專利名稱：：血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑的制作方法血管緊張肽n受體拮抗劑發(fā)明背景美國專利5136069不僅從類別上而且還具體描述了2-丁基-4-氯-l隱[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲醇鉀鹽以及無水形式的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽。美國專利5136069第261-263欄記載了將該專利中所述化合物制劑化的通用方法，這些制劑包括膠嚢劑、片劑、注射劑、以及混懸劑。美國專利用途。美國專利5310929描述了5-咪唑羧酸酯血管緊張肽II受體拮抗劑前藥。2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸是2-丁基-4-氯-l-[對-(鄰-l-H-四唑巧-基苯基)芐基]-咪唑；羧酸鉀鹽(亦稱為氯沙坦(losartan)鉀鹽)的活性代謝物。發(fā)明概述本發(fā)明包括血管緊張肽II受體拮抗劑2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物[包括這些多晶型物的各種可藥用鹽和水合物在內(nèi)],以及用于將這些多晶型物以控緩釋方式給藥于患者的藥物制劑。本發(fā)明的2-丁基-4-氯-1-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸多晶型物的鹽包括無毒鹽，例如由無機酸(像鹽酸、氫溴酸、辟u酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)生成的鹽，或者是由例如無機酸堿或有機酸石威形成的季銨鹽。例如，酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氳鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半^L酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氳溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過辟^酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉與鉀鹽、堿土金屬鹽如釣與鎂鹽，與有機堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽、N-曱基-D-葡糖胺鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。還有，含氮基團例如可以用下列試劑季銨化低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊基酯，長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基鹵化物，譬如卡基和苯乙基的溴化物等等。本發(fā)明包括選自以下的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物I型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-S-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑；羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、IV型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1_11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物。本發(fā)明還包括治療下列疾病的方法高血壓，充血性心力衰竭，月巿動脈高血壓，腎機能不全，腎缺血，腎衰竭，腎性纖維變性，心肌機能不全，心肥大，心肌纖維變性，心肌缺血，心肌病，腎小球性腎炎，腎絞痛，糖尿病并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病，青光眼，高眼內(nèi)壓，動脈粥樣石更化，血管成形術(shù)后再狹窄，血管或心臟手術(shù)后的并發(fā)癥，勃起機能障礙，醛酮過多癥，肺纖維變性，硬皮病，焦慮癥，認知障礙，免疫抑制劑治療并發(fā)癥，以及已知與血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)的其他疾病，該方法包括對患有一種或多種這些疾病的患者給藥本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物。附圖筒述圖1是I型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖案。圖2是II型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖案。圖3是III型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖案。圖4是IV型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物的X-射線粉末衍射圖案。圖5是V型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物的X-射線粉末衍射圖案。