專利名稱：含四唑紫羅蘭的復(fù)方抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方抗癌緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含四唑紫羅蘭和其增效劑的復(fù)方抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
四唑紫羅蘭作為一類新的化療藥物對(duì)白血病和實(shí)體腫瘤等多種惡性腫瘤作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。
另外，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Qet al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題(中國(guó)專利)，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93))。
因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個(gè)重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌緩釋注射劑，更具體而言，是抗實(shí)體腫瘤藥物組合物，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 41-99.9％助懸劑0.0-30％(B)溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
抗癌有效成分為四唑紫羅蘭和四唑紫羅蘭增效劑，所述四唑紫羅蘭增效劑選自抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長(zhǎng)外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)四唑紫羅蘭的敏感性，因此又稱為四唑紫羅蘭增效劑。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，許多四唑紫羅蘭與四唑紫羅蘭增效劑合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)；除此之外，將四唑紫羅蘭增效劑與四唑紫羅蘭的組合物制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。
四唑紫羅蘭制成的藥物主要經(jīng)口服或靜脈注射等常規(guī)途徑給藥，本發(fā)明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強(qiáng)藥物的治療效果的同時(shí)明顯降低其全身的毒性作用。緩釋體系主要是緩釋輔料。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的四唑紫羅蘭在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見性。
以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
四唑紫羅蘭包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
本發(fā)明中的四唑紫羅蘭還可由其它四唑鹽或四唑紫羅蘭類似物取代，如，但不限于，四唑溴，又稱3-4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TBthiazolylblue，2-(2’-Benzothiazolyl)-5-styryl-3-(4’-phthalhydrazidyl)tetrazoliumchloride)、四唑蘭，又稱二氯3，3’-[3，3’-二甲氧基(1，1’-聯(lián)苯)-4，4’-二基]-二[2，5聯(lián)苯-2H-四唑](Tetrazolium Blue3，3’-[3，3’-dimethoxy(1，1’-biphenyl)-4，4’-diyl]-bis[2，5-diphenyl-2H-tetrazolium]dichloride)、(1H)-四唑(1H-tetrazole)、四唑紅(1，3，5-三苯四唑，或氯化2，3，5-三苯四唑)(tetrazolium red1，3，5-triphenyltetrazolium or 2，3，5-triphenyltetrazoliumchloride)、氯化2，3，5-三苯-2-H-四唑(2，3，5-triphenyl-2-H-tetrazolium)、氯化5-氰基-2，3-二聯(lián)甲苯四唑(CTC5-cyano-2，3-ditolyl tetrazolium chloride)、p-碘硝基四唑紫羅蘭，又稱(2-[4-典苯]-3-[4-硝基苯]-5-苯基四唑氯)(INTp-iodonitrotetrazolium violet or(2-[4-iodophenyl]-3-[4-nitrophenyl]-5-phenyltetrazolium chloride)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、四唑紫羅蘭，紫羅蘭四唑，又稱氯化(2，5-聯(lián)苯-3-[α-萘基]-四唑)(tetrazolium violet2，5-diphenyl-3-[α-naphthyl]-tetrazolium chloride、氯化2(p-碘苯-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT2-(p-iodophenyl)-p-itrophenyl-5-phenyltetrazolium chloride)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化硝基蘭四唑、氯化蘭四唑、胡椒基四唑蘭(piperonyl tetrazolium blue)、甲苯基四唑紅(oTTRo-Tolyltetrazolium red，或p-TTRp-Tolyl tetrazolium red)、氯化新四唑(又稱氯化2，2’，5，5’-四苯-3，3’-[p-二亞苯]二四唑)(neotetrazolium chloride(NT2，2’，5，5’-tetraphenyl-3，3’-[p-diphenylene]ditetrazolium chloride)、氯化硝基蘭四唑，也稱氯化P-硝基蘭四唑，或氯化2，2’-雙-硝基苯-5，5’-二苯基-3，3’[3，3’-二甲氧-4，4’二次苯基]-二四唑(NBTnitro blue tetrazolium or p-nitrotetrazolium blueor 2，2’di-p-nitrophenyl-5，5’-diphenyl-3，3’[3，3’-dimethoxy-4，4’diphenylene]-tetrazolium chloride)、四硝基蘭四唑(TNBTtetranitro blue tetrazolium)、硝基蘭四唑(NBTnitro blue tetrazolium)、氯化2，2’-二[p-硝苯]-5，5’-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3，3’-[3，3’-二甲氧-4，4’-二亞苯]二四唑(TC-NBT2，2’-di[p-nitrophenyl]-5，5’di[p-thiocarbamylphenyl]-3，3’-[3，3’-dimethoxy-4，4’-biphenylene]ditetrazolium chloride)，又稱硫代氨基甲酰硝基蘭四唑(thiocarbamyl nitroblue tetrazolium)、四唑化聯(lián)茴香胺(TTDtetrazotized O-dianisidine)、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基-2H-四唑鹽(MTS3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt)、4-[3-(碘苯基-2-(4-硝基苯-2H-5-四唑)-1，3-苯二磺酸鹽(WST-14-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5tetrazolio]-1，3-benzene disulfonate)、2，2-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑-5-羧基?