專利名稱：含有前列腺素F2α衍生物作為有效成分的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有前列腺素F 2 a衍生物作為有效成分的視網(wǎng)膜神經(jīng) 細(xì)月包^f呆護(hù)劑。
背景技術(shù)：
視網(wǎng)膜是由內(nèi)界膜、神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層、內(nèi) 顆粒層、外叢狀層、外顆粒層、外界膜、視細(xì)胞層及視網(wǎng)膜色素上皮 層這樣10層構(gòu)成的、厚度為O.l ~ 0.5mm的組織，其中，存在視細(xì)胞、 雙極細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、水平細(xì)胞、無長突細(xì)胞及苗勒細(xì)胞的視網(wǎng)膜 神經(jīng)細(xì)胞群。視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞在將光刺激轉(zhuǎn)化為電信號、傳遞給腦的視覺信息 的接受與傳達(dá)中發(fā)揮重要作用。詳細(xì)敘述該傳遞機(jī)制如下從眼睛進(jìn)入的視覺信息被視細(xì)胞電信 號化，經(jīng)由水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞及/或無長突細(xì)胞后，傳達(dá)至神經(jīng)節(jié) 細(xì)胞。然后，該電信號經(jīng)由作為包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的一見神經(jīng)纖維束 的#見神經(jīng)纟皮傳達(dá)至腦。如果該視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞因各種原因受到損害，則無法維持視網(wǎng)膜 神經(jīng)細(xì)胞的恒常性(通過視網(wǎng)膜血流循環(huán)向^L網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞供給氧和 營養(yǎng)的功能等)，阻礙視覺信息向腦傳遞。例如，眾所周知在視網(wǎng)膜 血管阻塞癥、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、缺血性視神經(jīng)癥、青光眼、黃斑變 性癥、視網(wǎng)膜色素變性癥、Leber病等各種視網(wǎng)膜疾病中發(fā)生視網(wǎng)膜 神經(jīng)細(xì)胞的功能破壞(非專利文獻(xiàn)l)。最近，人們已經(jīng)逐漸認(rèn)識到視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡 是損害視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的原因之一，關(guān)于視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神 經(jīng)細(xì)胞死亡，報道了下述內(nèi)容1) 視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制與腦缺血時的腦神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制相類似；2) 短期的視網(wǎng)膜缺血選擇性地?fù)p傷視網(wǎng)膜內(nèi)層(內(nèi)叢狀層)；3) 視網(wǎng)膜缺血時能確認(rèn)谷氨酸的過剩游離；4) 通過將谷氨酸等興奮性氨基酸注射入玻璃體內(nèi)引起視網(wǎng)膜神 經(jīng)細(xì)月包死亡；5) 視網(wǎng)膜的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的過剩 刺激促進(jìn)鈣(Ca)流入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果通過一氧化氮(NO)的誘導(dǎo)引 發(fā)細(xì)胞損傷等(專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)2)。根據(jù)上述內(nèi)容，認(rèn)為谷氨酸神經(jīng)毒性抑制藥、NMDA受體阻斷藥、 NO合成抑制藥等藥物對由視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷引起的眼疾病的治療 是有用的，現(xiàn)在，正在進(jìn)行各種研究。例如，專利文獻(xiàn)2公開了含有作為p阻斷藥之一的尼普洛爾(nipradilol) 為有效成分的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑；專利文獻(xiàn)3公開 了含有白細(xì)胞介素l受體拮抗蛋白為有效成分的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù) 劑；專利文獻(xiàn)4公開了含有鹽酸溴莫尼定等o^受體阻斷藥為有效成分 的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)劑；非專利文獻(xiàn)3公開了作為前列腺素衍生物之 一的拉坦前列素(latan叩rost)的神經(jīng)保護(hù)作用等。