圖6是VI型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物的X-射線粉末衍射圖案。圖7是VII型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1-H-四唑巧-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物的X-射線粉末衍射圖案。圖8是VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-;-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物的X-射線粉末衍射圖案。發(fā)明詳述與優(yōu)選實施方案本發(fā)明化合物是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明化合物為具有選自以下X-射線粉末衍射圖案d間距值的2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的晶型a)約12.9,約4.8,約4.0,約3.79,約3.77,約3.7,和約3.7A，b)約8.6,約6.5,約5.7,約3.9,矛口約3.7A,c)約18.8，約9.5,約9.3,約6.2,和約4.2A,d)約8.6，約5.0,約3.7,和約3.6A,e)約6.44,約6.39,約6.3,和約4.2A,f)約7.4,約6.8,和約6.7A,g)約15.9A,和h)約9.1，約8.1,約6.6,約4.2,約3.7,和約3.7A。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物為具有選自以下x-射線粉末衍射圖案d間距值的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的晶型a)約12.96，約4.75,約3.97，約3.79,約3.77，約3.71,和約3.44A,b)約8.55，約6.54,約5.68,約3.90,和約3.71A,c)約18.78,約9.49,,約9.34,約6.22,和約4.20A,d)約8.57,約5.01，約3.66,和約3.63A,e)約6.44,約6.39，約6.34,和約4.20A,f)約7.38,約6.75，和約6.69人，g)約15.91A,和h)約9.13,約8.09，約6.61,約4.18，約3.70,和約3.65A。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為具有選自以下x-射線粉末衍射圖案d間距值的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的晶型a)12.96,8.32,8.13,7.06,5.18,4.75,4.64,4.45,4.41,43.86,3.79,3.77，3.71，3.59，3.44,3,15,和2.92A,b)10.09,8.55,7.42,7.26,6.54,6.43,5.68,4.39,4.26,44.02,3.90,3.85,3.71,3.67,3.63,3.59,3.44,3.37,3.35,3.12,c)18.78,9.49,9.34,6.22,6.18,4.85,4.67,4.46,4.20,33.63,禾口3.50A,d)10.52,8.57,7.46,6.60,5.45,5.37,5.01,4.91,4.65,33.29,3.23,3.22,3.19,3.02A,e)7.34,6.90,6.44,6.39,6.34,5.69,5.64,4.54,4.26,4.24,4.20,3.913.90,3.77和3.59人，f)7.38,7.32,6.75,6.69,4.38,4.03,3.76,3.70,禾口3.42A,g)15.91,9.99,8.37,和7.59A,和h)10.99,9.13,8.69,8.09,6.61,6.32,6.24,5.39,4.37,4.23,4.1833,4.19,3.97,17,4.12,4.10,和3,.02A,97,3.68,3.66,80,3.66,3.,63,3.96,3.93,3.80,3.70,3.65,3.24,3.17和3.13A。這些實施方案中，代表性的血管緊張肽n受體拮抗劑多晶型物為選自以下的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸的晶型I型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、和IV型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VIII型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物。本說明書中提供了制備這些晶型的方法以及與這些晶型有關(guān)的衍射圖。血管緊張肽H受體拮抗劑-治療用途-使用方法本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物可用于多種疾病的治療和/或預防，這些疾病涉及高血壓，充血性心力衰竭，肺動力永高血壓，腎機能不全，腎缺血，腎衰竭，腎性纖維變性，心肌機能不全，心肥大，心肌纖維變性，心肌缺血，心肌病，腎小球性腎炎，腎絞痛，糖尿病并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病，青光眼，高目艮內(nèi)壓，動脈粥樣石更化，血管成形術(shù)后再狹窄，血管或心臟手術(shù)后的并發(fā)癥，勃起機能障礙，醛甾酮過多癥，肺纖維變性，硬皮病，焦慮癥，認知障礙，免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥，以及已知與血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)的其他疾病。