專利名稱：微粒子、其制造方法及制造裝置、和注射劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微粒子、其制造方法及制造裝置、和注射劑及其制造方法，更詳細(xì)地說，涉及有機(jī)化合物的微粒子、其制造方法及制造裝置、和注射劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
有機(jī)化合物的微粒子化，造成表面積極度增大。因此，其優(yōu)點(diǎn)在于，微粒子和其周圍的反應(yīng)性提高而且容易表現(xiàn)出物質(zhì)固有的性質(zhì)。另外，在粒子是難溶性、不溶性的物質(zhì)的情況下，因其微粒子化而也可成為使微粒子假溶液化于溶劑中的狀態(tài)(是微粒子懸濁于溶劑中的狀態(tài)，但因沒有光散射而可看到假溶液化的狀態(tài))。
因此，微粒子化的技術(shù)，具有可提供新物質(zhì)的的調(diào)制方法的可能性，期望應(yīng)用于廣闊的技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)。
就這樣的微粒子化方法而言，目前公開的有日本特開2001-113159號公報(bào)的方法。在該公報(bào)中還公開了通過激光照射而生成有機(jī)化合物微粒子的方法。在該方法中，作為有機(jī)化合物，具有無機(jī)物和有機(jī)物的中間性質(zhì)、分子結(jié)構(gòu)牢固、堅(jiān)固的有機(jī)顏料或芳香族縮合多環(huán)化合物成為微粒子化的對象。而且，在生成微粒子時(shí)，通過將有機(jī)化合物的吸光帶的波長的光照射在有機(jī)化合物上，實(shí)現(xiàn)微粒子的生成。
如果利用上述微粒子化的技術(shù)，就有能夠提供物質(zhì)的新的調(diào)制方法的可能性，期待應(yīng)用于廣闊的技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)。例如，在創(chuàng)造新藥中，當(dāng)所合成的新物質(zhì)對水等溶劑的溶解度低時(shí)，不能進(jìn)行該物質(zhì)的物理化學(xué)研究或篩選等的探索，或者，不能進(jìn)行ADEM試驗(yàn)(吸收、分布、代謝、排泄試驗(yàn))等，不能進(jìn)行在動物的前臨床試驗(yàn)中的一般毒性、一般藥理、藥效藥理、生物化學(xué)的研究。相對于此，通過進(jìn)行有機(jī)化合物的微粒子化，有能夠研究各種創(chuàng)造新藥候選物質(zhì)的可能性。
但是，上述公報(bào)所記載的微粒子生成方法，存在以下所示的課題。
即，在上述方法中，在分子結(jié)構(gòu)中含有比較弱的化學(xué)鍵的有機(jī)化合物的情況下，通過照射其吸光帶波長的光，可生成微粒子，但同時(shí)，有時(shí)一部分經(jīng)由電子激發(fā)狀態(tài)產(chǎn)生有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)，引起有機(jī)化合物的分解，生成雜質(zhì)。特別是在將有機(jī)化合物是投給至體內(nèi)的藥物(醫(yī)藥品)的情況下，這樣的雜質(zhì)成為產(chǎn)生副作用的原因，有可能對生物體造成惡劣影響，所以必須極力避免這樣的情形。即，在制藥領(lǐng)域中，藥物的加工等、制藥過程中的雜質(zhì)生成的最少化成為最優(yōu)先課題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了要解決以上的問題點(diǎn)而完成的發(fā)明，其目的在于提供一種既可以充分防止有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)又可以制造微粒子的微粒子的制造方法及制造裝置、微粒子、和注射劑及其制造方法。
本發(fā)明人等，為了解決上述課題，在回避發(fā)生藥物等有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)的基礎(chǔ)上，追求可使被處理液中的有機(jī)化合物微粒子化的光照射條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過向有機(jī)化合物照射特定的光照射條件的激光，可解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的微粒子的制造方法是使被處理液的溶劑中的有機(jī)化合物微粒子化并制造該有機(jī)化合物微粒子的制造方法，其特征在于，包括準(zhǔn)備混合了有機(jī)化合物及溶劑的被處理液的準(zhǔn)備步驟；和，通過向被處理液照射比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光而使有機(jī)化合物微粒子化的激光照射步驟。
根據(jù)該制造方法，當(dāng)向被處理液中的有機(jī)化合物照射比該吸光帶長的波長的激光時(shí)，就可充分防止被處理液中的有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)可制造該有機(jī)化合物的微粒子。
在上述制造方法中，在上述有機(jī)化合物是只有極少的一部分溶解于被處理液中的溶劑中、即難溶于被處理液中的溶劑中、或不溶于被處理液中的溶劑中的物質(zhì)的情況下，通過利用激光照射使有機(jī)化合物微粒子化，可使有機(jī)化合物假溶液化于被處理液中的溶劑中。即，可成為使被處理液中含有有機(jī)化合物微粒子的狀態(tài)。這里，所謂“難溶于被處理液中的溶劑中”是指使用通用型分光光度計(jì)(HITACHIU-3500)、測定光路長為1cm的被處理液的吸光度時(shí)的最大吸光度為0.01以上，當(dāng)最大吸光度小于0.01時(shí)，有機(jī)化合物就不溶于被處理液中的溶劑中。
在上述微粒子的制造方法中，比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光對被處理液的照射光強(qiáng)度，優(yōu)選為小于在上述有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
當(dāng)向有機(jī)化合物照射具有在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光時(shí)，盡管使用比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光，不引起光化學(xué)反應(yīng)，有機(jī)化合物還是有產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)的傾向。通過向有機(jī)化合物照射具有小于雙光子吸收所產(chǎn)生的照射光強(qiáng)度的激光，可更進(jìn)一步充分防止有機(jī)化合物中的光化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)可制造有機(jī)化合物的微粒子。
在上述制造方法中，優(yōu)選為在對被處理液的激光照射中，測定被處理液中的有機(jī)化合物的吸光度，監(jiān)控有機(jī)化合物的微粒子化狀態(tài)。這時(shí)，為了監(jiān)控微粒子化狀態(tài)，根據(jù)微粒子化狀態(tài)，可決定激光照射的停止、繼續(xù)，可回避對有機(jī)化合物的必要以上的激光照射。
另外，在上述制造方法中，優(yōu)選為，通過一邊測定透過容器(chamber)內(nèi)的被處理液的激光的透過光強(qiáng)度、一邊改變比照射于容器的上述吸光帶長的波長的激光的照射光強(qiáng)度，求得在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
在收容被處理液的容器內(nèi)，當(dāng)一邊測定透過容器的激光的透過光強(qiáng)度一邊改變照射至容器上的激光的照射光強(qiáng)度時(shí)，在某一照射光強(qiáng)度下，在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收。這時(shí)，透過容器的激光的透過光強(qiáng)度急劇減少。因此，可容易地求得雙光子吸收所產(chǎn)生的照射光強(qiáng)度。
在上述制造方法中，優(yōu)選為，在對被處理液的激光照射之前或照射之中，向被處理液中添加使在被處理液中制造的微粒子穩(wěn)定地分散于被處理液中的穩(wěn)定化劑。這時(shí)，通過穩(wěn)定化劑，暫時(shí)制造的微粒子被穩(wěn)定地分散在被處理液中，充分防止微粒子之間的凝聚，所以可提高微粒子的制造效率。這里，穩(wěn)定化劑優(yōu)選是表面活性劑。這時(shí)，除了可提高微粒子的制造效率以外，可以更充分地防止有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)，向有機(jī)化合物照射比照射波長長的波長的激光，可使有機(jī)化合物微粒子化。
表面活性劑在提高微粒子的制造效率、加長照射的激光的波長方面上是有用的，但優(yōu)選在制造微粒予以后除去該表面活性劑。因此，如上述那樣，優(yōu)選為，將表面活性劑添加到被處理液中之后，稀釋被處理液并使微粒子和表面活性劑分離以得到微粒子的凝聚體—凝聚微粒子。另外，在制造微粒子后所得到的凝聚微粒子，在再次分散時(shí)也容易處理。
再者，在上述微粒子的制造方法中，當(dāng)有機(jī)化合物是藥物時(shí)，可充分防止藥物和激光的光化學(xué)反應(yīng)，所以可不會喪失藥物藥效地制造其微粒子。再者，上述被處理液中的溶劑優(yōu)選為水。再者，通過藥物的微粒子化，藥物的表面積增大，對生物體組織的吸收性得以提高，所以可得到具有即效性的微粒子。而且，當(dāng)藥物是只有一部分溶解于水即難溶于水、或不溶于水的藥物時(shí)，該藥物可以假溶液化于水中。
再者，本發(fā)明的微粒子的制造裝置是使被處理液的溶劑中的有機(jī)化合物微粒子化并制造該有機(jī)化合物微粒子的制造裝置，其特征在于，具備用于收容混合了具有規(guī)定吸光帶的有機(jī)化合物及溶劑的被處理液的容器；和，向收容于容器內(nèi)的被處理液照射比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光的激光光源。
根據(jù)該微粒子制造裝置，當(dāng)利用激光光源向收容于容器內(nèi)的被處理液照射比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光時(shí)，就可充分防止被處理液內(nèi)的有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)可使有機(jī)化合物微粒子化。
這時(shí)，優(yōu)選具備用于測定被處理液中的有機(jī)化合物的吸光帶且監(jiān)控有機(jī)化合物的微粒子化狀態(tài)的監(jiān)控用吸光帶測定機(jī)構(gòu)。這時(shí)，當(dāng)利用監(jiān)控用吸光帶測定機(jī)構(gòu)測定有機(jī)化合物的吸光帶并監(jiān)控其微粒子化狀態(tài)時(shí)，因?yàn)榭筛鶕?jù)微粒子化狀態(tài)決定激光照射的停止、繼續(xù)，所以可回避對有機(jī)化合物的必要以上的激光照射。
上述激光光源優(yōu)選為波長可變激光器。這時(shí)，基于有機(jī)化合物的吸光帶，可向被處理液中的有機(jī)物照射適當(dāng)波長的激光。
上述制造裝置還具備用于使被處理液的一部分從容器中排出、測定該被處理液中的有機(jī)化合物的吸光帶、決定向有機(jī)化合物照射的激光的波長的照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)，照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)，優(yōu)選是具有從容器中所排出的被處理液中可分離固態(tài)物的分離過濾器、測定利用分離過濾器分離了固態(tài)物的被處理液中的有機(jī)化合物的吸光帶的裝置。