另一方面，在專利文獻(xiàn)5、專利文獻(xiàn)6、專利文獻(xiàn)7、專利文獻(xiàn)8、 專利文獻(xiàn)9、專利文獻(xiàn)IO、專利文獻(xiàn)ll、專利文獻(xiàn)12、專利文獻(xiàn)13、 專利文獻(xiàn)14及專利文獻(xiàn)15中，作為具有降眼壓作用的青光眼治療劑， 公開了前列腺素F2a衍生物。專利文獻(xiàn)5公開了天然的前列腺素F2a衍 生物；專利文獻(xiàn)6公開了拉坦前列素相關(guān)化合物；專利文獻(xiàn)7公開了比 馬前列胺(bimatoprost)相關(guān)化合物；專利文獻(xiàn)8 >開了曲伏前列素(travoprost )相關(guān)化合物；專利文獻(xiàn)9 >開了單氟前列腺素F2a衍生物； 專利文獻(xiàn)10及專利文獻(xiàn)ll公開了二氟前列腺素F2a衍生物；另外，專 利文獻(xiàn)12公開了具有多取代芳氧基的含氟前列腺素F2a衍生物；專利 文獻(xiàn)13公開了醚型二氟前列腺素F2a衍生物；專利文獻(xiàn)14公開了二氟
前列！^素F2a酰胺書于生物。但是，所有專利文獻(xiàn)中都完全沒有記載含氟前列腺素F 2 c^'f生物 的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。非專利文獻(xiàn)l: Brain Res Bull., 62 ( 6) , 447 — 453 ( 2004)專利文獻(xiàn)l:特開2003 - 146904號公報非專利文獻(xiàn)2: Nature Rev., 2, 448 - 459 ( 2003 )專利文獻(xiàn)2 專利文獻(xiàn)3 專利文獻(xiàn)4特開20(H - 072591號7>才艮 國際 >開第01 /056606號i兌明書 國際公開第03 / 004058號說明書非專利文獻(xiàn)3: Experimental Eye Res., 72, 479 — 486 ( 2001 )專利文獻(xiàn)5專利文獻(xiàn)6專利文獻(xiàn)7專利文獻(xiàn)8專利文獻(xiàn)9專利文獻(xiàn)IO專利文獻(xiàn)ll專利文獻(xiàn)12專利文獻(xiàn)13專利文獻(xiàn)14特開昭59- 1418號公報 特表平3 - 501025號公報 特表平8 - 501310號公報 特開平10- 182465號公報 國際公開第98 / 12175號說明書歐州專利申請公開第850926號說明書特開2004 - 002462號公報特開平10 — 259179號公才艮特開2002 - 293771號公報特開2003 - 321442號公報發(fā)明內(nèi)容找出前歹'J"腺素F2a衍生物(特別是含氟前列腺素F2a)的新醫(yī)藥用 途是非常有趣的課題。本發(fā)明人等為找出前列腺素F2a衍生物的新醫(yī)藥用途而進(jìn)行了深 入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺素F2a衍生物在大鼠胎兒視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞中 濃度依賴性地抑制谷氨酸誘發(fā)的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡，即，前列腺素 F2a衍生物直接作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞顯示保護(hù)作用，從而完成了本 發(fā)明。
本發(fā)明涉及含有前列腺素F2ot衍生物為有效成分的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。本發(fā)明還涉及視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)方法、與視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損 傷相關(guān)的眼疾病的預(yù)防或治療方法。本發(fā)明的"前列腺素F2a衍生物"表示由前列腺烷酸骨架衍生的前 列腺素F2a相關(guān)化合物。具體而言可以舉出以下述前列腺素F2a衍生物或其鹽為有效成分 的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，即特開平59- 1418中公開的天然的前列腺 素F2a衍生物、特表平3 - 501025中公開的拉坦前列素相關(guān)化合物(但 為不包括拉坦前列素的拉坦前列素相關(guān)化合物或其鹽)、特表平8-501310中公開的比馬前列胺相關(guān)化合物(優(yōu)選為比馬前列胺或其鹽)、 特開平10 - 182465中公開的曲伏前列素相關(guān)化合物(優(yōu)選為曲伏前列 素或其鹽)、國際公開第98 / 12175號說明書、歐州專利申請公開第 850926號說明書、特開2004- 002462號^^艮、特開平10 - 259179號公 報、特開2002 - 293771號公報、特開2003 - 321442號公報等公開的含 氟前列腺素F2a衍生物等。