本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物特別適用于以下疾病的治療和/或預防，這些疾病涉及高血壓，充血性心力衰竭，肺動脈高血壓，腎機能不全，腎缺血，腎衰竭，腎性纖維變性，心肌機能不全，心肥大，心肌纖維變性，心肌缺血，心肌病，糖尿病并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/預防與腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常相關(guān)的疾病的方法，特別是治療或預防上述疾病的方法，所述方法包括對患者施用藥物活性量的本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物在制備治療和/或預防上述疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物還能夠與其他藥物活性化合物聯(lián)合應(yīng)用，這些活性化合物包括血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如阿拉普利，貝那普利，卡托普利，西洛普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福辛普利，咪噠普利，賴諾普利，莫替普利，哌道普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利，或川道普利)，中性內(nèi)肽酶抑制劑(例如塞奧吩和磷酰二肽(phosphoramidon)),醛固酮拮抗劑，腎素抑制劑(例如二肽與三肽的脲衍生物(參見美國專利511683",氨基酸及其衍生物(美國專利5095119和5,104,869)，經(jīng)由非肽4建連4^的氨基酸鏈(美國專利5114937),二-及三-肽衍生物(美國專利5106835)，肽基氨基二醇(美國專利5063208和4845079)以及肽基(3-氨基?；被及被鶗跛狨?美國專利5089471);同樣也包括如美國專利5071837、5,064，965、5,063,207、5036054、5036053、5034512和4894437中記載的各種其他肽類似物，以及小分子腎素抑制劑(包括二醇磺酰胺與亞磺?；?美國專利5098924),N-嗎啉代衍生物(美國專利5055466),N-雜環(huán)醇(美國專利4885292),和吡略并口米唑酮類(pyrolimidazolones)(美國專利5075451);以及抑肽素衍生物(美國專利4980283)和statone肽的氟與氯書亍生物(美國專利5066643),enalkrem,RO42-5892,A65317,CP80794,ES1005,ES8891,SO34017，阿利克侖(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基曱?；?2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半富馬酸鹽)，SPP600,SPP630和SPP635)，內(nèi)皮素受體拮抗劑，血管擴張劑，鉤通道阻斷劑(例如氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、加洛帕米、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼卡地?，鉀通道激活劑(例如尼可地爾、吡那地爾、克羅卡林、米諾地爾、阿普卡林、氯普唑綸)，利尿劑(例如氫氯噻溱)，抗交感神經(jīng)藥，(3-腎上腺素能阻滯藥(例如普萘洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾、或酒石酸鹽曱氧乙心胺)，oc-腎上腺素能阻滯藥(例如多沙唑嗪、哌唑嗪、或oc-曱基多巴)，中樞p-腎上腺素能激動劑，外周血管擴張劑(例如肼屈嗪)，降脂劑(如辛伐他汀、洛伐他汀、ezetamibe、阿托他汀(atorvastatm)、普伐他汀)，代謝改變劑包括胰島素增敏劑及相關(guān)化合物(例如英格列扎、藥物(包括硝普和二氮。秦)聯(lián)合應(yīng)用。使用本發(fā)明血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物的給藥方案依各種因素而變，這些因素包括病人類型、人種、年齡、體重、性別和健康狀況；要治療病癥的嚴重程度；給藥途徑；患者的腎功與肝功情況；以及所使用的具體化合物或其鹽。普通專業(yè)醫(yī)師或獸醫(yī)能夠很容易地確定并處方預防、對抗或阻止所述疾病進展所需要的藥物有效量。當用于預定效果時，本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物的口服劑量在每天每千克體重約0.0125mg(mg/kg/天)至約7.5mg/kg/天之間變化，優(yōu)選0.0125mg/kg/天-3.75mg/kg/天，更優(yōu)選0.3125mg/kg/天-1.875mg/kg/天。