根據(jù)該制造裝置，即使有機(jī)化合物的吸光帶不明確，利用照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)也可立即測定從容器中排出的被處理液中的有機(jī)化合物的吸光帶。然后，根據(jù)用該吸光帶測定機(jī)構(gòu)測定的有機(jī)化合物的吸光帶，可將波長可變激光器的照射波長設(shè)定為比上述吸光帶長的波長，可向有機(jī)化合物照射該照射波長的激光。
再者，即使有機(jī)化合物只有一部分溶解于被處理液中的溶劑中、即難溶于該溶劑中，利用分離過濾器，也可從容器中所排出的被處理液中分離出固態(tài)物。因此，在照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)中，對于透過分離過濾器的被處理液中的溶劑中的有機(jī)化合物，可準(zhǔn)確地測定吸光帶，而不會有因固態(tài)物造成的散射。另外，在有機(jī)化合物不溶于該溶劑例如水的情況下，使用該有機(jī)化合物可溶的有機(jī)溶劑例如二甲基亞砜和水的混合溶劑，另外使用分光光度計(jì)測定吸收光譜，通過得知該有機(jī)化合物的吸光帶，可決定適當(dāng)?shù)募す獾恼丈洳ㄩL。
上述制造裝置，還優(yōu)選具備測定透過容器內(nèi)的被處理液的激光的透過光強(qiáng)度的透過光強(qiáng)度測定裝置；和，調(diào)整利用激光光源向容器照射的激光的照射光強(qiáng)度的照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)。
根據(jù)該制造裝置，利用激光光源，向容器內(nèi)的被處理液照射比被處理液中的有機(jī)化合物的吸光帶中的最長波長長的波長的激光，利用透過光強(qiáng)度測定裝置測定透過了被處理液的激光的透過光強(qiáng)度。這時(shí)，當(dāng)利用照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)增加激光的照射光強(qiáng)度時(shí)，在某照射光強(qiáng)度下，在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收。這時(shí)，激光的透過光強(qiáng)度急劇減少。因此，可容易地求得雙光子吸收所產(chǎn)生的照射光強(qiáng)度。
這里，容器優(yōu)選是下述這樣的容器，與不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光相比，大幅度地吸收比上述吸光帶長的波長的激光即在上述有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光。
這時(shí)，當(dāng)成為在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度時(shí)，不僅有機(jī)化合物而且在容器內(nèi)也會大大地吸收激光，所以激光的透過光強(qiáng)度更大大地減少。因此，可進(jìn)一步容易地求得在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
而且，本發(fā)明的微粒子的制造方法優(yōu)選是，在激光照射步驟中，向被處理液照射與有機(jī)化合物的吸光帶不同的波長即對溶劑起作用的規(guī)定波長的激光，作為比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光。
本發(fā)明的微粒子的制造裝置優(yōu)選是，激光光源向收容于容器內(nèi)的被處理液照射與有機(jī)化合物的吸光帶不同的波長即對溶劑起作用的規(guī)定波長的激光，作為比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光。
根據(jù)這樣的制造方法和裝置，不管被處理液中所含有的有機(jī)化合物的吸光特性，照射與有機(jī)化合物的吸光帶不同、對溶劑起作用的波長(優(yōu)選為溶劑吸收的波長)的激光(優(yōu)選為紅外激光)，就可實(shí)現(xiàn)有機(jī)化合物的微粒子化。由此，在可以充分地防止溶劑中的有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)，可以使有機(jī)化合物微粒子化。
在上述的制造方法及裝置中，在有機(jī)化合物是只有一部分溶解于溶劑中即難溶于溶劑中、或不溶于溶劑中的物質(zhì)時(shí)，如上述那樣，利用因激光照射而造成的有機(jī)化合物的微粒子化，可使有機(jī)化合物假溶液化于溶劑中。即，可制造含有難溶或不溶的有機(jī)化合物的微粒子的液體。
在上述制造方法及裝置中，向被處理液照射的激光的波長優(yōu)選為900nm以上的波長?；蛘?，激光的波長優(yōu)選為溶劑的吸光帶的波長。由此，可充分地實(shí)現(xiàn)通過激光對溶劑進(jìn)行作用而產(chǎn)生的有機(jī)化合物的微粒子化，同時(shí)，可確實(shí)地防止被處理液中的有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生。
優(yōu)選使激光的對被處理液的照射光強(qiáng)度小于在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。當(dāng)向有機(jī)化合物照射具有在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光時(shí)，盡管使用了不會引起光化學(xué)反應(yīng)的波長的激光，但有時(shí)由于雙光子吸收而在有機(jī)化合物中會產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)。相對于此，通過向有機(jī)化合物照射具有小于產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的照射光強(qiáng)度的激光，可更確實(shí)地防止有機(jī)化合物中的光化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生。
再者，優(yōu)選為一邊冷卻被處理液一邊向被處理液照射激光。由此，可防止因照射激光時(shí)的熱分解而造成的有機(jī)化合物的惡化等。
就制造方法而言，優(yōu)選在對被處理液進(jìn)行的激光照射中，測定被處理液中的有機(jī)化合物的吸光度并監(jiān)控有機(jī)化合物的微粒子化狀態(tài)。同樣，就制造裝置而言，優(yōu)選具備測定被處理液中的有機(jī)化合物的吸光度并監(jiān)控有機(jī)化合物的微粒子化狀態(tài)的監(jiān)控用吸光帶測定機(jī)構(gòu)。這時(shí)，由于監(jiān)控微粒子化狀態(tài)，所以根據(jù)微粒子化狀態(tài)，可決定激光照射的停止、繼續(xù)，可回避對有機(jī)化合物的必要以上的激光照射。
在上述制造方法中，優(yōu)選為，通過一邊測定透過容器內(nèi)的被處理液的激光的透過光強(qiáng)度、一邊改變照射到容器上的激光的照射光強(qiáng)度，求得在有機(jī)化合物中不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
對于收容被處理液的容器，當(dāng)一邊測定透過容器的激光的透過光強(qiáng)度、一邊改變照射到容器上的激光的照射光強(qiáng)度時(shí)，在某一照射光強(qiáng)度下在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收。這時(shí)，透過容器的激光的透過光強(qiáng)度急劇變化。因此，可容易地求得不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度，實(shí)際上，以不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度來使用。
優(yōu)選為，在對被處理液照射激光之前或照射激光之中，向被處理液中添加使在被處理液中制造的微粒子穩(wěn)定地分散于被處理液中的穩(wěn)定化劑。這時(shí)，利用穩(wěn)定化劑，暫時(shí)制造的微粒子在被處理液中穩(wěn)定地分散，充分防止微粒子彼此間的凝聚，因此，可提高微粒子的制造效率。這里，穩(wěn)定化劑優(yōu)選為表面活性劑。這時(shí)，除了可提高微粒子的制造效率以外，還可以更充分地防止有機(jī)化合物中的光化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)，向有機(jī)化合物照射激光，可使有機(jī)化合物微粒子化。
在上述制造裝置中，激光光源優(yōu)選為波長可變激光光源。這時(shí)，基于有機(jī)化合物的吸光帶或溶劑的吸光特性等，可向被處理液照射適當(dāng)波長的激光。
制造裝置還優(yōu)選具備測定透過容器內(nèi)的被處理液的激光的透過光強(qiáng)度的透過光強(qiáng)度測定裝置；和，調(diào)整由激光光源向容器照射的激光的照射光強(qiáng)度的照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)。
根據(jù)這樣的構(gòu)成，由激光光源向容器內(nèi)的被處理液照射規(guī)定波長的激光，利用透過光強(qiáng)度測定裝置測定透過被處理液的激光的透過光強(qiáng)度。這里，當(dāng)利用照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)增加激光的照射光強(qiáng)度時(shí)，在某一照射光強(qiáng)度下在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收。這時(shí)，激光的透過光強(qiáng)度急劇變化。因此，可容易地求得不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
這里，容器優(yōu)選是如下這樣的容器，與不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光相比，大幅度地吸收比上述吸光帶長的波長的激光即在上述有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光。
這時(shí)，當(dāng)成為在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度時(shí)，不僅有機(jī)化合物而且在容器內(nèi)也大大地吸收激光，所以激光的透過光強(qiáng)度更大幅度地減少。因此，可進(jìn)一步容易地求得在有機(jī)化合物中不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
被處理液中所含的有機(jī)化合物優(yōu)選為分子間力較弱的物質(zhì)，例如，如藥物那樣其熔點(diǎn)為250℃以下。這樣，熔點(diǎn)低的有機(jī)化合物因激光對溶劑產(chǎn)生作用而容易微粒子化。因此，可最佳地實(shí)現(xiàn)基于激光照射的有機(jī)化合物的微粒子化。
當(dāng)成為微粒子化對象的有機(jī)化合物是藥物時(shí)，可充分地防止因激光照射而引起的藥物的光化學(xué)反應(yīng)。因此，可以制造藥物的微粒子而不會使藥物喪失藥效。另外，通過藥物的微粒子化而使藥物的表面積增大，對生物體組織的吸收性得以提高，所以可得到具有即效性的微粒子。而且，當(dāng)藥物是難溶或不溶于溶劑的物質(zhì)時(shí)，能夠使該藥物在溶劑中假溶液化。這樣，當(dāng)有機(jī)化合物是藥物時(shí)，優(yōu)選使用水作為溶劑?；蛘撸部梢允褂盟酝獾娜軇?。
本發(fā)明的微粒子是利用上述的微粒子的制造方法制造的微粒子。即使是難溶性物質(zhì)或不溶性物質(zhì)，只要利用這樣的微粒子，就可以使之假溶液化。