可以優(yōu)選舉出含有"含氟前列腺素F2a衍生物"為有效成分的視網(wǎng) 膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，該"含氟前列腺素F2a衍生物"表示具有l(wèi)個或多個 氟原子的前列腺素F2a衍生物。具體而言，可以舉出含有國際公開第98 / 12175號說明書、歐州 專利申請7>開第850926號說明書、特開2004- 002462號公才艮、特開平 10 - 259179號公報、特開2002 - 293771號公報、特開2003 - 321442號 公報等公開的含氟前列腺素F2a衍生物為有效成分的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞 保護(hù)劑?？梢暂^優(yōu)選舉出含有上述歐州專利申請公開第850926號說明書、 特開2004 - 002462號公報、特開平10 - 259179號公報、特開2002-293771號公報及特開2003 - 321442號等公報中記載的15， 15-二氟前 列腺素F2a衍生物為有效成分的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。更優(yōu)選舉出作為含氟前列腺素F2a衍生物含有下述通式(1 )表示的15, 15-二氟前列腺素F2a衍生物或其鹽為有效成分的視網(wǎng)膜神經(jīng) 細(xì)胞保護(hù)劑。[式中，R表示羥烷基、曱?；?、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰 基、氨基羰基、烷基氨基羰基或芳基氨基羰基，R為該芳氧基羰基或 該芳基氨基羰基時，其芳基部分可以具有取代基。以下相同。]此處，本說明書中少見定的各基團(tuán)或用語含義如下。"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。"烷基"表示碳原子數(shù)為1 ~ 6個的直鏈或支鏈的烷基。作為具體例， 可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基等。"烷氧基"表示碳原子數(shù)為l 6個的直鏈或支鏈的烷氧基。作為具 體例，可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、 正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基等。"芳基"表示碳原子數(shù)為6 14個的單環(huán)式或2環(huán)式或3環(huán)式的縮合 多環(huán)式芳香族烴。作為具體例，可以舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。"芳氧基"表示碳原子數(shù)為6 14個的單環(huán)式或2環(huán)式或3環(huán)式的縮 合多環(huán)式芳香族烴氧基。作為具體例，可以舉出苯氧基、萘氧基、蒽 氧基、菲氧基等。"烷氨基"表示碳原子數(shù)為l ~ 12個的單或二烷基氨基。具體而言， 可以舉出甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二己氨基等。"芳氨基"表示碳原子數(shù)為6 28個的單或二芳基氨基。作為具體 例，可以舉出苯氨基、萘氨基、甲基苯氨基、乙基苯氨基、二苯氨基、 二蒽氨基等。R為"芳氧基羰基"或"芳氨基羰基"時，其芳基部分可以具有取代 基。作為取代基，優(yōu)選選自面原子、烷基、面代烷基及烷氧基的原子或基團(tuán)，取代基數(shù)優(yōu)選為1 3個。作為更優(yōu)選的含氟前列腺素F2a衍生物，可以舉出上述通式(1) 中，R表示羧基或其鹽或烷氧基羰基的15, 15-二氟前列腺素F2a衍生物。作為特別優(yōu)選的含氟前列腺素F2a衍生物，可以舉出上述通式(1 ) 中R表示羧基或其鹽或異丙氧基羰基的15, 15 - 二氟前列腺素F2a衍生物。另外，作為其他優(yōu)選的化合物，可以舉出上述國際公開第98/ 12175號說明書中記載的15 -單氟前列腺素F2a衍生物。上述前列腺素F2a衍生物可以與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、 硫酸、磷酸等無機(jī)酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸等有 機(jī)酸、鋰、鈉、鉀等堿金屬、鈣、鎂等堿土類金屬、銨等形成鹽，上 述鹽也包含在本發(fā)明中。本發(fā)明的"視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞"表示參與視覺信號向腦的傳遞的神經(jīng) 細(xì)月包。