例如，80kg的患者每天可以接受的劑量為約lmg/天-600mg/天，優(yōu)選lmg/天-300mg/天，且更優(yōu)選25mg/天-150mg/天。這樣，適合每天給藥一次的特制藥物可以含有l(wèi)mg-600mg,優(yōu)選lmg-300mg,更優(yōu)選25mg-300mg，例如25mg,50mg,100mg,150，200,250和300mg。有利的是，本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑可以以每天兩次、三次或四次的分劑量給藥。對于每天兩次的給藥，適宜的特制藥物含有0.5mg-300mg，優(yōu)選0.5mg-150mg,更優(yōu)選12.5mg-150mg,例如12.5mg,25mg,50mg,75mg,100mg,125mg禾口150mg。本發(fā)明組合物中各成分的量由加入到制劑中的特定成分的重量表示，例如加到制劑中的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]_咪唑—5-羧酸鹽酸鹽的量包括2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的游離堿和鹽成分。例如，對于2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1-1"1-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽，含108.5mg2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的制劑提供100mg游離堿成分和8.5mg鹽酸鹽成分。本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物可以以諸如片劑、膠嚢劑和顆粒劑之類口服劑型給用。本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑通常是作為活性成分與適當?shù)乃幱谜澈蟿?如下文所述)混合給用。％w/w表示與組合物總量相比指出的組合物組分的百分重量。用于給藥本發(fā)明血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物的適當藥物組合物的一個實施方案為包括以下組分的藥物顆?；|(zhì)組合物a)約1-75%w/w的具有選自以下X-射線粉末衍射圖案d間距值的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-S-羧酸的多晶型物i)約12.9,約4.8,約4.0,約3.79，約3.77,約3.7,和約3.4A，ii)約8.6,約6.5,約5.7,約3.9,和約3.7A,iii)約18.8,約9.5,約9.3，約6.2,和約4.2A,iv)約8.6,約5.0,約3.7,和約3.6A,v)約6.44,約6.39，約6.3,和約4.2A,vi)約7.4，約6.8,和約6.7A,vii)約15.9A，和viii)約9.1,約8.1，約6.6,約4.2,約3.7,禾口約3.7A;b)約2.5-90%w/w的至少一種水溶脹性聚合物；c)約2.5-90%w/w的至少一種填充劑；和d)約0.5-10%w/w的至少一種潤滑劑，其中顆粒的粒度為約150-1200ym。本發(fā)明的顆?；|(zhì)組合物任選包括2.5-15%w/w的增溶劑。優(yōu)選本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物選自I型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑；羧酸鹽酸鹽、和IV型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-1^-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1畫11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物。在本實施方案中，一種或多種的水溶脹性聚合物優(yōu)選選自聚環(huán)氧乙烷和羥丙基曱基纖維素，填充劑優(yōu)選為磷酸氫鉤和微晶纖維素的混合物，并且所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。這些顆粒可以以單一的活性成分制劑形式給藥于患者，或者以1:10-10:1的比例與血管緊張肽II受體拮抗劑的即釋性顆?；旌?，該比例適于獲得需要的總釋放速率。用于給藥本發(fā)明血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物的適當藥物組合物的另一個實施方案是包括以下組成的可侵蝕基質(zhì)組合物a)約1-90%w/w的具有選自以下X-射線粉末衍射圖案d間距值的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物i)約12.9,約4.8,約4.0，約3.79,約3.77，約3.7,和約3.4A,ii)約8.6,約6.5，約5.7，約3.9,和約3.7A,iii)約18.8,約9.5，約9.3，約6.2，和約4.2A,iv)約8.6,約5.0,約3.7,和約3.6A,v)約6.44，約6.39,約6.3,和約4.2A,vi)約7.4,約6.8,和約6.7A,vii)約15.9A,和vm)約9.1,約8.1,約6.6,約4.2,約3.7，禾口約3.7A;b)約2.5-25%w/w的至少一種水溶脹性聚合物；c)約2.5-15%w/w的至少一種增溶劑；和d)約2.5-90%w/w的至少一種填充劑。