方法。
文檔編號(hào)A61B5/1486GK1961821SQ20061014846
公開(kāi)日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月12日
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