具體而言，表示視細(xì)胞、水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、 無長突細(xì)l包等。本發(fā)明的"眼疾病"表示與視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷相關(guān)的眼疾病。具 體而言，表示視野異常、視網(wǎng)膜血管阻塞癥、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、缺 血性—見神經(jīng)癥、青光眼、黃斑變性癥、 一見網(wǎng)膜色素變性癥、Leber病 等，優(yōu)選表示視野異常、視網(wǎng)膜血管阻塞癥、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、缺 血性視神經(jīng)癥、黃斑變性癥、視網(wǎng)膜色素變性癥、Leber病。本發(fā)明的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑可以經(jīng)口給與或非經(jīng)口給與。作 為給藥劑型，可以舉出滴眼劑、眼軟膏、注射劑、片劑、膠嚢劑、顆 粒劑、散劑等，特別優(yōu)選滴眼劑。上述劑型可以使用常用的技術(shù)、例 如特開平59-1418、特表平3 - 501025、特表平8_ 501310、特開平IO -182465、國際公開第98 / 12175號說明書、歐州專利申請公開第 850926號i兌明書、特開2004- 002462號公才艮、特開平10 - 259179號乂>
才艮、特開2002- 293771號公報、特開2003 - 321442號公報、國際公開 第02 / 22131號說明書等公開的技術(shù)進(jìn)行制劑化。例如，滴眼劑可以根據(jù)需要使用氯化鈉、濃甘油等等滲劑、磷酸 鈉、乙酸鈉等緩沖劑、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、硬脂酸聚烴 氧40酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等表面活性劑、檸檬酸鈉、依地酸鈉等 穩(wěn)定劑、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等防腐劑等進(jìn)行制劑化。pH只要 在眼科用制劑允許的范圍內(nèi)即可，沒有特別問題，優(yōu)選在pH4 8的范 圍內(nèi)。眼軟膏可以根據(jù)需要使用白色凡士林、液體石蠟等常用的基劑進(jìn) 行制劑化。另外，片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑等口服制劑可以根據(jù)需要使 用乳糖、結(jié)晶纖維素、淀粉、植物油等增量劑、硬脂酸鎂、滑石等潤 滑劑、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑、羧曱基纖維素鈣、 低取代羥丙基甲基纖維素等崩解劑、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、 硅樹脂等包衣劑、明膠被膜等被膜劑等進(jìn)行制劑化。給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)選擇，滴眼劑可以l天l 次~凄t次滴目艮O.OOOOl ~ 1 % (w/v)、優(yōu)選0.0001 ~1% (w/v)。 口服制劑通?？梢詌天l次~數(shù)次給與O.Ol ~ 5000mg、優(yōu)選O.l ~ 1000mg。在下述藥理試驗項中詳細(xì)地說明，研究了前列腺素F2a衍生物對 使用了大鼠胎兒視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的谷氨酸誘發(fā)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡 的效果。結(jié)果為前列腺素F2a衍生物濃度依賴性地抑制了谷氨酸誘發(fā) 視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡。即，前列腺素F2a衍生物具有視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞 保護(hù)作用，對于與視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷相關(guān)的眼疾病的預(yù)防或治療是有用的。


[圖l ]是表示使用添加谷氨酸的受試化合物時各濃度的生存率的圖。
具體實施方式