本發(fā)明的可侵蝕基質(zhì)組合物任選包括多達15%w/w的水溶性填充劑。優(yōu)選本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物選自I型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、以及IV型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-1^-四唑-5-基)聯(lián)笨-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物。在本實施方案中，一種或多種的水溶脹性聚合物優(yōu)選選自聚環(huán)氧乙烷和幾丙基甲基纖維素，填充劑為磷酸氫鈣、微晶纖維素和乳糖的混合物，并且所述增溶劑選自環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(例如,泊咯沙姆(Poloxamers))。用于給藥本發(fā)明血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物的適宜藥物組合物的另一個實施方案是顆粒和包衣該顆粒的包衣材料，其中a)該顆粒包4舌1)約5-50%w/w的具有選自以下X-射線粉末衍射圖案d間距值的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物i)約12.9,約4.8，約4.0，約3.79,約3.77,約3.7，和約3.4A,ii)約8.6,約6.5，約5.7,約3.9，和約3.7A,iii)約18.8,約9.5,約9.3,約6.2，和約4.2A,iv)約8.6，約5.0,約3.7，和約3.6A,v)約6.44，約6.39,約6.3,和約4.2A,vi)約7.4,約6.8,和約6.7A,vii)約15.9A,和vm)約9.1,約8.1,約6.6,約4.2,約3.7,和約3.7A;2)約5-50%w/w的至少一種中和劑；3)約1-25%w/w的至少一種粘合劑；和4)約5-75%w/w的至少一種填充劑，其中該顆粒的粒度為約100-1200ym;和b)所述包衣材料包括1)在以后蒸發(fā)分散液溶劑時能以水分散液或有機溶液的形式沉積的聚合物，其中包衣材料中聚合物的量應(yīng)使得沉積在顆粒上的聚合物量為顆粒重量的約5-40%w/w;2)增塑劑，其量最多達聚合物重量的40%;和3)防粘著劑，其量最多達聚合物重量的10%。優(yōu)選本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑多晶型物選自I型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1-^四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-S-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、以及IV型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1^-四唑-5-基)聯(lián)笨-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(141-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物。所述包衣材料為顆粒重量的約5-約60%,亦即包含100mg顆粒的組合物進一步包括約5mg-約60mg的包衣材料。所述顆粒任選包含2.5-15%w/w量的增溶劑，并且還任選包含最多達15%w/w量的水溶性填充劑。在本實施方案中，中和劑為磷酸氫二鈉七水合物，填充劑為微晶纖維素，粘合劑為羥丙基纖維素，并且水分散液包含乙基纖維素、檸檬酸三乙酯和高呤土。這些包衣顆?？梢宰鳛閱我坏幕钚猿煞种苿┙o藥于患者，或者以1:10-10:1的比例與血管緊張肽II受體拮抗劑的即釋性顆粒混合，該比例適于獲得需要的總釋放速率。這些劑型中使用的適宜填充劑包括微晶纖維素，硅化微晶纖維素，磷酸氫鉤，乳糖,甘露糖醇和淀粉，優(yōu)選微晶纖維素、磷酸氫鈣、乳糖或其混合物。合適的粘合劑包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，淀粉，明膠，天然糖如葡萄糖或(3-乳糖，玉米甜料，天然和合成膠如阿拉伯膠、黃耆膠或藻酸鈉，羧曱基纖維素，以及聚乙烯吡咯烷酮。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯曱酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉，十八烷基富馬酸鈉，硬脂酸等，優(yōu)選硬脂酸鎂。水溶脹聚合物是指水合時能溶脹的聚合物。術(shù)語"可溶脹的"表示聚合物處于非水合狀態(tài)，而術(shù)語"溶脹"則表示聚合物處于水合狀態(tài)。這些聚合物通常具有25,000-10,000,000的高分子量，在水合態(tài)時相應(yīng)地具有高的粘度?？扇苊浘酆衔锏拇硇詫嵗秊槔w維素聚合物如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣，以及非纖維素類如聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、瓜爾膠、阿拉伯膠、角叉菜膠、黃耆膠、藻酸鹽、果膠、和黃原膠。