；桨?XTT2，2-bis(2-methoxyl-4-notro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide)、1-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯四唑溴(1-DDTT1-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-iphenyltetrazolium bromide)、3’-[1-[(苯基氨基-碳酰)]-3，4-四唑]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氫氧化鈉(PCTTsodium3’-[1-[(phenylamino)-carbonyl]-3，4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene-sulfonic acid hydrate、氯化茴香蘭四唑(pABTp-Anisyl bleu tetrazolium chloride或pApNBTp-Anisyl-p-nitro bleu tetrazolium chloride)或藜胡基四唑蘭。
以上四唑鹽以四唑紫羅蘭(TV)、四唑溴(MTT)、噻唑蘭(TB)、四唑蘭、四唑紅、p-碘硝基四唑紫羅蘭(INT)、硝基四唑紫羅蘭、氯化碘硝基四唑、氯化2(p-碘苯)-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT)、氯化p-硝基蘭四唑、氯化硝基蘭單四唑、氯化硝基新四唑、氯化蘭四唑、甲苯基四唑紅(p-TTR)、氯化新四唑(NT)、四硝基蘭四唑(TNBT)、硝基蘭四唑(NBT)、TC-NBT、TTD、MTS、WST-1、XTT、1-DDTT、3-DDTT、PCTT、pABT或藜胡基四唑蘭為優(yōu)選。
四唑紫羅蘭等四唑鹽在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
抗腫瘤抗生素主要選自癌霉素、博來霉素(Bleomycin，平陽(yáng)霉素、博來霉素A5)、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、哌來霉素、硫酸哌來霉素、抗生素1588、波外定、克大霉素、乙酰克大霉素(乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、柔紅霉素(正定霉素，道諾霉素，daunomycin)、環(huán)霉素，消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素(neocarzinostain)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型霉素(noformicin)、諾加霉素(諾加拉霉素，nogalamycin or nogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達(dá)佐霉素、橄欖霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉素甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定、抗癌銻、阿柔比星(阿克拉霉素，Aclacinomycin A)、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星(Idarubicin Hydrochloride，去甲氧柔紅霉素)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、克拉霉素(Clarithromycin)、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、戊柔比星(valrubicin)、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、吡羅蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、氯佐星(chlorozotocin)。
以上抗腫瘤抗生素中，以博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、氯佐星為優(yōu)選。
以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
上述抗癌抗生素在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，2％-30％為最佳。
抗代謝類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，通過影響細(xì)胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用。
抗代謝類藥物選自下列之一或組合包括，培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、10-乙基去氮氨蝶呤氨基撲發(fā)寧)、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、戊稀吲哚、硫若星、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(Aminopterin Sodium)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷、甘油柑堿、阿壘可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導(dǎo)眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、扎西他濱，恩曲他濱、加洛他濱(Galocitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、伊巴他濱(Ibacitabine)、依諾他濱(Enocitabine)、安西他濱(Ancitabine)、地西他濱(Decitabine)、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑帯⑤岭辶姿岚?、氯化地特卡里、磷酸氟達(dá)那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍(lán)精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、米托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個(gè)魯達(dá)卜辛、抗瘤酮、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必?？?、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達(dá)唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺(tái)多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶、諾拉曲塞(nolatrexed dihydrochlormide)或安丫啶。