以下給出本發(fā)明的制劑例及藥理試驗結(jié)果。需要說明的是，下述 例子用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。 [制劑例]以下給出含有本發(fā)明的前列腺素F2oc衍生物的通常的制劑例。1 )滴眼劑100ml中前列腺素F2a衍生物 10mg濃甘油 2500mg聚山梨醇酯80 2000mg通過適當(dāng)改變前列腺素F 2 a衍生物和添加劑的種類以及量可以得 到所希望的滴眼劑。2)眼軟膏 100g中前列腺素F2a衍生物 0.1 g通過適當(dāng)改變前列腺素F2a書于生物和添加劑的種類以及量可以^尋 到所希望的眼軟膏。[藥理試驗]為了找出前列腺素F2a衍生物的新醫(yī)藥用途，使用大鼠胎兒視網(wǎng) 膜神經(jīng)細(xì)胞，評價研究前列腺素F2a衍生物對谷氨酸誘發(fā)的視網(wǎng)膜神 經(jīng)細(xì)胞死亡的—見網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。200mg適量 適量液體石蠟白色凡士林 精制羊毛脂20g77.9g2g
需要說明的是，使用16-苯氧基-15-脫氧-15, 15-二氟-17， 18， 19， 20-四去曱前列腺素F2a作為受試化合物的前列腺素F2a衍生物。(1 )分離培養(yǎng)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞將妊娠SD大鼠在全身麻醉下進(jìn)行剖腹，將子宮轉(zhuǎn)移至裝有 Hanks，s平衡鹽溶液(Hanks，s Balanced Salt Solution、 HBSS )的皿中。 從子宮摘出大鼠胎兒，取出大鼠胎兒的眼球。在實體顯微鏡下從該眼 球中摘出視網(wǎng)膜，用醫(yī)科用手術(shù)刀切細(xì)。進(jìn)一步將視網(wǎng)膜切細(xì)至細(xì)胞 水平，通過尼龍篩(No.305 NBC工業(yè)(抹)制)除去細(xì)胞塊，將透過 物在1000rpm下離心4分種。除去上清液，在殘留的細(xì)胞中加入適量的 含有10%胎牛血清(fetal bovine semm、 FBS )的改性Eagle，s培養(yǎng)基 (Modified Eagle，sMedium、 MEM),使其混懸。用血細(xì)胞計數(shù)板計 數(shù)細(xì)胞數(shù)后，加入含有10。/oFBS的MEM培養(yǎng)基，得到細(xì)胞數(shù)0.8xl06 細(xì)胞/ ml的細(xì)胞懸濁液。將細(xì)胞懸濁液分別以80)i 1播種在聚乙二亞胺 涂布后的塑料盤中，在培養(yǎng)器(37°C.5%C02)中靜置。以細(xì)胞播種 日為培養(yǎng)第一 日，在偶數(shù)日進(jìn)行培養(yǎng)基交換。另外，使用含有10。/。FBS 的MEM培養(yǎng)基至第4天為止，第8天以后使用含有10%馬血清(Horse Semm、 HS)的MEM培養(yǎng)基。其中，為除去增殖性細(xì)胞，在第6天4吏 用6ml含有阿糖胞苷(Ara-C)的培養(yǎng)基(在含有10%FBS的MEM培 養(yǎng)基中有1.5xlO — 5M)。(2) 制備含有受試化合物的含有HS的MEM培養(yǎng)基 將2mg受試化合物溶解在100。/。乙醇中，用含HS的MEM培養(yǎng)基依次稀釋制備含有0.1nM、 lnM、 10nM及100nM受試化合物的含有HS的 MEM培養(yǎng)基。(3) 制備含有受試化合物不含血清的MEM培養(yǎng)基 將2mg受試化合物溶解在100。/。乙醇中，用不含血清的MEM培養(yǎng)基依次稀釋，制備含有0.1nM、 lnM、 10nM及100nM的受試化合物不 含血清的MEM培養(yǎng)基。(4) 評^介細(xì)l包死亡 培養(yǎng)第10日，將播種.培養(yǎng)細(xì)胞的塑料盤轉(zhuǎn)移至含有受試化合物含有HS的MEM培養(yǎng)基中，培養(yǎng)24小時(37°C . 5 % C02)。將塑料盤 轉(zhuǎn)移至含有l(wèi)mM谷氨酸不含血清的MEM培養(yǎng)基中，培養(yǎng)10分鐘后， 轉(zhuǎn)移至含有受試化合物不含血清的MEM培養(yǎng)基中，培養(yǎng)l小時 (37°C '5%(^02)。將細(xì)胞用1.5%錐蟲藍(lán)液染色10分鐘后，加入IO %福爾馬林固定液固定細(xì)胞。用生理鹽水清洗后，在倒立型顯微鏡下 計數(shù)染色細(xì)胞及非染色細(xì)胞。另外，使用含有HS的MEM培養(yǎng)基代替上述含有受試化合物含有 HS的MEM培養(yǎng)基，使用不含血清的MEM培養(yǎng)基代^^含有受試化合物 不含血清的MEM培養(yǎng)基，除此之外，實施與上述相同的試馬全作為基 劑纟會與纟且。另外，使用含有HS的MEM培養(yǎng)基代替上述含有受試化合物含有 HS的MEM培養(yǎng)基，使用不含血清的MEM培養(yǎng)基代替含有受試化合物 不含血清的MEM培養(yǎng)基，并且不用含有谷氨酸不含血清的MEM培養(yǎng) 基實施處理，除此之外，實施與上述相同的試驗作為無處理組。生存率基于下述計算式計算。<formula>formula see original document page 15</formula>