同樣具代表性的還有"AQUAKEEPJ-550"、"AQUAKEEPJ-400",它們是日本SeitetsuKagaku有限/>司(Hyogo)生產(chǎn)的丙烯酸鈉聚合物的商品名稱。"AQUAKEEP"聚合物種類記載在美國專利4340706中。同樣，此類聚合物的代表例還包括通過丙烯酸與蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)制得的羧基聚亞甲基，它們以"CARBOPOL934P"和"CARBOPOL974P"商品名出售，此二者為B.F.Goodrich化學公司(Cleveland,Ohio)生產(chǎn)的兩種氨基曱酸酯(carbamer)類聚合物的商品名。關(guān)于氨基甲酸酯聚合物的種類見美國專利2909462和NationalFormularyXVII的第1911,CAS登記號9003-01-4中所述。所有上述參考文獻在此都引入作為參考。在干態(tài)下，"CARBOPOL974P"和"CARBOPOL934P"顆粒的大小為2-7微米。當這些干燥顆粒發(fā)生水合時，生成20微米的微觀凝膠顆粒。當"AQUAKEEPJ-550"或"AQUAKEEPJ-400"干顆粒發(fā)生水合時，微觀凝膠顆粒的直徑大小可以在100-1000微米范圍內(nèi)。優(yōu)選的水溶脹性聚合物為聚環(huán)氧乙烷和羥丙基曱基纖維素。合適的增溶劑包括泊咯沙姆(poloxamers)和脂肪酸大分子縮水甘油酯(fattyacidmacrogolglycerides)。泊咯沙姆是環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。例如，合適的泊咯沙姆包括具有約1000-約20,000平均分子量和約40-約90wt.。/。氧乙烯含量的這類物質(zhì)。適合本發(fā)明使用的代表性泊咯沙姆包4舌泊咯沙姆188,泊咯沙姆237，泊咯沙姆338,和泊咯沙姆407。合適的脂肪酸大分子縮水甘油醚為硬脂?；蠓肿涌s水甘油酯，例如GELUCIRE50/13(購自Gattefosse,Paramus，NJ)，它為單-、二-和三-縮水甘油酯與聚乙二醇的單-和二-脂肪酸酯的混合物，其熔點范圍為46.0-51.0。C,HLB值為13。合適的包衣組合物包括不溶聚合物的水分散液或有機溶液，這類聚合物如乙基纖維素、乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素以及在市場上以Eudragit⑧為人們所知的丙烯酸酯共聚物。增塑劑包括檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二丁酯、甘油三乙酸酯和蓖麻油。防粘著劑包括滑石、高嶺土、膠態(tài)二氧化硅或其混合物。"給藥裝置"是指劑型，它能提供將藥物活性成分或藥物傳遞給需要的受治療者的簡便方式。受治療者可以是需要這類藥物活性成分的人或任何其他動物。這種裝置設(shè)計成可用于通過任何藥學上可接受的方式來傳遞藥物活性成分，這些方式如吞咽、保留在嘴內(nèi)直至有效成分完成分配，置于口腔前庭內(nèi)等方式。"控制"表示藥物活性成分從裝置釋放到使用環(huán)境的速率不是即速性的，而是按照預定方式釋放。因此，可以在指定的時間周期內(nèi)相對恒定或按預定可變量分配有效成分。"多晶型物"是指相同物質(zhì)的不同結(jié)晶形式，即其中分子具有不同的排列和/或不同的分子構(gòu)型。它們顯示出不同的物理性質(zhì)，例如包括一種或多種下列性質(zhì)堆積所致的物理性質(zhì)，各種熱動力學、光譜學、界面和才幾一成性質(zhì)。在下面的實施例中，"活性成分，，是選自以下的化合物中的任何一種I型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、以及IV型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物和￥111型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物。2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)笨-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸是2-丁基-4-氯-l-[對-(鄰-lH-四唑-5-基苯基)芐基]-咪唑-5-甲醇的活性代謝物，后者以單鉀鹽的形式獲得(也稱為蘆沙坦鉀鹽)。作為活性成分，聲沙坦鉀鹽在市場上以COZAAR(Merck&Co.,Inc.(WhitehouseStation,NJ))商品名獲得。蘆沙坦鉀鹽的制備見美國專利5136069,5130439和5310928中的描述。在蘆沙坦鉀鹽合成中有用的四唑基苯硼酸中間體記載在美國專利5206374中。記載了可用于制備，沙坦鉀鹽方法的其他專利包4舌美國專利4820843,4870186,4874867,5039814和5859258。實施例II型2-丁基-4-氯-1-「(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基1-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備向配置有熱電偶、氮氣入口管和機械攪拌器的22升燒并瓦內(nèi)加入14升水。向該溶液中加入1197克(86%)片狀氬氧化鉀和700克蘆沙坦鉀(2-丁基-4-氯-l-[對-(鄰-lH-四唑-5-基苯基)千基]-咪唑-5-甲醇)，用500ml水沖洗。