專利名稱：新型人工皮膚的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)生物材料領(lǐng)域，確切地說是制備以甲殼質(zhì)為載體含有透明質(zhì)酸鈉等藥物的用于燒傷、燙傷人工皮膚的制備方法技術(shù)背景甲殼素又叫甲殼質(zhì)，幾丁，是廣泛存在于自然界中的一類粘多糖，它的組成的基本單位為N-乙酰氨基葡萄糖，是各種真菌的細(xì)胞壁和蝦、蟹、昆蟲外殼的主要成分，具有經(jīng)體內(nèi)溶菌酶分解后在體內(nèi)被組織吸收的獨特性能，另外，甲殼質(zhì)本身能促進(jìn)上皮細(xì)胞的生長，加速傷口愈合，抑制真菌或霉菌生長，而其本身不溶于水，甲殼質(zhì)從蝦、蟹殼提取較為方便。
透明質(zhì)酸鈉，是以(1，4)-O-β-D葡糖醛酸-(1，3)-2-乙酰氨基-2-脫氧β-D葡糖雙糖重復(fù)單位組成的一種高分子粘多糖，廣泛存在于動物和人的結(jié)締組織中，成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有很強(qiáng)的保水作用，可吸收超過自身重500倍的水分，這一特性使透明質(zhì)酸鈉在能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)在皮膚中的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，對傷口愈合發(fā)揮重要的作用。
國內(nèi)有用甲殼胺單獨或者和膠原蛋白研制人工皮的報道，但皮膚的機(jī)械強(qiáng)度較差，遇到水后很快失去強(qiáng)度，變成碎片，影響了作為人工皮膚的效能，給臨床使用推廣帶來了不便。
國內(nèi)外有用甲殼質(zhì)做手術(shù)縫合線的報道，它有一定的機(jī)械強(qiáng)度，遇到水張力也不減少，給我們提供了研制人工皮膚的思路，但單獨的甲殼質(zhì)本身制成的皮膚貼敷性差，不利于臨床使用，為此我們在此中加入了能加速傷口愈合，能溶于水的黏度大的透明質(zhì)酸鈉等其他藥物，制成的人工皮膚保持了甲殼質(zhì)的機(jī)械強(qiáng)度，有帶有良好的貼敷性，為臨床使用打下了良好的基礎(chǔ)。
甲殼質(zhì)溶解于以下幾種溶劑(1)日本專利平2-17642報道，甲殼質(zhì)粉末溶于三氯乙酸和二氯甲烷的混合溶劑中，制成的紡絲液在丙酮中成絲，按此法制成的膜柔韌性較差。
(2)EP051421報道了濕法制取的甲殼質(zhì)纖維使用三氯乙酸作為溶劑，配制的漿液在無張力狀態(tài)下凝固，按此法制成的纖維和膜機(jī)械強(qiáng)度較差。
本發(fā)明使用的溶劑為非腐蝕性的溶劑，制備的無紡布不但具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，而且柔韌性較好，透明質(zhì)酸納等藥物在制備的過程中不容易降解，均勻地分散在膜中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一種提供克服上述缺點和不足，開發(fā)一種具有一定的機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性又有一定的透氣性和貼附性的人工皮膚。
本發(fā)明的另一個目的提供一種人工皮膚的制備方法，他是有水不溶性的甲殼質(zhì)和透明質(zhì)酸鈉等藥物組成。本發(fā)明的成膜液所用的甲殼質(zhì)是由市售的甲殼質(zhì)在0.1-2％的高錳酸鉀浸泡脫色后，水洗精制得到的比濃對數(shù)黏度為3-6的甲殼質(zhì)，然后和氯化鋰、N，N-二甲基甲酰胺按1∶(0.5-6)∶(200-1000)重量比配置，也可使用N-甲基吡咯烷酮代替N，N-二甲基甲酰胺得到甲殼質(zhì)成膜液的濃度為1-10％，然后將成膜液抽真空去除氣泡，在成膜機(jī)中鋪成厚度為2-8毫米厚的膜，將鋪成的膜液放入乙醇和乙醇-水中固化，干燥即可得到厚度為1-3毫米的人工皮膚。
本發(fā)明制備人工皮膚的制備方法如下一、處方組成甲殼質(zhì) 2-5％N，N-二甲基甲酰胺89-94％
氯化鋰 2-5％透明質(zhì)酸鈉等其他藥物0.1-1％二、制備方法和步驟人工皮膚的制備包括人工皮膚液體的配制、鋪板和濕法固化和干燥消毒等步驟。本發(fā)明的液體的配制有根據(jù)所用的溶劑不同分為以下三種體系1、氯化鋰、N，N-二甲基甲酰胺和2.氯化鋰、N-甲基吡咯烷酮系統(tǒng)。
配制的溶液最好在較低溫度下進(jìn)行，最好在30度以下，所用的固化液可以是乙醇、丙酮、異丙醇等，首選乙醇，最后用帶有少量水的乙醇溶解一部分鹽類雜質(zhì)。干燥可以自然晾干，也可以真空干燥，首選真空干燥，所用的溫度為40度以下，最好在30度以下，所用的干燥劑為五氧化二磷，也可以是氯化鈣干燥劑，首選五氧化二磷。
打孔可以是激光打空，也可以是機(jī)械打空，首選激光打空。
本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉等藥物的含量在1-10％左右，最好在5％，所用的分子量在105-2X106，不等。
具體實施例方式
實施例11.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰杜為20％)溶解于N，N二甲基甲酰胺(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。
2.稱取粉狀的透明質(zhì)酸鈉(山東博士福瑞達(dá)生物化工)5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化，
4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序，將所得得全部甲殼質(zhì)溶液和透明質(zhì)酸鈉混合，做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，貼敷性較，加速傷口的愈合，適合作為人工皮膚。
實施例21.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N，N二甲基甲酰胺(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。
2.稱取粉狀的白芨膠(自制)5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化。
4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序，將做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，止血消炎，增加貼附性，適合作為人工皮膚。
實施例31.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N，N二甲基甲酰胺(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。
2.稱取粉狀的云南白藥5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化。
4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，具有止血，防止?jié)B出，加速傷口愈合的功效，適合作為人工皮膚。