而且，本發(fā)明的注射劑的制造方法，其特征在于利用上述的微粒子的制造方法制造含有微粒子的液體例如含有微粒子的注射用水，向該液體中添加等滲透壓化劑，或者，在等滲透壓化劑存在下，利用制造微粒子的方法制造含有微粒子的注射劑。根據(jù)這樣的制造方法，可以將難溶或不溶于水的藥物溶液化于水中，同時(shí)可充分地防止其光化學(xué)反應(yīng)。因此，即使是難溶或不溶于水的藥物，也可以制造成注射劑。并且，由于藥物被微粒子化，所以可以制造對生物體具有即效性的注射劑。
本發(fā)明的注射劑是利用上述的注射劑的制造方法制造的注射劑。在這樣的注射劑中，藥物被微粒子化，其表面積增大，該微粒子對生物體具有高的吸收性。因此，該注射劑在注射到生物體內(nèi)時(shí)具有即效性。
圖1是表示微粒子的制造裝置的第一實(shí)施方式的概略圖。
圖2是表示一例微粒子的制造方法的流程圖。
圖3是表示實(shí)施例1的丁氯倍他松的吸光度特性的曲線圖。
圖4是表示激光照射前后的丁氯倍他松飽和溶液的吸光度特性的曲線圖。
圖5是表示實(shí)施例1的隨照射時(shí)間變化而丁氯倍他松溶液的吸光度特性變化的曲線圖。
圖6是表示實(shí)施例1的在激光照射后隨照射時(shí)間變化而丁氯倍他松溶液的吸光度特性變化的曲線圖。
圖7是表示實(shí)施例2的激光照射前后的酰胺咪嗪溶液的吸光度特性的曲線圖。
圖8是表示實(shí)施例3的表面活性劑的添加濃度和酰胺咪嗪溶液的吸光度特性的關(guān)系的曲線圖。
圖9是表示實(shí)施例4的表面活性劑的添加濃度和丁氯倍他松溶液的吸光度特性的關(guān)系的曲線圖。
圖10是概略性地表示微粒子的制造裝置的第二實(shí)施方式的構(gòu)成的框圖。
圖11是表示微粒子的制造方法的其它例子的流程圖。
圖12是表示溶劑的代表性的吸收峰波長及吸光度的表。
圖13是表示乙醇的吸光度與波長的依賴性的曲線圖。
圖14是表示聚乙二醇400的吸光度與波長的依賴性的曲線圖。
圖15是表示甘油的吸光度與波長的依賴性的曲線圖。
圖16是表示在微粒子化處理前后的丁氯倍他松懸濁液的吸光度與波長的依賴性的曲線圖。
圖17是表示在微粒子化處理后的丁氯倍他松純度與激光波長的依賴性的曲線圖。
圖18是表示在紅外波長領(lǐng)域內(nèi)丁氯倍他松的吸光特性的曲線圖。
圖19是表示微粒子化效率與激光波長的依賴性的曲線圖。
圖20是概略性地表示微粒子的制造裝置變形例的結(jié)構(gòu)的框圖。
圖21是表示微粒子的制造方法的其它例子的流程圖。
具體實(shí)施例方式
以下，參照附圖詳細(xì)地說明本發(fā)明的微粒子、其制造方法及制造裝置、和注射劑及其制造方法的優(yōu)選實(shí)施方式。另外，在附圖的說明中，對同一要素標(biāo)記同一符號，省略重復(fù)說明。再者，附圖的尺寸比率未必與說明的比率一致。
圖1是表示微粒子制造裝置的第一實(shí)施方式的概略圖。如圖1所示，微粒子制造裝置1具備用于收容被處理液2的容器3。容器3例如由石英構(gòu)成。被處理液2由水4和懸濁于水4中的難溶性藥劑5構(gòu)成，難溶性藥劑5由很少地溶解于水4中的溶解物質(zhì)和不溶解于水4中的非溶解物質(zhì)(固態(tài)物)構(gòu)成。
作為難溶性藥劑5來說，優(yōu)選為難溶于水4且具有吸光帶(紫外吸光帶)的至少一部分比水自身的紫外吸光帶長的波長的難溶性藥劑。作為這樣的難溶性藥劑5來說，例如可舉出作為副腎皮質(zhì)荷爾蒙的丁氯倍他松、酰胺咪嗪、布洛芬。
從容器3中抽出被處理液2的抽水管6連接于容器3的下部。在抽水管6上設(shè)置有閥門8和讓從容器3排出的被處理液2透過而從被處理液2中分離出難溶性藥劑5的非溶解物質(zhì)的分離過濾器7。微粒子制造裝置1具備含有吸光帶分析用容器9的照射波長決定用吸光帶測定裝置10。而且，抽水管6連接于照射波長決定用吸光帶測定裝置10的吸光帶分析用容器9。因此，當(dāng)打開閥門8時(shí)，微粒子制造用容器3內(nèi)的被處理液2的一部分通過抽水管6從容器3內(nèi)被抽出，通過分離過濾器7，從被處理液2中分離出難溶性藥劑5的非溶解物質(zhì)，透過分離過濾器7的含有溶解物質(zhì)的被處理液2被導(dǎo)入進(jìn)吸光帶分析用容器9內(nèi)，利用照射波長決定用吸光帶測定裝置10測定溶解于水4的溶解物質(zhì)的吸光帶。
這樣，通過使制造裝置1具備照射波長決定用吸光帶測定裝置10，即使是吸光帶不明確的難溶性藥劑5，將從容器3中排出的被處理液2導(dǎo)入到吸光帶分析用容器9內(nèi)，就可立即測定其吸光帶。由于利用分離過濾器7確實(shí)地可從導(dǎo)入到吸光帶分析用容器9內(nèi)的被處理液2中除去非溶解物質(zhì)，所以的確可測定溶解物質(zhì)的吸光帶。另外，照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)由抽水管6、分離過濾器7、閥門8、吸光帶測定裝置10構(gòu)成。
微粒子制造裝置1具備將激光照射到容器3內(nèi)的難溶性藥劑5上且可使激光的波長變化的波長可變激光器11；和，調(diào)整從波長可變激光器11射出的激光的照射光強(qiáng)度的照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a。波長可變激光器11能夠射出比難溶性藥劑5的吸光帶長的波長的激光。作為照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a來說，例如可舉出具有高的光耐壓的衰減濾波器或利用光干涉、反射的光衰減器等。在相對于容器3而與波長可變激光器11相反一側(cè)上配置有測定從波長可變激光器11射出且透過容器3的激光的透過光強(qiáng)度的透過光強(qiáng)度測定裝置12。
而且，微粒子制造裝置1具備可以測定容器3內(nèi)的吸光帶的監(jiān)控用吸光帶測定裝置14。監(jiān)控用吸光帶測定裝置14具備收容容器3的盒子和設(shè)置在盒子內(nèi)的分光光源及光檢測器，可以測定容器3內(nèi)的被處理液2中的有機(jī)化合物的吸光度并監(jiān)控難溶性藥劑的微粒子化狀態(tài)。再者，在盒子內(nèi)形成激光通過口，使得由波長可變激光器11射出的激光經(jīng)過容器3到達(dá)透過光強(qiáng)度測定裝置12。這樣，利用監(jiān)控用吸光帶測定裝置14監(jiān)控被處理液2的吸光帶變化，這在決定對被處理液2的良好的激光照射時(shí)間方面上是重要的，發(fā)揮可回避對難溶性藥劑5的必要以上的激光照射這樣的效果。
而且，照射波長決定用吸光帶測定裝置10、波長可變激光器11、監(jiān)控用吸光帶測定裝置14、照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a及透過光強(qiáng)度測定裝置12與控制裝置13電連接?？刂蒲b置13控制照射波長決定用吸光帶測定裝置10、波長可變激光器11、監(jiān)控用吸光帶測定裝置14、照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a及透過光強(qiáng)度測定裝置12。
接著，使用圖2的流程圖說明使用上述的微粒子制造裝置1的微粒子的制造方法。
首先，混合水4和難溶性藥劑5后，進(jìn)行攪拌，調(diào)制被處理液2，由此，準(zhǔn)備被處理液2(準(zhǔn)備步驟)。在被處理液2中，通過攪拌，難溶性藥劑5的一部分溶解于水4，成為溶解物質(zhì)，其余的為不溶解于水4的非溶解物質(zhì)。
接著，將被處理液2導(dǎo)入到微粒子制造用容器3內(nèi)(S201)。這時(shí)，通過控制裝置13，打開設(shè)置在抽水管6上的閥門8，被處理液2的一部分從容器3中被抽至抽水管6。然后，在分離過濾器7中，從被處理液2中分離出難溶性藥劑5的非溶解物質(zhì)，其余的作為溶解液被導(dǎo)入到吸光帶分析用容器9內(nèi)(S202)。
接著，對于導(dǎo)入到吸光帶分析用容器9的溶解液中的難溶性藥劑5的溶解物質(zhì)，利用吸光帶測定裝置10測定吸光帶。所測定的吸光帶的結(jié)果，被傳送到控制裝置13，在控制裝置13中，基于針對溶解物質(zhì)的吸光帶的測定結(jié)果，決定最長波長λ0(S203)。這里，所謂吸光帶的最長波長λ0是指在吸光度特性中、吸光帶中的長波長一側(cè)的峰的根部的波長，即，與處于更長波長區(qū)域的可視光區(qū)域的吸光度相比，可明顯確認(rèn)認(rèn)為是溶解物質(zhì)的電子遷移吸收的吸光度變化的波長。
這樣，在決定最長波長λ0之后，比最長波長λ0長的波長被決定作為在后述的微粒子制造中所使用的激光照射波長λ1。然后，利用控制裝置13監(jiān)控波長可變激光器11，在波長可變激光器11中，激光的照射波長被設(shè)定為如上述那樣決定的激光照射波長λ1(S204)。這時(shí)，當(dāng)難溶性藥劑5是丁氯倍他松時(shí)，激光照射波長λ1優(yōu)選為比最長波長λ0長70nm以上的波長。這時(shí)，可更充分地防止難溶性藥劑5的光化學(xué)反應(yīng)。
接著，激光照射波長λ1保持不變，決定微粒子制造時(shí)激光的照射光強(qiáng)度。首先，利用波長可變激光器11向微粒子制造用容器3照射激光，用透過光強(qiáng)度測定裝置12測定透過微粒子制造用容器3的激光的透過光強(qiáng)度。然后，一邊用透過光強(qiáng)度測定裝置12測定透過微粒子制造用容器3的激光的透過光強(qiáng)度，一邊利用照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a改變照射在容器3上的激光的照射光強(qiáng)度。這樣，得到激光的照射光強(qiáng)度和激光的透過光強(qiáng)度的關(guān)系。這里，當(dāng)在難溶性藥劑5中產(chǎn)生雙光子吸收時(shí)，可觀測到激光的透過光強(qiáng)度急劇降低。因而，用難溶性藥劑5可容易地決定產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。然后，利用控制裝置13監(jiān)控照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a，利用透過光強(qiáng)度調(diào)整裝置12調(diào)整激光的照射光強(qiáng)度，使之成為比上述那樣決定的產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度小的照射光強(qiáng)度(S205)。
在該狀態(tài)下，利用控制裝置13使波長可變激光器11工作，利用波長可變激光器11向微粒子制造用容器3照射激光。由此，難溶性藥劑5被微粒子化，從而制造難溶性藥劑5的微粒子(S206，激光照射步驟)。
這里，當(dāng)難溶性藥劑5是醫(yī)藥品時(shí)，在制造微粒子時(shí)，要求進(jìn)行避免必要以上的激光照射的處理。因此，對于被處理液2，用監(jiān)控用吸光帶測定裝置14測定被處理液2的吸光度相對于激光照射時(shí)間的變化(S207)，判斷是否達(dá)到目的處理(S208)，當(dāng)達(dá)到目的處理時(shí)停止激光的照射，當(dāng)沒有達(dá)到目的處理時(shí)繼續(xù)進(jìn)行激光的照射。具體地說，利用波長可變激光器11對被處理液2進(jìn)行激光照射，測定用監(jiān)控用吸光帶測定裝置14所測定的吸光帶變化，由此來判斷是否達(dá)到目的處理，在幾乎看不到吸光帶隨時(shí)間變化時(shí)，可認(rèn)為達(dá)到目的處理，處理時(shí)間可以是從開始激光照射到吸光帶相對于激光照射時(shí)間幾乎沒有變化的時(shí)間。
這樣，因使難溶性藥劑5微粒子化，可以使難溶性藥劑5假溶液化于水4中。即使難溶性藥劑5被微粒子化，也可以長時(shí)間穩(wěn)定地保持難溶性藥劑5在水4中的溶液化狀態(tài)。而且，作為激光，使用比難溶性藥劑5吸光帶中的最長波長長的波長的激光，所以即使向難溶性藥劑5照射激光，也可充分地防止其光化學(xué)反應(yīng)，并且充分地防止難溶性藥劑5的變質(zhì)。因此，不會喪失難溶性藥劑5所具有的藥效，得到其微粒子。