在使用激冷器裝置進行冷卻的異丙醇浴中冷卻所得溶液到2°C。冷卻進行2小時。在此期間有白色漿體形成。向該漿體中順序加入775克高碘酸鈉和16.9克氯化釕(III)水合物，用100ml水沖洗。升溫到6-6.5°C。在4-6。C老化所得漿體。老化19小時后，反應(yīng)完成。在濾除固體和用700ml水洗滌之后，向濾液中加入130ml異丙醇，在18-23。C老化2.5小時?；旌衔锿ㄟ^SolkaFloc濾墊過濾，用600ml水洗滌。在保持溫度低于3rC的同時將濾液用1.68L磷酸酸化。老化30分鐘后，過濾所得漿體，用2x4L水洗滌。干燥固體隨后脫色，濃縮產(chǎn)生白色漿體，過濾，繼用500ml冷曱醇洗滌，風千。將460克游離酸溶于5升冰乙酸并將所得溶液通過玻璃料過濾。于1小時內(nèi)將濾液加到6升1.1NHC1冰乙酸溶液中。正好在濾液加入結(jié)束前開始發(fā)生結(jié)晶，老化所得批料l小時。添加冰水浴來冷卻該批料，并且老化該批料l小時。在1小時內(nèi)加入12.5升乙酸異丙酯，在3-4。C老化所生成的物質(zhì)1小時，過濾所得物質(zhì)，用1升乙酸異丙酯置換洗滌，2xl升乙酸異丙酯淤漿洗滌，再用2.5升乙酸異丙酯置換洗滌。風千所得物質(zhì)45分鐘，然后通過引導氮氣通過濾餅，接著在真空箱中35。C干燥至恒重來進行干燥。所得鹽酸鹽為I型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽。隨后采用X-射線粉末衍射法分析該固體。I型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值12.96,4.75,3.97,3.79,3.77,和3.44A，更準確地說是具有以下的主要d-間距值:12.96,8.32,8.13,7.06，5.18,4.75,4.64,4.45,4.41,4.33,4.19,3.97，3.86,3.79,3.77，3.71,3.59,3.44,3.15和2.92A。實施例2II型2-丁基-4-氯-l-「(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基l-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備在離心管中，在大約0.5mL甲醇中淤漿50mgs實施例1中生成的晶型I。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)該樣品約72小時。72小時后，離心樣品并且移去上清液。自然干燥殘留固體過夜，再真空干燥(5(TC)24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析所得固體。II型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值8.55,6.54,5.68,3.90，3.7lA;更準確地說是具有以下的主要d-間距值:10.09,8.55,7.42，7.26,6.54,6.43,5.68,4.39,4.26,4.17,4.12，4.10,4.02,3.90，3.85,3.71,3.67,3.63,3.59,3.44,3.37,3.35，3.12和3.02A。實施例3III型2-丁基-4-氯-l-「(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基l-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽的制備在離心管中，在大約0.5mL乙醇中淤漿50mgs實施例1中生成的晶型I。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)該樣品約72小時。72小時后，離心樣品并且移去上清液。自然干燥殘留的固體過夜，進而再真空干燥(50。C)24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析所得固體。III型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值18.78,9.49,9.34,6.22,和4.20A;更準確地說是具有以下的主要d誦間距值18.78,9.49,6.22,6.18，4.85,4.67,4.46，4.20,3.97,3.68,3.66,3.63和3.50A。實施例4IV型2-丁基-4-氯-l-「(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基l-咪唑-5-羧酸一水合物的制備在分離離心管中力丈入25mgs實施例2中生成的晶型II和實施例3中形成的晶型III。向包含晶型II和晶型III的各離心管內(nèi)加入約25mg實施例1中生成的晶型I。向各離心管中加入0.5mL水。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)樣品約72小時。72小時后，離心樣品并且移去上清液。真空干燥(4(TC)殘留固體24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析該固體。IV型2-丁基-4-氯-l-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值8.57,5.01，3.66，和3.63A;更準確地說是具有以下的主要d-間距值:10.52,8.57,7.46,6.60,5.45,5.37,5.01,4.91，4.65,3.80,3.66，3.63,3.29,3.23,3.22,3.19,3.02A。