上述抗代謝類藥物以培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞為優(yōu)選。
上述抗代謝類藥物在組合物中的重量百分比從1％-50％，以5％-30％為佳。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的四唑紫羅蘭或四唑紫羅蘭增效劑的作用效果，或用于對(duì)放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為四唑紫羅蘭或其增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含四唑紫羅蘭的緩釋注射劑局部注射，而四唑紫羅蘭增效劑經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含四唑紫羅蘭增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用四唑紫羅蘭；(3)局部注射含四唑紫羅蘭的緩釋注射劑與含四唑紫羅蘭增效劑的緩釋注射劑；或(4)局部注射含四唑紫羅蘭和增效劑的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對(duì)放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動(dòng)脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌有效成分四唑紫羅蘭和/或四唑紫羅蘭增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。四唑紫羅蘭與四唑紫羅蘭增效劑的重量比為1-9∶1至1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中抗癌有效成分為一種或數(shù)種四唑紫羅蘭和/或一種或數(shù)種抗癌藥的組合，抗癌有效成分優(yōu)選組合如下(a)四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭、硝基四唑紫羅蘭與博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(b)四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭、硝基四唑紫羅蘭與培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
四唑紫羅蘭在組合物中重量百分比具體情況而定，可從0.1％-60％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。當(dāng)四唑紫羅蘭與抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，二者的重量比可為1∶9到9∶1。
本發(fā)明的緩釋輔料是可經(jīng)酶、酸堿或組織液水解或降解的，包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或不可生物降解的多聚物及其混合物或共聚物；(2)水溶性低分子化合物；或/和(3)用于實(shí)現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為55～65℃，熔點(diǎn)175～185℃。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國(guó)專利(專利號(hào)4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長(zhǎng))的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比
(a)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭、硝基四唑紫羅蘭與2-40％的博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、范拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(b)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭、硝基四唑紫羅蘭與2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的四唑紫羅蘭與其它途徑給藥的增效劑的聯(lián)合、局部放置的四唑紫羅蘭增效劑與其它途徑給藥的四唑紫羅蘭的聯(lián)合、局部放置的四唑紫羅蘭增效劑與局部放置的四唑紫羅蘭的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的四唑紫羅蘭增效劑與四唑紫羅蘭可單獨(dú)或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對(duì)輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對(duì)運(yùn)輸和/或儲(chǔ)存而言的內(nèi)外包裝。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明抗實(shí)體腫瘤組合物的技術(shù)作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)一、四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為四唑紫羅蘭，第3到6組分別為阿柔比星、依達(dá)比星、阿可達(dá)佐、多柔比星。第7到10組分別為四唑紫羅蘭與阿柔比星、依達(dá)比星、阿可達(dá)佐、多柔比星的聯(lián)合。除四唑紫羅蘭經(jīng)瘤內(nèi)放置外，阿柔比星、依達(dá)比星、阿可達(dá)佐、多柔比星均為腹腔給藥。劑量計(jì)量除四唑紫羅蘭為10mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
注阿柔比星、依達(dá)比星、阿可達(dá)佐、多柔比星均為四唑紫羅蘭增效劑。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，四唑紫羅蘭(第2組)及抗癌抗生素(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，特別是局部給藥。而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)二、四唑紫羅蘭及四唑紫羅蘭增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表2)。第1組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為四唑紫羅蘭；第3到6組為抗癌藥物。第7到10組分別為四唑紫羅蘭與其增效劑的聯(lián)合。除四唑紫羅蘭經(jīng)瘤內(nèi)放置外，表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌均為腹腔給藥。藥物劑量除四唑紫羅蘭為5mg/kg外均為2.5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