非染色細(xì)胞數(shù)+染色細(xì)胞數(shù)(5)結(jié)果及討論 根據(jù)圖l所示，用谷氨酸處理的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞在基劑添加組中 可見約40 %的細(xì)胞死亡，使用含有受試化合物的含HS的MEM培養(yǎng)基 (0.lnM~ 100nM)作為培養(yǎng)基時，濃度依賴性地抑制谷氨酸誘發(fā)的 視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡，確認(rèn)了視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。
權(quán)利要求
1、一種視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，含有前列腺素F2α衍生物作為有效成分。
2、 如權(quán)利要求l所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，其中，所述前列 腺素F2a衍生物為含氟前列腺素F2a衍生物。
3、 如權(quán)利要求2所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，其中，含氟前列 腺素F2a衍生物為15， 15 - 二氟前列腺素F2W汙生物。
4、 如權(quán)利要求3所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，其中，15， 15-二氟前列腺素F2a衍生物為下述通式(1)表示化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 2</formula>(1)式中，R表示羥烷基、甲?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基，R為該芳氧基羰基或該芳氨基 羰基時，其芳基部分可以具有取代基。
5、 如權(quán)利要求4所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，其中，通式(1) 中，R表示羧基或其鹽或烷氧基羰基。
6、 如權(quán)利要求2所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，其中，含氟前列 腺素F2a衍生物為15 -單氟前列腺素F2a衍生物。
7、 如權(quán)利要求l 6中任一項所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，其 中，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞為視細(xì)胞、雙極細(xì)胞、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、7jC平細(xì)胞 或無長突細(xì)胞。
8、 如權(quán)利要求l 7中任一項所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，其 中，該保護(hù)劑用于預(yù)防或治療眼疾病。
9、 一種視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)方法，該方法包括給與患者有效 量的前列腺素F2a衍生物。
10、 如權(quán)利要求9所述的保護(hù)方法，其中，所述前列腺素F2a衍生 物為含氟前列腺素F2a衍生物。
11、 如權(quán)利要求10所述的保護(hù)方法，其中，所述含氟前列腺素F2a 衍生物為15， 15-二氟前列腺素F2a衍生物。
12、 如權(quán)利要求ll所述的保護(hù)方法，其中，所述15, 15-二氟前 列腺素F2a衍生物為下述通式(1)表示的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，R表示羥基烷基、曱?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、芳氧基羰 基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基，R為該芳氧基羰基或該芳 氨基羰基時，其芳基部分可以具有取代基。
13、 如權(quán)利要求12所述的保護(hù)方法，其中，通式(1)中，R表示 羧基或其鹽或烷氧基羰基。
14、 如權(quán)利要求10所述的保護(hù)方法，其中，所述含氟前列腺素F2a 衍生物為15 -單氟前列腺素F2a衍生物。
15、 如權(quán)利要求9 14中任一項所述的保護(hù)方法，其中，所述視 網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞為視細(xì)胞、雙極細(xì)胞、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、水平細(xì)胞或無長 突細(xì)月包。
16、 一種與視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)的眼疾病的預(yù)防或治療方 法，該方法包括給與患者治療有效量的前列腺素F2a衍生物。
17、 如權(quán)利要求16所述的預(yù)防或治療方法，其中，所述前列腺素 F2a衍生物為含氟前列腺素F2a衍生物。