通過向難溶性藥劑5照射所具有的照射光強(qiáng)度比產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度小的激光，可更充分地防止難溶性藥劑5中產(chǎn)生的光化學(xué)反應(yīng)，更充分地防止難溶性藥劑5的變質(zhì)。
這樣得到的難溶性藥劑5的微粒子，不僅假溶液化于水中，而且充分地保持難溶性藥劑5所具有的藥效。因此，可進(jìn)行在難溶性藥劑5的微粒子化前的形態(tài)下所不能進(jìn)行的物理化學(xué)研究、篩選等候選化合物的探索、決定或ADEM試驗(yàn)(吸收、分布、代謝、排泄試驗(yàn))、動物的前臨床試驗(yàn)中的一般毒性、一般藥理、藥效藥理、生物化學(xué)研究及臨床試驗(yàn)等。因此，已得到的化合物庫(library)或新合成的藥物、或天然物即使難溶于水，也不會浪費(fèi)投資。難溶性藥劑5的微粒子與微粒子化前的狀態(tài)相比具有充分大的表面積。因此，對生物體組織的吸收性得以提高，具有對生物體的即效性。
利用上述微粒子制造方法，可得到能夠?qū)O多種生物體進(jìn)行給的藥物，所以可飛躍地?cái)U(kuò)大藥物的給藥選擇性。
另外，在上述微粒子制造方法中，在激光的照射前或照射中，優(yōu)選向被處理液2中添加提高藥物微粒子的穩(wěn)定性并使藥物微粒子分散的穩(wěn)定化劑。這樣，當(dāng)將穩(wěn)定化劑添加到被處理液2中時(shí)，利用穩(wěn)定化劑，難溶性藥劑5被穩(wěn)定地分散到水4中，所以可提高微粒子的制造效率。上述穩(wěn)定化劑優(yōu)選為表面活性劑。這時(shí)，除了可提高微粒子的制造效率以外，即使向難溶性藥劑5照射比照射波長長的波長的激光，也可以一邊更充分地防止難溶性藥劑5的光化學(xué)反應(yīng)，一邊進(jìn)行難溶性藥劑5的微粒子化。
穩(wěn)定化劑，只要是具有使難溶性藥劑5在水4中分散的性質(zhì)且對生物體沒有惡劣影響的物質(zhì)就可以，就這樣的穩(wěn)定化劑而言，“醫(yī)藥品添加物辭典”或“醫(yī)藥品添加物手冊”中有記載，例如可舉出吐溫20(Tween20)、吐溫60(Tween60)、吐溫80(Tween80)、吐溫85(Tween85)、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧化乙烯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、三乙醇胺、環(huán)糊精、白蛋白等。
在如上述那樣進(jìn)行藥劑的微粒子的基礎(chǔ)上使用表面活性劑是有用的，但不能說在進(jìn)行藥劑的微粒子化之后還存在表面活性劑是有益的。因此，例如優(yōu)選為稀釋被處理液2并分離微粒子和表面活性劑以得到作為該微粒子凝聚體的凝聚微粒子。這里，凝聚微粒子可通過離心分離等分離方法來得到。另外，微粒子制造之后所得到的凝聚微粒子，在再分散時(shí)的處理變得容易。
另外，在上述的制造方法中，在制造微粒子時(shí)，用監(jiān)控用吸光帶測定裝置14測定被處理液2的吸光度變化，在達(dá)到目的處理時(shí)，停止激光的照射，但在制造微粒子之前，對于與被處理液2相同的被處理液，可以預(yù)先決定激光照射的處理時(shí)間。就處理時(shí)間的決定而言，可以是利用監(jiān)控用吸光帶測定裝置14測定有機(jī)化合物的吸光帶、從開始激光照射到幾乎看不到吸光帶隨時(shí)間變化的時(shí)間。但是，在制造微粒子之前預(yù)先決定處理時(shí)間的情況下，在制造微粒子時(shí)，可以在經(jīng)過該處理時(shí)間的時(shí)刻停止激光的照射，在制造微粒子時(shí)不用監(jiān)控用吸光帶測定裝置14監(jiān)控被處理液2中的藥劑的微粒子化狀態(tài)也可以。
接著，說明本發(fā)明的注射劑的制造方法的實(shí)施方式。
首先，使用上述微粒子制造裝置1，制造含有假溶液化于注射用水4的難溶性藥劑5微粒子的液體。該液體的制造方法，與上述的微粒子的制造方法一樣。另外，在難溶性藥劑5的激光照射前或照射中，可以向被處理液2中添加穩(wěn)定化劑，這與上述微粒子制造方法一樣。
接著，將等滲透壓化劑添加到該液體中，制造注射劑。這里，等滲透壓化劑具有調(diào)整生物體的血液和注射液的浸透壓為相等的功能，就這樣的等滲透壓化劑而言，例如可舉出蔗糖、生理食鹽水等。
根據(jù)該制造方法，就可以一邊充分防止難溶性藥劑5的光化學(xué)反應(yīng)一邊將其溶液化于注射用水4中。因此，即使是難溶性藥劑5，也可以制造注射劑。因?yàn)殡y溶性藥劑5被微粒子化，所以可制造對生物體具有即效性的注射劑。
這樣制造的注射劑，因?yàn)楹谐浞直３蛛y溶性藥劑5的藥效的藥物微粒子，所以只要難溶性藥劑5自身對生物體沒有害，就可呈現(xiàn)出與難溶性藥劑5同樣的藥效。再者，因?yàn)殡y溶性藥劑5被微粒子化，微粒子的表面積增大，所以該微粒子對生物體具有高的吸收性。因此，該注射劑在注射到生物體內(nèi)時(shí)具有即效性。
另外，在上述的制造裝置1中，控制裝置13控制著照射波長決定用吸光帶測定裝置10、波長可變激光器11、監(jiān)控用吸光帶測定裝置14、照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a及透過光強(qiáng)度測定裝置12，但控制裝置13未必是必須的。因此，操作人員對上述照射波長決定用吸光帶測定裝置10、波長可變激光器11、監(jiān)控用吸光帶測定裝置14、照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)11a及透過光強(qiáng)度測定裝置12進(jìn)行控制也可以。
在上述制造裝置1中，微粒子制造用容器3的材質(zhì)是石英，但就容器3而言，只要是與不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光相比大幅度地吸收在難溶性藥劑5中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光的容器即可，未必限定于石英。就這樣的容器3的材質(zhì)而言，除了石英以外，還可舉出合成石英、紫外線透過玻璃、紫外線透過高分子(聚合物)等。
而且，在上述實(shí)施方式中，為了用照射波長決定用吸光帶測定裝置10測定難溶性藥劑5的吸光帶，使用水作為被處理液2中的溶劑，但并不限定于此。也可使用乙醇、丙二醇、聚乙二醇等水溶性的有機(jī)溶劑或植物油。
再者，當(dāng)某藥劑是完全不溶解于水中即在水中不能測定該藥劑的吸光帶的不溶性藥劑時(shí)，為了使該藥劑的一部分溶解而能夠測定吸光帶，例如使用乙醇、丙酮、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑或與這些有機(jī)溶劑與水的混合液代替水，另外利用分光光度計(jì)測定其吸光帶，可以決定適當(dāng)?shù)奈⒘Ｗ又圃煊眉す庹丈洳ㄩL。
但是，當(dāng)使用有機(jī)溶劑時(shí)，與使用水的情況相比，吸光帶的最長波長有位移的傾向。因此，在測定藥劑的吸光帶的情況下，優(yōu)選使用有機(jī)溶劑和水的混合液作為溶劑。在向藥劑照射激光以制造其微粒子的情況下，從防止對生物體的惡劣影響的觀點(diǎn)出發(fā)，需要使用水作為溶劑。
而且，在上述實(shí)施方式中，作為藥劑，可舉出丁氯倍他松或酰胺咪嗪等難溶性或不溶性藥劑，但并不限定于這些難溶性或不溶性藥劑。
而且，在上述實(shí)施方式中，作為藥物，使用作為醫(yī)藥品物質(zhì)的丁氯倍他松或酰胺咪嗪，但本發(fā)明的微粒子制造方法及注射液的制造方法，不僅可適用于上述醫(yī)藥品物質(zhì)而且也可適用于醫(yī)藥品候選物質(zhì)(天然物、化合物庫等)或醫(yī)藥部外品(日本藥品分類中的一種，是非處方藥)、化妝品等。
另外，在上述實(shí)施方式中，在制造難溶性藥劑5的微粒子時(shí)，測定難溶性藥劑5的吸光帶，但在預(yù)先清楚難溶性藥劑5的吸光帶的情況下，沒有必要再測定難溶性藥劑5的吸光帶。因此，不需要上述吸光帶測定裝置10、透過光強(qiáng)度測定裝置。但是，因?yàn)榛诒O(jiān)控用吸光帶測定來決定適當(dāng)?shù)恼丈鋾r(shí)間，控制裝置13是必要的，所以監(jiān)控用吸光帶測定裝置14是必要的。這里，在照射激光時(shí)，可以直接使用波長可變激光器11，但也可以代替波長可變激光器11而使用射出比難溶性藥劑5的吸光帶長的波長的激光的波長固定激光器。
下面，利用實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不限定于該實(shí)施例。
(實(shí)施例1)作為難溶性藥劑，試驗(yàn)了作為副腎皮質(zhì)荷爾蒙的丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate)的微粒子化。
首先，將丁氯倍他松的粉末懸濁于水中，放置10分鐘后，通過網(wǎng)眼為1μm的過濾器，得到微量溶解丁氯倍他松的溶解液(丁氯倍他松溶液)。然后，使用通用型分光光度計(jì)(HITACHI U-3500)測定該溶解液的吸光度特性。該溶解液的吸光度特性如圖3所示。另外，測定時(shí)的光路長為10mm。由圖3所示的吸光度特性可知，吸光帶的最長波長λ0在280nm附近。
接著，以不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度(λ1＝355nm、380mJ/cm2Pulse、FWHM＝4ns、20Hz、照射時(shí)間為15分鐘)繼續(xù)向含有丁氯倍他松粉末的被處理液照射激光。這時(shí)，激光照射波長為355nm，這是因?yàn)?，如圖4所示，可以認(rèn)為通過355nm(YAG3倍高次諧波)的光照射，在丁氯倍他松的飽和水溶液中，沒有發(fā)現(xiàn)照射前后的吸光度特性發(fā)生變化，如果選擇比最長波長λ0長70nm左右的波長，即使是高強(qiáng)度的照射光，也可以避免光化學(xué)反應(yīng)。
在激光照射前后測定吸光度特性的結(jié)果如圖5所示。如圖5的虛線所示，在照射前只觀測到因丁氯倍他松粉末的懸濁所產(chǎn)生的散射損耗(無波長依賴性的特性)，如圖5的實(shí)線及單點(diǎn)劃線所示，隨著照射時(shí)間的增加，出現(xiàn)了丁氯倍他松自身的吸光度特性。這是在溶解液中觀測到物質(zhì)固有性質(zhì)的狀態(tài)，表示丁氯倍他松的粒子已微粒子化。另外，在圖5中，實(shí)線表示照射激光10分鐘后測定的吸光度特性，單點(diǎn)劃線表示照射激光20分鐘后測定的吸光度特性。
在激光照射后觀察溶解液，結(jié)果是，溶解液變?yōu)橥该?。由此可知，作為難溶性藥劑的丁氯倍他松假溶液化于水中。
另外，對于該微粒子化的溶解液，測定激光照射后的吸光度特性的經(jīng)時(shí)變化，結(jié)果可看到如圖6所示，即使在6天后，因微粒子的凝聚而產(chǎn)生的沉淀較少，穩(wěn)定性較高。圖6所示的剛剛處理后(單點(diǎn)劃線)及6天后(實(shí)線)的紫外吸光曲線是同樣的，并且與圖3的溶解了的丁氯倍他松自身的特性也是同樣的，所以可判斷即使在處理后也沒有引起丁氯倍他松的變質(zhì)。即，顯示出在355nm(YAG3倍高次諧波)處，沒有發(fā)現(xiàn)照射前后的吸光度特性發(fā)生變化，如果選擇比最長波長λ0長70nm左右的波長，即使是高強(qiáng)度的照射光，也可避免光化學(xué)反應(yīng)。另外，用虛線表示的吸光度特性是激光照射前的吸光度特性。
如上所述，可知由丁氯倍他松的微量溶解液的吸光帶測定求得最長波長λ0，為了微粒子化，選擇比最長波長λ0長的波長355nm，在不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度下可實(shí)現(xiàn)微粒子化處理。并且，也判明在溶解液中，微粒子以分散的狀態(tài)可穩(wěn)定較長的時(shí)間。