注表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌均為抗癌抗生素的代表。同樣的增效作用還見于p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與上述抗癌抗生素的組合。
試驗(yàn)三、局部應(yīng)用四唑紫羅蘭對(duì)抗生素類抗癌藥物的增效作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為四唑紫羅蘭，第3到6組分別為阿柔比星、阿霉素、表柔比星和吡柔比星。第7到10組分別為四唑紫羅蘭與阿柔比星、戊柔比星、表柔比星或吡柔比星的聯(lián)合。所有藥物經(jīng)均為瘤內(nèi)放置，計(jì)量除四唑紫羅蘭為2mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
注阿柔比星、戊柔比星、表柔比星和吡柔比星均為抗生素類抗癌藥物。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，四唑紫羅蘭(第2組)及抗生素類抗癌藥物(第3到6組)單獨(dú)應(yīng)用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯(lián)合應(yīng)用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)四、四唑紫羅蘭及抗生素類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
按照試驗(yàn)三的方法檢測(cè)了四唑紫羅蘭及抗生素類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。結(jié)果表明四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭、硝基四唑紫羅蘭及博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星等抗癌抗生素單獨(dú)應(yīng)用均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗(yàn)五、四唑紫羅蘭及抗代謝類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表4)。第1組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為四唑紫羅蘭；第3到6組分別為抗代謝抗癌藥物。第7到10組分別為四唑紫羅蘭與不同抗代謝抗癌藥物的聯(lián)合。除四唑紫羅蘭經(jīng)瘤內(nèi)放置外，扎西他濱、培美曲塞、魯米曲塞和恩曲他濱均為腹腔給藥。劑量計(jì)量四唑紫羅蘭為4mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
注扎西他濱、培美曲塞、魯米曲塞和恩曲他濱均為抗代謝類抗癌藥物。
試驗(yàn)六、四唑紫羅蘭及抗代謝類抗癌藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見表5)。第1組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2組為四唑紫羅蘭，第3到6組分別為抗代謝類抗癌藥物。第7到10組分別為四唑紫羅蘭與不同抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合。除四唑紫羅蘭經(jīng)瘤內(nèi)放置外，卡莫氟、替加氟、吉西他濱和雷替曲塞均為腹腔給藥。除四唑紫羅蘭為4mg/kg外均為5mg/kg。治療后第30天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
注卡莫氟、替加氟、吉西他濱和雷替曲塞均為抗代謝類抗癌藥物。
類似增效作用還見于其它四唑紫羅蘭與其它抗代謝類抗癌藥物的聯(lián)合，如四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
以多種其它腫瘤細(xì)胞(包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、腎癌及食管癌等)為試驗(yàn)對(duì)象得出類似結(jié)果。
試驗(yàn)8、不同分子量聚乳酸制成的四唑紫羅蘭緩釋植入劑的體內(nèi)釋放比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量四唑紫羅蘭緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測(cè)藥物于植入劑內(nèi)的剩余量，進(jìn)而得出其體內(nèi)釋放速度(％)。結(jié)果表明，分子量為20000的釋放為1天(10％)、3(26％)、7(54％)、14(84％)、21(90)、28(92)和35(96％)。比較不同分子量聚乳酸制成的四唑紫羅蘭緩釋植入劑的體內(nèi)釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為66％(MW5000)、62％(MW15000)、54％(MW25000)、50％(MW40000)和44(MW60000)。
同樣的結(jié)果還見于用聚乳酸為輔料制成的緩釋劑，含四唑紫羅蘭與其增效劑的組合。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡(jiǎn)單方便、重復(fù)性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝于不同的生物降解高分子所制得的緩釋劑的特性不同，不同的藥物和或藥物制成的緩釋制劑不一定能夠較滿意的釋放藥物。本發(fā)明的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明的藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明中的四唑紫羅蘭對(duì)所列抗代謝類抗癌藥物或抗生素類抗癌藥物的增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌復(fù)合物的有效成分為四唑紫羅蘭和任意一種(或多種)抗代謝類抗癌藥物和或抗生素類抗癌藥物的聯(lián)合或單獨(dú)包裝。以上有效成分可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優(yōu)選，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將80mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg四唑紫羅蘭和10mg吉西他濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％四唑紫羅蘭和10％吉西他濱的抗癌緩釋。均為重量百分比。該抗實(shí)體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為14-21天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-45天。
實(shí)施例2.