實施例41.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N，N二甲基甲酰胺(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。
2.稱取粉狀的由黃柏、黃芩、黃連提取物(自制)5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化，4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，具有止疼止癢消眾化淤、生肌活血的工效，適合作為人工皮膚。
實施例51.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N，N二甲基甲酰胺(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。
2.稱取粉狀的磺胺嘧嘧啶銀5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化。
4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，有預(yù)防傷口感染的作用，適合作為人工皮膚。
實施例61.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N-甲基吡咯烷酮(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。
2.稱取粉狀的磺胺嘧脒啶銀(自制)5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化，4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，具有預(yù)防傷口感染的功效，適合作為人工皮膚。
實施例7
1.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N-甲基吡咯烷酮(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。
2.稱取粉狀的磺胺嘧脒啶銀(自制)5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的丙酮中固化，4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，具有預(yù)防傷口感染的作用，適合作為人工皮膚。
實施例81.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N-甲基吡咯烷酮(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液，2.稱取粉狀的明膠5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的丙酮中固化，4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，帖服性良好，適合作為人工皮膚。
實施例91.稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N，N二甲基甲酰胺(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液，2.稱取粉狀的銀粉5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。
3.用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化，4.取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
5.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
按上述順序做成得膜厚度為0.5-5毫米，消毒后用鋁箔包裝，即為產(chǎn)品。本產(chǎn)品所得的人工皮膚柔韌性較好，有預(yù)防細(xì)菌感染的作用。
本發(fā)明所得的人工皮膚對各種創(chuàng)面無刺激，不致敏，不被排斥，也未發(fā)現(xiàn)對肝、腎和骨髓等內(nèi)臟器官有吸收中毒反應(yīng)，對于供皮區(qū)、新鮮淺II0、深I(lǐng)I0、削痂、切痂創(chuàng)面，以及外傷性皮膚缺損，均有明顯的療效。
權(quán)利要求
1.一種由甲殼質(zhì)、N，N-二甲基甲酰胺和氯化鋰基質(zhì)組成基本膜液經(jīng)濕法成膜制取人工皮膚，內(nèi)含有透明質(zhì)酸鈉等藥物。
2.根據(jù)權(quán)利1要求，所得的甲殼質(zhì)和N，N-二甲基甲酰胺氯化鋰的比例為50∶1000∶50∶(1-10克)。
3.所含的藥物為透明質(zhì)酸鈉，可以是磺胺嘧啶銀，也可以是銀粉，也可以是白芨或者黃柏、黃芩黃連提取物，還可以是云南白藥或者明膠等成份。
4.所得的固化液為乙醇、丙酮或者含有1-40％的水乙醇或者丙酮溶液。
5.所得的人工皮膚的制備步驟如下(1)稱取甲殼質(zhì)50克(脫乙酰度為20％)溶解于N，N二甲基甲酰胺(內(nèi)含5％氯化鋰)1000毫升中，過濾制成甲殼質(zhì)溶液。(2).稱取粉狀的透明質(zhì)酸鈉或者其他藥物5克，加入上述溶液中，攪拌均勻，形成混合物。(3.)用鋪板機(jī)將溶液鋪成厚度溶液膜，并將膜放置入10000毫升的無水乙醇中固化。(4.)取出固化膜，真空干燥，并將所成的膜激光打孔。
6.用環(huán)氧乙烷消毒，無菌分裝，得到新型人工皮膚。
7.配制的溶液最好在較低溫度下進(jìn)行，最好在30度以下，所用的固化液可以是乙醇、丙酮、異丙醇等，首選乙醇，最后用帶有少量水的乙醇溶解一部分鹽類雜質(zhì)。干燥可以自然晾干，也可以真空干燥，首選真空干燥，所用的溫度為40度以下，最好在30度以下，所用的干燥劑為五氧化二磷，也可以是氯化鈣干燥劑，首選五氧化二磷。
8.打孔可以是激光打空，也可以是機(jī)械打空，首選激光打空。
全文摘要
本發(fā)明的提供一種具有一定的機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性又有一定的透氣性和貼附性的人工皮膚。人工皮膚的制備方法，它是由水不溶性的甲殼質(zhì)和透明質(zhì)酸鈉等藥物組成。本發(fā)明的成膜液所用的甲殼質(zhì)是由市售的甲殼質(zhì)在0.1－2％的高錳酸鉀浸泡脫色后，水洗精制得到的比濃對數(shù)黏度為3－6的甲殼質(zhì)，然后和氯化鋰、N，N－二甲基甲酰胺按1∶(0.5－6)∶(200－1000)重量比配置，也可使用N－甲基吡咯烷酮代替N，N－二甲基甲酰胺得到甲殼質(zhì)成膜液的濃度為1－10％，然后將成膜液抽真空去除氣泡，和藥物混合后在成膜機(jī)中鋪成厚度為2－8毫米厚的膜，將鋪成的膜液放入乙醇和乙醇－水中固化，干燥即可得到厚度為1－3毫米的人工皮膚，本人工皮膚能防止傷口感染，加速傷口愈合，對臨床上燒傷、燙傷有明顯療效。
文檔編號A61L27/54GK1986005SQ20061016620
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者劉憲華, 梁大連, 馬巖 申請人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所