(比較例1)除了使用發(fā)出248nm激光的Kr-F激光作為激光光源以外，其它與實(shí)施例1一樣，向丁氯倍他松溶液照射激光。其結(jié)果是，觀測到激光照射前后的吸光度特性發(fā)生變化。即，可知在該波長下產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)。
(實(shí)施例2)將酰胺咪嗪的粉末分散到水中，充分?jǐn)嚢韬螅褂秒x心分離除去浮游在水中的粒子，調(diào)制酰胺咪嗪(carbamazepine)的飽和溶液。而且，除了光路長為1nm以外，其它與實(shí)施例1一樣，測定該飽和溶液的紫外吸光度特性。結(jié)果如圖7的虛線所示。如圖7所示可知在酰胺咪嗪的紫外吸光度特性中，在波長320nm以上幾乎沒有吸收。
接著，將酰胺咪嗪懸濁于水中，使得濃度為2mg/ml，調(diào)制懸濁液，向懸濁液照射YAG激光的3倍波(λ1＝355nm、430mJ/cm2Pulse、FWHM＝4ns、20Hz、照射時(shí)間為15分鐘)后，被處理液成為更渾濁的狀態(tài)，結(jié)果產(chǎn)生非常大體積的沉淀物。該沉淀物是在含有很多水分子的狀態(tài)下微粒子凝聚沉淀而成的。取出該沉淀物的一部分懸濁于純水中，結(jié)果是，處理前的樣品非常不易溶解，現(xiàn)在立即溶解了。這可認(rèn)為是，樣品被激光粉碎、粒徑變小、溶解性得以提高所產(chǎn)生的現(xiàn)象。由此可以認(rèn)為，利用激光照射來粉碎酰胺咪嗪從而使粒徑變小。
接著，使處理后的沉淀物溶解于水中，達(dá)到接近飽和的狀態(tài)，測定該溶解液的紫外吸光度特性。結(jié)果用圖7的實(shí)線表示。如圖7所示可知當(dāng)對激光照射前后的溶解液的紫外線吸光度特性進(jìn)行比較時(shí)，兩者的紫外線吸收特性非常類似，雖然因光照射會產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，但沒有什么問題。
由以上可知在上述激光照射條件下，可以沒有光化學(xué)反應(yīng)地實(shí)現(xiàn)酰胺咪嗪的光粉碎。
(實(shí)施例3)將酰胺咪嗪懸濁于水中，準(zhǔn)備濃度為1mg/ml的懸濁液2ml，將該懸濁液裝入石英方槽(1cm×1cm)內(nèi)，進(jìn)行用于微粒子化的激光照射。激光照射是用YAG激光的3倍波(λ1＝355nm、310mJ/cm2Pulse、FWHM＝4ns、20Hz)進(jìn)行15分鐘。激光照射后，利用在實(shí)施例1使用的通用型分光光度計(jì)測定酰胺咪嗪的吸光度(A1)。用圖8的虛線表示結(jié)果。
接著，調(diào)查添加表面活性劑時(shí)的對微粒子化造成的影響。使用吐溫20作為表面活性劑，制作用水稀釋的表面活性劑，分別為原液的千分之一、百分之一、十分之一的濃度，上述懸濁液1.9ml與各濃度的表面活性劑液0.1ml混合，分別作為2ml的被處理液。然后，與上述一樣向各被處理液照射激光，求得激光照射后的表面活性劑的濃度和所推測的吸光度(A1)的關(guān)系。結(jié)果如圖8所示。在圖8中，實(shí)線表示使用千分之一濃度的表面活性劑液的被處理液的吸光度特性，單點(diǎn)劃線表示使用百分之一濃度的表面活性劑液的被處理液的吸光度特性，雙點(diǎn)劃線表示使用十分之一濃度的表面活性劑液的被處理液的吸光度特性。另外，點(diǎn)線表示激光照射前的懸濁液的吸光度特性。
另外，用上述通用型分光光度計(jì)測定的吸光度的測定值(R)包括被微粒子化的酰胺咪嗪自身的光吸收(A1)、光散射(S)及添加的表面活性劑的光吸收(A2)。A1表示酰胺咪嗪的微?；癄顟B(tài)，推測光吸收越大而酰胺咪嗪的平均粒徑越小。因此，為了評價(jià)處理后的酰胺咪嗪的粒徑，圖8中的縱軸的吸光度如下這樣來表示，即，各波長的因光散射而產(chǎn)生的吸光度的增大量(S)近似為酰胺咪嗪沒有吸收的500nm的測定值(S1)，使用A1R-A2-S1的運(yùn)算，將吸光度的測定值R校正為吸光度A1。
如圖8所示，因?yàn)槌霈F(xiàn)表面活性劑的添加濃度越高、酰胺咪嗪自身的吸光度就會越大的傾向，所以推測添加表面活性劑具有提高酰胺咪嗪的微粒子化效率的效果。再者，與該酰胺咪嗪的飽和溶解液的吸光度特性相比，微粒子化處理過的酰胺咪嗪的吸光度大，所以推測通過微粒子化處理，酰胺咪嗪的粒徑成為亞微米以下的大小。而且，不添加表面活性劑時(shí)及添加表面活性劑時(shí)的任一種情況下，吸光度特性曲線的形狀均相互類似，因此認(rèn)為通過激光照射沒有引起光化學(xué)反應(yīng)。
(實(shí)施例4)除了使用丁氯倍他松代替酰胺咪嗪以外，其它與實(shí)施例3一樣，向被處理液照射激光。然后，與實(shí)施例3一樣，測定激光照射后的吸光度特性。結(jié)果如圖9所示。在圖9中，實(shí)線表示使用千分之一濃度的表面活性劑液的被處理液的吸光度特性，單點(diǎn)劃線表示使用百分之一濃度的表面活性劑液的被處理液的吸光度特性，雙點(diǎn)劃線表示使用十分之一濃度的表面活性劑液的被處理液的吸光度特性。另外，虛線表示不使用表面活性劑的被處理液的吸光度特性。
如圖9所示，在該被處理液中，為了進(jìn)行丁氯倍他松的微粒子化，需要400mJ/cm2Pulse左右的激光照射強(qiáng)度，但因?yàn)閷?shí)際的激光照射強(qiáng)度為310mJ/cm2Pulse，所以當(dāng)不添加表面活性劑時(shí)，幾乎沒有觀測到丁氯倍他松自身的光吸收即微粒子化。但是，由于表面活性劑的添加濃度越高出現(xiàn)光吸收越大的傾向，所以推測生成了粒徑為亞微米以下的微粒子。
根據(jù)以上的情況可以認(rèn)為表面活性劑的添加具有提高該丁氯倍他松的微粒子化處理的效率的效果，這與實(shí)施例3的酰胺咪嗪是一樣的，但表面活性劑的添加還具有降低產(chǎn)生微粒子化現(xiàn)象的光照射強(qiáng)度的閾值的效果。降低微粒子化現(xiàn)象的閾值，特別是在想避免光化學(xué)反應(yīng)時(shí)是有用的。
進(jìn)一步說明本發(fā)明的微粒子的制造方法及制造裝置。
圖10是概略地表示本發(fā)明的微粒子制造裝置的第二實(shí)施方式的構(gòu)成的框圖。如圖10所示，本微粒子制造裝置6具備用于收容被處理液52的容器53。容器53例如用石英構(gòu)成。被處理液52由作為溶劑的水54和懸濁于水54中的作為有機(jī)化合物的難溶性藥物55構(gòu)成。難溶性藥物55由很少地溶解于水54中的溶解物質(zhì)和不溶解于水54的非溶解物質(zhì)(固態(tài)物)構(gòu)成。就難溶性藥物55而言，例如可舉出作為類固醇外用藥的丁氯倍他松、抗羊癇瘋藥的酰胺咪嗪、作為鎮(zhèn)痛藥的布洛芬等。
微粒子制造裝置6具備向容器53內(nèi)的被處理液52照射規(guī)定波長的激光的激光光源61。激光光源61是可以射出與作為微粒子化對象的有機(jī)化合物的藥物55的吸光帶不同的波長(優(yōu)選為比吸光帶長的波長)、對作為溶劑的水54進(jìn)行作用的波長(優(yōu)選為水54吸收的波長)的激光的光源。就該激光光源61而言，在激光應(yīng)設(shè)定的波長預(yù)先已知的情況下，可使用波長固定激光光源?；蛘?，也可使用可使激光的波長變化的波長可變激光光源作為激光光源61。這時(shí)，基于有機(jī)化合物的吸光帶或?qū)θ軇┻M(jìn)行作用的光的波長等，可以適當(dāng)?shù)卦O(shè)定并照射適宜波長的激光。
根據(jù)需要，相對于激光光源61設(shè)置調(diào)整從激光光源61射出的激光的照射光強(qiáng)度的照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)。就照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)而言，例如可舉出具有高的光耐壓的衰減過濾器或利用光干涉、反射的光衰減器等。在圖10中示出了在激光光源61和容器53之間配置衰減過濾器等照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a的實(shí)例。在隔著容器53且與激光光源61相反一側(cè)的規(guī)定位置上配置了測定從激光光源61射出并透過容器53的激光的透過光強(qiáng)度的透過光強(qiáng)度測定裝置62。
而且，微粒子制造裝置6具備可測定容器53內(nèi)的吸光帶的監(jiān)控用吸光帶測定裝置64。監(jiān)控用吸光帶測定裝置64具備收容容器53的盒子和設(shè)置在盒子內(nèi)的分光用光源及光檢測器，可以測定容器53內(nèi)的被處理液52的吸光度并監(jiān)控難溶性藥劑的微粒子化狀態(tài)。
這樣，通過利用監(jiān)控用吸光帶測定裝置64監(jiān)控被處理液52的吸光帶變化，監(jiān)控藥物55的微粒子化狀態(tài)。這時(shí)，發(fā)揮如下的作用，即，當(dāng)根據(jù)微粒子化狀態(tài)決定激光照射的停止、繼續(xù)等、決定對被處理液52的良好的激光照射時(shí)間或照射條件時(shí)，可作為參照，可以避免對難溶性藥物55進(jìn)行必要以上的激光照射。另外，在該測定裝置64的盒子上形成激光通過口或通過窗，使得從激光光源61射出的激光經(jīng)過容器53到達(dá)透過光強(qiáng)度測定裝置62。另外，在圖10中，省略測定裝置64的具體構(gòu)成的圖示。
激光光源61、監(jiān)控用吸光帶測定裝置64、照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a及透過光強(qiáng)度測定裝置62與由計(jì)算機(jī)等構(gòu)成的控制裝置63電連接?？刂蒲b置63控制上述的制造裝置6的各部分的動作。
接著，使用圖11的流程圖說明使用圖10所示的微粒子制造裝置6的本發(fā)明的微粒子的制造方法。
首先，混合水54和難溶性藥物55后，進(jìn)行攪拌，調(diào)制被處理液52，由此，準(zhǔn)備被處理液52。在被處理液52中，通過攪拌，難溶性藥物55的一部分溶解于水54中而成為溶解物質(zhì)，其余的不溶解于水54而成為非溶解物質(zhì)。接著，將被處理液52導(dǎo)入到微粒子制造用容器53內(nèi)(步驟S701)。然后，利用與作為有機(jī)化合物的藥物55的吸光帶不同的波長且對作為溶劑的水54進(jìn)行作用的波長，設(shè)定從激光光源61向被處理液52照射的激光的波長λ2(S702)。作為該激光的波長來說，優(yōu)選選擇比藥物55的吸光帶長的波長，更優(yōu)選選擇紅外區(qū)域的波長。
在已知作為溶解物質(zhì)的藥物55的吸光帶的最長波長λ0的情況下，優(yōu)選參照該波長λ0來決定微粒子制造中所使用的激光的波長λ2。例如波長λ2選擇比最長波長λ0長的波長且對作為溶劑的水54進(jìn)行作用的波長。
然后，由控制裝置63控制激光光源61，在激光光源61中，照射的激光波長被設(shè)定為如上述那樣決定的激光波長λ2。另外，在預(yù)先設(shè)定了波長λ2的情況下，可以將射出該波長λ2的激光的波長固定激光光源作為激光光源61。
這里，激光照射波長λ2優(yōu)選為900nm以上的波長?；蛘撸す庹丈洳ㄩLλ2優(yōu)選為溶劑的吸光帶的波長。由此，如后述的那樣，可充分地利用激光對溶劑的作用實(shí)現(xiàn)有機(jī)化合物的微粒子化，同時(shí)，可確實(shí)地防止溶劑中的有機(jī)化合物發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)。
接著，保持激光照射波長λ2不變，決定微粒子制造時(shí)的激光的照射光強(qiáng)度(S703)。首先，利用激光光源61向微粒子制造用容器53照射激光，用透過光強(qiáng)度測定裝置62測定透過微粒子制造用容器53的激光的透過光強(qiáng)度。然后，一邊用透過光強(qiáng)度測定裝置62測定透過微粒子制造用容器53的激光的透過光強(qiáng)度，一邊由照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a改變照射到容器53上的激光的照射光強(qiáng)度。這樣，得到激光的照射光強(qiáng)度和激光的透過光強(qiáng)度的關(guān)系。