如實(shí)施例1所述，所不同的是抗癌有效成分及重量百分比為下列之一(a)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(b)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
所用高分子為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例3.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg四唑紫羅蘭和10mg多柔比星，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％四唑紫羅蘭和10％多柔比星的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例4.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(a)5-30％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-30％的博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(b)5-30％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-30％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例5.
將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg戊柔比星和15mg p-典硝基四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％戊柔比星和15％p-典硝基四唑紫羅蘭的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例6加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg四唑紫羅蘭和10mg卡培他濱，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％四唑紫羅蘭與10％卡培他濱的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-30％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生或克拉屈濱的組合；黏度為400cp-560cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg吡柔比星和10mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％吡柔比星和10％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與15％的阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時(shí))。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg米托蒽醌和15mg四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％米托蒽醌和15％四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg戊柔比星和20mg硝基四唑紫羅蘭，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％戊柔比星和20％硝基四唑紫羅蘭的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(a)5-30％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-30％的博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(b)5-30％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與5-30％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-10相同，但所不同的是所用助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
以上結(jié)果表明本發(fā)明所用的四唑紫羅蘭與其增效劑的組合具有普遍意義。因此，本發(fā)明抗癌緩釋注射劑的腫瘤四唑紫羅蘭劑量的選擇為任意的。同樣，四唑紫羅蘭與其增效劑的聯(lián)合也是任意的。相關(guān)劑量的選擇在本發(fā)明現(xiàn)有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步得出。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非限制本發(fā)明的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種含四唑紫羅蘭的復(fù)方抗癌緩釋注射劑為抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括生物有效成分0.5-60％緩釋輔料41-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為四唑紫羅蘭與選自抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物的四唑紫羅蘭增效劑的組合；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗腫瘤抗生素類藥物選自博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述抗代謝類抗癌藥物選自培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于有效成分及重量百分比為下列之一(a)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(b)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述之藥物制劑為緩釋微球制成的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述之緩釋植入劑所用的緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述抗癌有效成分及其重量百分比為(a)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的博來霉素、道諾霉素、二乙氧醋酰阿霉素、諾卡菌素、諾卡菌紅素、諾卡型霉素、諾加霉素、絲裂紅素、多粘菌素E、吡利霉素、地紅霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米諾霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依達(dá)比星、蛇形菌素、克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(b)2-40％的四唑紫羅蘭、p-碘硝基四唑紫羅蘭或硝基四唑紫羅蘭與2-40％的培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、卡莫氟、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
全文摘要
一種四唑紫羅蘭的復(fù)方抗癌緩釋注射劑為抗癌緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃樗倪蜃狭_蘭或其碘硝基或硝基衍生物與選自抗腫瘤抗生素和或抗代謝類藥物的四唑紫羅蘭增效劑的組合；緩釋輔料選自聚乳酸與單甲基聚乙二醇或聚乙二醇或端羧基聚乳酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)、聚(富馬酸－癸二酸)、聚苯丙生、EVAc之一或其組合；助懸劑的黏度為80cp－3000cp。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置，釋藥達(dá)約40天，緩釋注射劑和緩釋植入劑可單獨(dú)應(yīng)用，也可與化療藥物和/或放療等非手術(shù)療法聯(lián)合應(yīng)用用于增強(qiáng)其療效。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1927175SQ20061020099
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 賀潤(rùn)平 申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司