18、 如權(quán)利要求17所述的預(yù)防或治療方法，其中，所述含氟前列 腺素F2a衍生物為15, 15 - 二氟前列腺素F2a衍生物。
19、 如^f又利要求18所述的預(yù)防或治療方法，其中，所述15, 15-二氟前列腺素F2a衍生物為下述通式(1)表示的化合物或其鹽， 式中，R表示羥基烷基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰 基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基，R為該芳氧基羰基或該芳 氨基羰基時，其芳基部分可以具有取代基。
20、 如權(quán)利要求19所述的預(yù)防或治療方法，其中，通式(l)中， R表示羧基或其鹽或烷氧基羰基。
21、 如權(quán)利要求17所述的保護(hù)方法，其中，所述含氟前列腺素F2a 衍生物為15 -單氟前列腺素F2a衍生物。
22、 如權(quán)利要求16 21中任一項所述的預(yù)防或治療方法，其中， 所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞為視細(xì)胞、雙極細(xì)胞、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、水平細(xì)胞 或無長突細(xì)胞。
23、 前列腺素F2a衍生物在制備視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑中的應(yīng)用。
24、 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，所述前列腺素F2a衍生物 為含氟前列腺素F2a衍生物。
25、 如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，所述含氟前列腺素F2a衍 生物為15, 15 - 二氟前列腺素F2a衍生物。
26、 如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中，15, 15-二氟前列腺素F2a 衍生物為下述通式(1)表示的化合物或其鹽， <formula>formula see original document page 4</formula>式中，R表示羥基烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰 基、氨基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基，R為該芳氧基羰基或該芳 氨基羰基時，其芳基部分可以具有取代基。
27、 如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中，通式(1)中，R表示羧基 或其鹽或烷氧基羰基。
28、 如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，所述含氟前列腺素F2a衍 生物為15 -單氟前列腺素F2a衍生物。
29、 如權(quán)利要求23 28中任一項所述的應(yīng)用，其中，所述視網(wǎng)膜 神經(jīng)細(xì)胞為視細(xì)胞、雙極細(xì)胞、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、水平細(xì)胞或無長突細(xì) 胞。
30、 如4又利要求23 29中任一項所述的應(yīng)用，其中，所述—見網(wǎng)膜 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑為與視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷相關(guān)的眼疾病的預(yù)防劑或 治療劑。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于找出前列腺素F2α衍生物的新醫(yī)藥用途。前列腺素F2α衍生物在大鼠胎兒視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞中濃度依賴性地抑制谷氨酸誘發(fā)的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡、即前列腺素F2α衍生物直接作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，顯示保護(hù)作用。因此，前列腺素F2α衍生物對與視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷相關(guān)的眼疾病的預(yù)防或治療是有用的。
文檔編號A61K31/5575GK101151034SQ200680010789
公開日2008年3月26日 申請日期2006年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者島崎敦, 石田成弘 申請人:旭硝子株式會社;參天制藥株式會社