這里，在難溶性藥物55中產(chǎn)生雙光子吸收的情況下，觀測到激光的透過光強(qiáng)度的急劇變化。因此，通過如上述這樣測定照射光強(qiáng)度和透過光強(qiáng)度的關(guān)系，可容易地決定在難溶性藥物55中不會產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。然后，由控制裝置63控制照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a，調(diào)整激光的照射光強(qiáng)度，使其照射光強(qiáng)度比上述那樣決定的產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度小。
在向藥物55等有機(jī)化合物照射具有在有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光的情況下，雖然使用了不引起光化學(xué)反應(yīng)的波長的激光，但是有時(shí)因雙光子吸收而在有機(jī)化合物中產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)。相對于此，向有機(jī)化合物照射具有比產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度小的照射光強(qiáng)度的激光，可更確實(shí)地防止有機(jī)化合物中的光化學(xué)反應(yīng)。
在該狀態(tài)下，利用控制裝置63使激光光源61工作，使從激光光源61射出的波長λ2的激光照射在微粒子制造用容器53上。由此，在容器53內(nèi)的被處理液52中，難溶性藥物55被微粒子化，制造了難溶性藥物55的微粒子(S704)。
這里，在難溶性藥物55是醫(yī)藥品的情況下，當(dāng)制造微粒子時(shí)，要求進(jìn)行避免必要以上的激光照射的處理。因此，對于被處理液52，通過用監(jiān)控用吸光帶測定裝置64測定被處理液52的吸光度相對于激光照射時(shí)間的變化，監(jiān)控微粒子化狀態(tài)，判斷是否達(dá)到目的處理。然后，當(dāng)達(dá)到目的處理時(shí)，停止激光的照射，當(dāng)沒有達(dá)到目的處理時(shí)，繼續(xù)進(jìn)行激光的照射(S705、S706)。
具體地說，通過利用激光光源61對被處理液52進(jìn)行激光照射、測定用監(jiān)控用吸光帶測定裝置64所測定的吸光帶變化，來判斷是否達(dá)到目的處理，當(dāng)幾乎沒有發(fā)現(xiàn)吸光帶隨時(shí)間變化時(shí)，能夠達(dá)到目的處理，處理時(shí)間可以是從開始激光照射到相對于激光照射時(shí)間而吸光帶幾乎沒有變化的時(shí)間。
下面說明本實(shí)施方式的微粒子的制造方法及制造裝置的效果。
根據(jù)上述的微粒子的制造方法及制造裝置，與有機(jī)化合物的吸光帶不同，照射對水54等溶劑進(jìn)行作用的波長(優(yōu)選為溶劑吸收的波長)的激光，就實(shí)現(xiàn)有機(jī)化合物的微粒子化。由此，可以充分地防止溶劑中的有機(jī)化合物發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)，使有機(jī)化合物微粒子化。特別是當(dāng)有機(jī)化合物是只有一部分溶解于溶劑中即難溶于溶劑或者不溶于溶劑中的物質(zhì)時(shí)，通過使用激光照射使有機(jī)化合物微粒子化，可使有機(jī)化合物假溶液化于溶劑中。因此，可以制造含有難溶或不溶的有機(jī)化合物的微粒子的液體。
即，在上述實(shí)施方式中，利用激光照射使難溶性藥物55微粒子化，可使難溶性藥物55假溶液化于水54中。即使難溶性藥物55被微粒子化，也可以長期間穩(wěn)定地保持難溶性藥物55在水54中的溶液化狀態(tài)。
而且，作為激光，使用與難溶性藥物55的吸光帶不同波長的激光，不使激光直接作用在藥物55上，使該激光作用于作為溶劑的水54，由此，使藥物55微粒子化。因此，可以實(shí)現(xiàn)微粒子化，充分地防止水54中的藥物55發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，而且不會失去藥物55所具有的藥效。
與被處理液52中所含有的藥物55等有機(jī)化合物的吸光特性沒有關(guān)系，只用對水54等溶劑具有作用(例如吸收)的波長的激光就可實(shí)現(xiàn)微粒子化處理。這時(shí)，與同有機(jī)化合物的吸光帶的波長一致地來設(shè)定激光波長的方法等相比，可以限定微粒子制造裝置6所使用的光源的波長。因此，可以開發(fā)適于微粒子制造的特定波長的激光光源，在大量處理或處理成本方面是有用的。作為這樣的光源來說，例如可考慮半導(dǎo)體激光光源。例如，只要溶劑是水，盡管是有機(jī)化合物，仍可使用射出水的吸收帶的波長或基于此而設(shè)定波長的激光的激光光源。
就具體的激光波長而言，通過設(shè)定為900nm以上的波長，在充分地抑制因有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)而生成的雜質(zhì)的條件下，可實(shí)現(xiàn)有機(jī)化合物的微粒子化處理。另外，通過將激光波長設(shè)定為溶劑的吸光帶的波長，可以使激光充分地被吸收于溶劑中，可以高效率實(shí)現(xiàn)微粒子化。
即使是難溶性物質(zhì)或不溶性物質(zhì)，只要利用由上述制造方法及裝置制造的本發(fā)明的微粒子，就可使之假溶液化。
作為藥物等有機(jī)化合物的溶劑來說，如上述那樣優(yōu)選使用水?；蛘?，可以使用除水以外的溶劑。作為這樣的溶劑來說，有作為一元醇的乙醇、作為二元醇的二醇類(丙二醇、聚乙二醇等)、作為三元醇的甘油等。另外，也可使用作為植物油的大豆油、玉米油、芝麻油、花生油等作為溶劑。這些溶劑，在用作注射劑時(shí)，可優(yōu)選用作非水性注射劑的有機(jī)溶劑。
圖12是表示溶劑的代表性的吸收峰波長(nm)及吸光度(均以換算為光路長為1cm的值作為吸光度)的表。在該表中，表示作為醫(yī)藥品添加被認(rèn)可的溶劑—水、大豆油、玉米油、乙醇、聚乙二醇400及甘油的吸收峰波長及吸光度。另外，圖13、圖14、圖15是表示乙醇、聚乙二醇400及甘油的吸光度與波長的依賴性。
這些吸收峰波長均為900nm以上，通過將激光的波長λ2設(shè)定為這樣的峰波長或其附近的波長，可使溶劑充分地吸收激光并以高效率使溶劑中的有機(jī)化合物微粒子化。例如，當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)，優(yōu)選設(shè)定激光的波長λ2為1450nm、1940nm等。
這里，在上述微粒子化處理中，優(yōu)選為一邊冷卻被處理液52一邊向被處理液52照射激光。由此，可防止因照射激光時(shí)的熱分解而引起的藥物55等有機(jī)化合物的惡化等。
如上述那樣，優(yōu)選向被處理液52照射其照射光強(qiáng)度為小于產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光。由此，更充分地防止在難溶性藥物55中產(chǎn)生的光化學(xué)反應(yīng)，并且更充分地防止難溶性藥物55的變質(zhì)。
被處理液52中所含有的藥物55等有機(jī)化合物，優(yōu)選其熔點(diǎn)為250℃以下。這樣，熔點(diǎn)低的有機(jī)化合物，通過激光對溶劑進(jìn)行作用而容易微粒子化。因此，可較佳地利用激光照射實(shí)現(xiàn)有機(jī)化合物的微粒子化。
即，在通過使激光對溶劑進(jìn)行作用而使有機(jī)化合物微粒子化的上述方法中，當(dāng)有機(jī)化合物的分子間力強(qiáng)時(shí)，難以使有機(jī)化合物微粒子化。相對于此，熔點(diǎn)為250℃以下的有機(jī)化合物是分子間力較弱的物質(zhì)，因此，通過激光照射可較佳地進(jìn)行微粒子化。
上述那樣得到的難溶性藥物55的微粒子，不僅假溶液化于水54中，而且不會失去且充分地保持難溶性藥物55所具有的藥效。因此，可以進(jìn)行在難溶性藥物55被微粒子化之前的形態(tài)下不能進(jìn)行的物理化學(xué)研究、篩選等候選化合物的探索、決定或者ADEM試驗(yàn)(吸收、分布、代謝、排泄試驗(yàn))、動物的前臨床試驗(yàn)中的一般毒性、一般藥理、藥效藥理、生物化學(xué)研究及臨床試驗(yàn)等。
因此，已得到的化合物庫(library)或新合成的藥物或天然物即使難溶于水，也不會浪費(fèi)投資。難溶性藥物55的微粒子，與微粒子化前的狀態(tài)相比，具有充分大的表面積。因此，吸收至生物體組織中的吸收性得以提高，具有對生物體的即效性。利用上述微粒子制造方法，可以得到能夠?qū)芏喾N類的生物體進(jìn)行給藥的藥物，所以可飛躍性地?cái)U(kuò)大藥物的給藥選擇性。另外，這樣的微粒子化處理，即使是對除了藥物以外的有機(jī)化合物也是有效的。
另外，在上述的微粒子制造方法中，在照射激光之前或照射激光之中，優(yōu)選在被處理液52中添加穩(wěn)定地分散藥物微粒子的穩(wěn)定化劑。這樣，當(dāng)將穩(wěn)定化劑添加到被處理液52中時(shí)，通過穩(wěn)定化劑，難溶性藥物55被穩(wěn)定地分散到水54中，所以可提高微粒子的制造效率。上述穩(wěn)定化劑優(yōu)選為表面活性劑。這時(shí)，可以提高微粒子的制造效率。
穩(wěn)定化劑，只要是具有使難溶性藥物55在水54中分散的性質(zhì)且對生物體沒有惡劣影響的物質(zhì)即可，作為這樣的穩(wěn)定化劑來說，可舉出“醫(yī)藥品添加物辭典”或“醫(yī)藥品添加物手冊”所記載的穩(wěn)定化劑、例如聚山梨酸酯類、山梨糖醇酸酐酯類、三乙醇胺、環(huán)糊精、白蛋白等。
另外，在上述的制造方法中，在制造微粒子時(shí)，用監(jiān)控用吸光帶測定裝置64測定被處理液52的吸光度變化，在達(dá)到目的處理時(shí)，停止激光的照射，但在制造微粒子之前，對于與被處理液52一樣的被處理液，可以預(yù)先決定激光照射的處理時(shí)間。處理時(shí)間的決定，如上述那樣，可以是利用監(jiān)控用吸光帶測定裝置測定有機(jī)化合物的吸光帶、從開始激光照射到幾乎看不到吸光帶隨時(shí)間變化的時(shí)間。但是，在制造微粒子之前預(yù)先決定處理時(shí)間的情況下，在制造微粒子時(shí)，可以在經(jīng)過了該處理時(shí)間的時(shí)刻停止激光的照射。因此，在此時(shí)，可以不設(shè)置監(jiān)控用吸光帶測定裝置64，在制造微粒子時(shí)，不用測定裝置64監(jiān)控被處理液52中的藥物的微粒子化狀態(tài)。
下面，說明本發(fā)明的注射劑的制造方法的實(shí)施方式。
首先，使用圖10所示微粒子制造裝置6，制造含有假溶液化于注射用水54中的難溶性藥物55的微粒子的液體。該液體的制造方法與上述的微粒子的制造方法一樣。在難溶性藥物55的激光照射前或照射中，可以向被處理液52中添加穩(wěn)定化劑，這與上述的微粒子制造方法一樣。
接著，將等滲透壓化劑添加到該液體中，制造注射劑。這里，被添加到液體中的等滲透壓化劑具有調(diào)整生物體的血液與注射液的浸透壓相等的功能，作為這樣的等滲透壓化劑而言，例如可舉出蔗糖、生理食鹽水等。再者，也可以在等滲透壓化劑的存在下制造難溶性藥物的微粒子。
根據(jù)這樣的制造方法，就可以一邊充分地防止難溶性藥物55的光化學(xué)反應(yīng)一邊將其溶液化于注射用水54中。因此，即使是難溶性藥物55，也可以制造為注射劑。因?yàn)殡y溶性藥物55被微粒子化，所以可制造對生物體具有即效性的注射劑。
這樣制造的注射劑，因含有充分地保持難溶性藥物55的藥效的藥物微粒子，所以可以呈現(xiàn)出與難溶性藥物55同樣的藥效。另外，因?yàn)殡y溶性藥物55被微粒子化從而使微粒子的表面積增大，所以該微粒子對于生物體具有高的吸收性。因此，該注射劑在注射到生物體內(nèi)時(shí)具有即效性。
另外，在上述制造裝置6中，控制裝置63控制激光光源61、監(jiān)控用吸光帶測定裝置64、照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a及透過光強(qiáng)度測定裝置62，但控制裝置63未必是必需的。因此，操作人員也可以控制上述激光光源61、監(jiān)控用吸光帶測定裝置64、照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a及透過光強(qiáng)度測定裝置62。
另外，在上述制造裝置6中，微粒子制造用容器53的材質(zhì)為石英，但容器53未必限定于石英。其中，就該容器53的材質(zhì)而言，優(yōu)選使用與不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光相比而大幅度地吸收在難溶性藥物55中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光的材質(zhì)。就這樣的容器53的材質(zhì)而言，除了石英以外，例如可以舉出由硅等半導(dǎo)體基板構(gòu)成的容器、合成石英、玻璃、高分子(聚合物)等。
而且，在使用照射波長決定用吸光帶測定裝置測定難溶性藥物55的吸光帶的情況下，為此，優(yōu)選使用水作為被處理液52中的溶劑，但并不限定于此。就這樣的溶劑而言，如上述那樣，也可以使用乙醇等水溶性有機(jī)溶劑或植物油。
另外，在某藥物是完全不溶解于水、即在水中不能測定該藥物的吸光帶的不溶性藥物的情況下，為了使該藥物的一部分溶解而可測定吸光帶，例如可以使用乙醇、丙酮、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑或這些有機(jī)溶劑與水的混合液來代替水，另外再利用分光光度計(jì)測定其吸光帶，決定適當(dāng)?shù)奈⒘Ｗ又圃煊眉す庹丈洳ㄩL。
但是，若使用有機(jī)溶劑，與使用水的情況相比，吸光帶的最長波長有位移的傾向。因此，在測定藥物的吸光帶時(shí)，優(yōu)選使用有機(jī)溶劑與水的混合液作為溶劑。在向藥物照射激光以制造其微粒子時(shí)，從防止對生物體的惡劣影響的觀點(diǎn)出發(fā)，需要使用水等規(guī)定溶劑作為溶劑。
另外，在上述實(shí)施方式中，就藥物而言，可舉出丁氯倍他松或酰胺咪嗪等難溶性或不溶性藥物，但并不限定于這些難溶性或不溶性藥物。而且，在上述實(shí)施方式中，使用作為醫(yī)藥品物質(zhì)的丁氯倍他松和酰胺咪嗪作為藥物，但本發(fā)明的微粒子制造方法及注射液的制造方法，不僅可適用于上述醫(yī)藥品物質(zhì)，而且也可適用于醫(yī)藥品候選物質(zhì)(天然物、化合物庫等)或醫(yī)藥部外品、化妝品等。
接著，利用實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不限定于該實(shí)施例。
在本實(shí)施例中，作為難溶性藥劑，試驗(yàn)了作為副腎皮質(zhì)荷爾蒙的丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate)的微粒子化。使用超聲波以濃度為0.5mg/ml使丁氯倍他松懸濁于水中10分鐘后，將所得到的懸濁液(丁氯倍他松懸濁液)3ml裝入到用石英制1cm×1cm×4cm的方槽內(nèi)。為了可向方槽中的懸濁液照射均勻的激光，裝入用于攪拌液體的攪拌磁棒。懸濁液的溫度，除了與溫度依賴性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)以外，均為室溫25℃。
在本實(shí)施例中，因?yàn)檎{(diào)查由激光照射進(jìn)行的微粒子化及光化學(xué)反應(yīng)與波長的依賴性的必要性，所以使用波長可連續(xù)變化的OPO參量振蕩器作為用于微粒子化的光源。照射激光的脈沖寬為FWHM4ns，反復(fù)頻率為10Hz。
圖16是表示在使用上述方法的微粒子化處理前后丁氯倍他松懸濁液的吸光度與波長的依賴性的曲線圖。在該曲線圖中，橫軸表示激光的波長(nm)，縱軸表示懸濁液的吸光度。曲線A表示激光照射前的吸光特性，曲線B表示激光照射后(微粒子化處理后)的吸光特性。
如曲線A所示，在微粒子化處理前的丁氯倍他松懸濁液中，其吸光特性幾乎成為因光散射損失而造成的吸光特性，成為與波長的依賴性小的平坦的吸光特性。對于該懸濁液。為了使丁氯倍他松微粒子化，照射1小時(shí)波長為1064nm、每個(gè)脈沖的照射光強(qiáng)度為1700mJ/cm2的YAG脈沖激光。在該照射處理后，如曲線B所示，出現(xiàn)丁氯倍他松自身的吸光特性。該現(xiàn)象表示懸濁液的微粒子化進(jìn)行到亞微米級。
接著，改變激光的照射波長并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，同時(shí)，使用高速液相色譜器(HPLC)，測定利用激光照射的微粒子化處理后的丁氯倍他松的純度(使用SIGMA制、最低純度為98％)，調(diào)查其與激光波長的依賴性。各波長下的激光照射強(qiáng)度，選定為可觀測到圖16所示那樣的亞微米級的微粒子化的水平，進(jìn)行1小時(shí)的激光照射處理。
圖17是表示微粒子化處理后的丁氯倍他松純度與激光波長的依賴性的曲線圖。在該曲線圖中，橫軸表示照射于懸濁液的激光的波長(nm)，縱軸表示丁氯倍他松的純度(％)。
當(dāng)照射的激光的波長在500～800nm的范圍內(nèi)時(shí)，如果不是非常高輸出的光強(qiáng)度，則不能進(jìn)行丁氯倍他松的微粒子化。因此，如曲線圖所示，丁氯倍他松的一部分引起光化學(xué)反應(yīng)，觀測到大幅度的純度惡化。另外，當(dāng)波長為500nm以下時(shí)，因微粒子化處理所需要的光強(qiáng)度比較小，所以惡化少，但每個(gè)光子的能量大而且丁氯倍他松直接吸收激光，所以同樣引起光化學(xué)反應(yīng)。其結(jié)果是，引起惡化且不能成為藥物處理所允許的雜質(zhì)的生成率。
相對于此，如圖17所示，通過使用波長為900nm以上的紅外激光進(jìn)行微粒子化處理，在幾乎不發(fā)生藥物等有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)的條件下，可實(shí)現(xiàn)微粒子化處理。另外，也認(rèn)為是當(dāng)光強(qiáng)度過高時(shí)因熱分解而使純度惡化，所以在這樣的情況下，優(yōu)選為通過冷卻被處理液而降低其溫度。
圖18是表示在紅外波長領(lǐng)域內(nèi)的丁氯倍他松的吸光特性的曲線圖。在該曲線圖中，橫軸表示光的波長(nm)，縱軸表示丁氯倍他松的吸光度。另外，曲線C表示只是液體石蠟的吸光特性，曲線D表示丁氯倍他松及液體石蠟的混合液的吸光特性。
這里，使用石蠟糊法測定紅外波長領(lǐng)域的丁氯倍他松的吸光特性。石蠟糊法是將液體石蠟添加到粒子狀的樣品中、用研缽磨碎加工成油狀、根據(jù)該混合液與液體石蠟的吸光特性之差來評價(jià)樣品自身的吸光特性的方法。在吸光度的測定中，使用光路長為100μm的石英槽。
如曲線D所示，在丁氯倍他松及液體石蠟的混合液的吸光特性中，出現(xiàn)光散射和若干吸光帶。當(dāng)將該吸光特性與曲線C所示的只是液體石蠟的吸光特性相比較時(shí)，用箭頭P、Q表示的1700nm帶及2300nm帶的吸光帶兩者一致。由此認(rèn)為在900～2500nm的波長域中，丁氯倍他松自身沒有大的吸光帶，因此，即使為了微粒子化處理而照射該波長域的激光，丁氯倍他松的光化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生也會很小。
接著，在激光波長為420～2150nm的波長范圍內(nèi)，求得微粒子化效率。圖19是表示微粒子化效率與激光波長的依賴性的曲線圖。在該曲線圖中，橫軸表示激光的波長(nm)，縱軸表示將波長為570nm時(shí)的微粒子化效率作為1而進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的微粒子化效率。
這里，作為微粒子化效率的計(jì)算方法而言，首先，求得表示微粒子化程度的丁氯倍他松的吸光度，除以照射光強(qiáng)度，再用波長為570nm的微粒子化效率進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，比較各波長的微粒子化效率。另外，在該圖19中示出了水的吸光度與波長的依賴性的曲線，使之與微粒子化效率的數(shù)據(jù)相對應(yīng)。
如該曲線圖所示，當(dāng)照射的激光波長為570nm時(shí)，微粒子化效率最差，當(dāng)波長為420～600nm時(shí)，也沒有大的差異。另一方面，當(dāng)波長為900nm以上時(shí)，可以效率良好地進(jìn)行微粒子化。另外，水在960nm、1450nm、1940nm處具有吸光帶，但判明在水有吸收的波長處，微粒子化效率特別高。這顯示出利用激光照射所進(jìn)行的微粒子化處理，如果在近紅外的波長域中選擇丁氯倍他松等有機(jī)化合物沒有光的吸收而對水等溶劑進(jìn)行作用(有吸收)的波長，就可以進(jìn)行微粒子化處理。
本發(fā)明的微粒子、其制造方法及制造裝置、和注射劑及其制造方法，并不限定于上述的實(shí)施方式及實(shí)施例，可進(jìn)行各種變形。
圖20是表示圖10所示的微粒子的制造裝置的變形例的框圖。在本微粒子制造裝置6中，對于收容由水54和難溶性藥物55構(gòu)成的被處理液52的容器53、激光光源61、照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a、透過光強(qiáng)度測定裝置62、控制裝置63及監(jiān)控用吸光帶測定裝置64而言，與圖10所示的構(gòu)成一樣。
在本構(gòu)成例中，在容器53的下部連接有從容器53抽出被處理液52的抽水管56。抽水管56上設(shè)置有閥門58和讓從容器53排出的被處理液52透過并且從被處理液52中分離出難溶性藥物55的非溶解物質(zhì)的分離過濾器57。微粒子制造裝置6具備包含吸光帶分析用容器59的照射波長決定用吸光帶測定裝置60。
而且，抽水管56被連接在照射波長決定用吸光帶測定裝置60的吸光帶分析用容器59上。因此，當(dāng)打開閥門58時(shí)，微粒子制造用容器53內(nèi)的被處理液52的一部分通過抽水管56從容器53內(nèi)被抽出，通過分離過濾器57，從被處理液52中分離出難溶性藥物55的非溶解物質(zhì)(固態(tài)物)。然后，透過分離過濾器57的含有溶解物質(zhì)的被處理液52被導(dǎo)入進(jìn)吸光帶分析用容器59內(nèi)，利用照射波長決定用吸光帶測定裝置60測定溶解于水54中的溶解物質(zhì)的吸光帶。
這樣，通過制造裝置6具備照射波長決定用吸光帶測定裝置60，即使是吸光帶不明確的難溶性藥物55，將從容器53中排出的被處理液52導(dǎo)入到吸光帶分析用容器59內(nèi)，就可立即測定其吸光帶。這樣測定的吸光帶，例如在決定由激光光源61向被處理液52照射的激光的波長時(shí)可以參照。
另外，因?yàn)槔梅蛛x過濾器57確實(shí)地從導(dǎo)入到吸光帶分析用容器59內(nèi)的被處理液52中除去非溶解物質(zhì)，所以的確可測定溶解物質(zhì)的吸光帶。另外，照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)由抽水管56、分離過濾器57、閥門58、吸光帶測定裝置60構(gòu)成。另外，對于這樣的吸光帶測定機(jī)構(gòu)而言，如果在已知藥物55的吸光帶時(shí)或預(yù)先設(shè)定激光的波長時(shí)等是不需要的，則如圖10所示的那樣不用設(shè)計(jì)也可以。
照射波長決定用吸光帶測定裝置60、激光光源61、監(jiān)控用吸光帶測定裝置64、照射光強(qiáng)度調(diào)整器61a及透過光強(qiáng)度測定裝置62與由計(jì)算機(jī)等構(gòu)成的控制裝置63電連接?？刂蒲b置63控制上述制造裝置6的各部分的動作。
圖21是表示使用圖20所示的微粒子制造裝置6的微粒子的制造方法的流程圖。圖21所示的制造方法中的步驟S801～S806與圖11所示的制造方法的步驟S701～S706一樣，但在決定照射光波長λ2的步驟S802中，在進(jìn)行溶解液的吸光帶測定這一點(diǎn)是不同的。
即，在圖20所示的構(gòu)成的制造裝置6中，在設(shè)定激光的波長方面上若有必要，則對于含有成為微粒子化對象的藥物55的被處理液52，如以下這樣，可以進(jìn)行吸光帶的測定。首先，由控制裝置63打開設(shè)置在抽水管56上的閥門58，被處理液52的一部分從容器53被抽出到抽水管56內(nèi)。然后，在分離過濾器57中，從被處理液52中分離出難溶性藥物55的非溶解物質(zhì)，其余的作為溶解液被導(dǎo)入到吸光帶分析用容器59內(nèi)(S802a)。
接著，對于被導(dǎo)入到吸光帶分析用容器59的溶解液中的難溶性藥物55的溶解物質(zhì)，利用吸光帶測定裝置60測定吸光帶(S802b)。所測定的吸光帶的結(jié)果，被傳送到控制裝置63，在控制裝置63中，基于溶解物質(zhì)的吸光帶的測定結(jié)果，決定最長波長λ0。這里，所謂“吸光帶的最長波長λ0”是指在吸光度特性中吸光帶的長波長一側(cè)的峰根部的波長，與更長波長區(qū)域的吸光度相比，可明顯地確認(rèn)認(rèn)為是溶解物質(zhì)的電子遷移吸收的吸光度變化的波長。
在這樣決定作為溶解物質(zhì)的藥物55的吸光帶的最長波長λ0之后，參照該波長λ0，決定微粒子制造所使用的激光的波長λ2。例如，波長λ2是比最長波長λ0長的波長，被決定為對作為溶劑的水54進(jìn)行作用的波長(S802c)。然后，利用控制裝置63控制激光光源61，在激光光源61中，照射的激光波長被設(shè)定為如上述那樣決定的激光波長λ2。
但是，就該波長λ2的設(shè)定而言，在預(yù)先已知藥物55的吸光帶等情況下，如圖11所示，可以不進(jìn)行圖21所示的步驟S802a～S802c而設(shè)定波長λ2。另外，在預(yù)先設(shè)定波長λ2的情況下，可以將射出該波長λ2的激光的波長固定激光光源作為激光光源61。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性如以上說明的那樣，根據(jù)本發(fā)明的微粒子的制造方法及制造裝置，通過使用比有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光，即使向有機(jī)化合物照射激光，也可以一邊充分地防止有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)一邊制造其微粒子。
另外，即使是難溶性物質(zhì)或不溶性物質(zhì)，只要根據(jù)本發(fā)明的微粒子，就可使其假溶液化。
另外，根據(jù)本發(fā)明的注射劑，當(dāng)注射到生物體內(nèi)時(shí)就具有即效性。
而且，根據(jù)本發(fā)明的注射劑的制造方法，即使是不溶于水或只有一部分溶解于水的藥物，就可以制成為注射劑。另外，可以制造對生物體具有即效性的注射劑。
另外，當(dāng)使被處理液的溶劑中的有機(jī)化合物微粒子化從而制造該有機(jī)化合物的微粒子時(shí)，根據(jù)向被處理液照射與有機(jī)化合物的吸光帶不同的波長且對溶劑進(jìn)行作用的規(guī)定波長的激光的方法及裝置等，不管被處理液中所含有的有機(jī)化合物的吸光特性，通過照射與溶劑作用的規(guī)定波長的光，可實(shí)現(xiàn)有機(jī)化合物的微粒子化。由此，可以一邊充分地防止溶劑中的有機(jī)化合物發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)一邊使有機(jī)化合物微粒子化。
另外，即使是難溶性物質(zhì)或不溶性物質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的微粒子，就可使難溶性物質(zhì)或不溶性物質(zhì)進(jìn)行微粒子化而使其假溶液化。另外，根據(jù)本發(fā)明的注射劑，當(dāng)注射到生物體內(nèi)時(shí)就具有即效性。而且，根據(jù)本發(fā)明的注射劑的制造方法，即使是不溶于水或只有一部分溶解于水的藥物，也可以制造成注射劑。另外，可以制造對生物體具有即效性的注射劑。
權(quán)利要求
1.一種微粒子的制造方法，是使被處理液的溶劑中的有機(jī)化合物微粒子化從而制造該有機(jī)化合物微粒子的制造方法，其特征在于，包括準(zhǔn)備混合了有機(jī)化合物及溶劑的被處理液的準(zhǔn)備步驟；和通過向所述被處理液照射比所述有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光而使所述有機(jī)化合物微粒子化的激光照射步驟。
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于所述有機(jī)化合物是其只有一部分溶解于所述溶劑中的物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制造方法，其特征在于所述有機(jī)化合物不溶于所述溶劑。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于使所述激光照射到所述被處理液的照射光強(qiáng)度小于在所述有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于在對所述被處理液進(jìn)行所述激光的照射中，測定所述被處理液中的所述有機(jī)化合物的吸光度，監(jiān)控所述有機(jī)化合物的微粒子化狀態(tài)。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于一邊測定透過容器內(nèi)所述被處理液的所述激光的透過光強(qiáng)度，一邊改變照射到所述容器上的所述激光的照射光強(qiáng)度，由此求得在所述有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于在對所述被處理液的所述激光照射之前或照射之中，向所述被處理液中添加使在所述被處理液中制造的微粒子穩(wěn)定地分散于所述被處理液中的穩(wěn)定化劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其特征在于所述穩(wěn)定化劑是表面活性劑。
9.如權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于將所述表面活性劑添加到所述被處理液中之后，稀釋所述被處理液并使所述微粒子和所述表面活性劑分離，得到作為所述微粒子凝聚體的凝聚微粒子。
10.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于在所述激光照射步驟中，向所述被處理液照射與所述有機(jī)化合物的吸光帶不同的波長并且對所述溶劑進(jìn)行作用的規(guī)定波長的激光，作為比所述有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的所述激光。
11.如權(quán)利要求10所述的制造方法，其特征在于所述激光的波長是所述溶劑的吸光帶的波長。
12.如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于所述激光的波長是900nm以上的波長。
13.如權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于一邊冷卻所述被處理液，一邊向所述被處理液照射所述激光。
14.如權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于所述有機(jī)化合物的熔點(diǎn)為250℃以下。
15.如權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于所述有機(jī)化合物是藥物。
16.一種微粒子的制造裝置，是使被處理液的溶劑中的有機(jī)化合物微粒子化從而制造該有機(jī)化合物微粒子的制造裝置，其特征在于，包括用于收容混合了具有規(guī)定吸光帶的有機(jī)化合物及溶劑的被處理液的容器；和向收容于所述容器內(nèi)的所述被處理液照射比所述有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的激光的激光光源。
17.如權(quán)利要求16所述的制造裝置，其特征在于所述激光光源是波長可變激光器。
18.如權(quán)利要求17所述的制造裝置，其特征在于還包括使所述被處理液的一部分從所述容器中排出、測定該被處理液中的有機(jī)化合物的吸光帶、用于決定向所述有機(jī)化合物照射的激光的波長的照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)，所述照射波長決定用吸光帶測定機(jī)構(gòu)是，具有可以從所述容器中所排出的所述被處理液中分離出固態(tài)物的分離過濾器、并且測定利用所述分離過濾器分離了所述固態(tài)物的所述被處理液中的所述有機(jī)化合物的吸光帶的機(jī)構(gòu)。
19.如權(quán)利要求16～18中任一項(xiàng)所述的制造裝置，其特征在于，還包括測定透過所述容器內(nèi)所述被處理液的所述激光的透過光強(qiáng)度的透過光強(qiáng)度測定裝置；和調(diào)整由所述激光光源照射至所述容器的所述激光的照射光強(qiáng)度的照射光強(qiáng)度調(diào)整機(jī)構(gòu)。
20.如權(quán)利要求19所述的制造裝置，其特征在于所述容器是，與不產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光相比而大幅度地吸收比所述吸光帶長的波長的激光即在所述有機(jī)化合物中產(chǎn)生雙光子吸收的照射光強(qiáng)度的激光的容器。
21.如權(quán)利要求16～20中任一項(xiàng)所述的制造裝置，其特征在于所述激光光源，向收容于所述容器內(nèi)的所述被處理液照射與所述有機(jī)化合物的吸光帶不同的波長并且對所述溶劑進(jìn)行作用的規(guī)定波長的激光，作為比所述有機(jī)化合物的吸光帶長的波長的所述激光。
22.如權(quán)利要求21所述的制造裝置，其特征在于所述激光的波長是所述溶劑的吸光帶的波長。
23.如權(quán)利要求16～22中任一項(xiàng)所述的制造裝置，其特征在于所述激光的波長是900nm以上的波長。
24.如權(quán)利要求16～23中任一項(xiàng)所述的制造裝置，其特征在于包括測定所述被處理液中的所述有機(jī)化合物的吸光帶且監(jiān)控所述有機(jī)化合物的微粒子化狀態(tài)的監(jiān)控用吸光帶測定機(jī)構(gòu)。
25.一種利用權(quán)利要求1～15中任一項(xiàng)所述的微粒子的制造方法制造的微粒子。
26.一種注射劑的制造方法，其特征在于利用權(quán)利要求15所述的微粒子的制造方法制造含有微粒子的液體，將等滲透壓化劑添加到該液體中，制造注射劑。
27.一種利用權(quán)利要求26所述的注射劑的制造方法制造的注射劑。
全文摘要
在使被處理液(2)中的有機(jī)化合物(5)微粒子化從而制造該有機(jī)化合物(5)的微粒子的方法中，向被處理液(2)照射比有機(jī)化合物(5)的吸光帶長的波長或者是溶劑的吸收波長的激光，使有機(jī)化合物(5)微粒子化從而制造有機(jī)化合物(5)的微粒子。根據(jù)該制造方法，可以一邊充分地防止被處理液(2)中的有機(jī)化合物(5)的光化學(xué)反應(yīng)，一邊制造微粒子。由此，實(shí)現(xiàn)可以一邊充分地防止有機(jī)化合物的光化學(xué)反應(yīng)、一邊制造微粒子的微粒子的制造方法及制造裝置、微粒子、和注射劑及其制造方法。
文檔編號A61K31/57GK1750870SQ200480004149
公開日2006年3月22日 申請日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月7日
發(fā)明者川上友則, 平松光夫, 里園浩, 高木登紀(jì)雄 申請人:浜松光子學(xué)株式會社