實施例5IV型2-丁基-4-氯-l-f(2，-n-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基l-咪唑-5-羧酸一水合物的另一種制法在離心管中，在大約0.5mL水中淤漿50mgs實施例1中生成的晶型I。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)該樣品約72小時。72小時后，離心樣品并且移去上清液。自然干燥殘留的固體過夜，進而再真空干燥(50。C)24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析所得固體。IV型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值8.57,5.01,3.66,和3.63A;更準確地i兌是具有以下的主要d-間距值:10.52,8.57,7.46,6.60,5.45,5.37,5.01,4.91,4.65,3.80，3.66,3.63,3.29,3.23,3.22,3.19,3.02A。實施例6V型2-丁基-4-氯-l-「(2，-0-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基l-咪唑-5-羧酸一水合物的制備在離心管中，在大約0.5mL水中淤漿50mgs實施例5中生成的晶型IV。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)該樣品約72小時。72小時后，離心樣品并且移去上清液。自然干燥殘留的固體過夜，進而再真空干燥(5(TC)24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析所得固體。V型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值6.44,6.39,6.34,和4.20A;更準確地說是具有以下的主要d隱間距值:7.34,6.90,6.44,6.34,5.69,5.64,4.54,4.26,4.24,4.20,3.91,3.90,3.77和3.59A。實施例7VI型2-丁基-4-氯-l-「(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基l-咪唑-5-羧酸一水合物的制備在離心管中，在大約0.5mL乙醇中淤漿50mgs實施例5中生成的晶型IV。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)該樣品約72小時。72小時后，離心樣品并且移去上清液。自然干燥殘留的固體過夜，再真空千燥(5(TC)24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析所得固體。VI型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5_羧酸一水合物衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值7.38,6.75,和6.69A;更準確地i兌是具有以下的主要d-間距值:7.38,7.32，6.75,6.69,4.38,4.03,3.76,3.70,和3.42A。實施例8VII型2-丁基-4-氯-1-「(2，-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基l-咪唑-5-羧酸一水合物的制備在離心管中，在大約0.5mL乙腈中淤漿50mgs實施例5中生成的晶型IV。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)該樣品約72小時。72小時后，離心樣品并且移去上清液。自然干燥殘留的固體過夜，再真空干燥(WC)24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析所得固體。VII型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物衍射圖的特征在于具有15.91A的主要d-間距值;更準確地說是具有以下的主要d-間距值:15.91,9.99,8.37和7.59A。實施例9VHI型2-丁基-4-氯-l-r(2，-n-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基l-咪唑-5-羧酸一水合物的制備在離心管中，在大約0.SmL水中淤漿S0mgs實施例7中生成的晶型VI。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)該樣品約72小時。72小時后，離心樣品并移去上清液。真空干燥(40。C)殘留的固體24小時。隨后采用X-射線粉末衍射法分析所得固體。VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物衍射圖的特征在于具有以下的主要d-間距值9.13,8.09，6.61,4.18,3.70和3.65入;更準確地說是具有以下的主要d-間距值:10.99,9.13,8.69,8.09,6.61,6.24,5.39,4.37,4.23,4.18,3.96,3.93,3.80,3.70,3.65,3.24,3.17和3.13A。實施例10基于親水性溶脹聚合物的多微粒以親水性溶脹聚合物HPMC和聚(環(huán)氧乙烷)為基質(zhì)的控釋多微?？刂瓢裨诨|(zhì)中的藥物的釋放。為獲得4-6小時的釋放分布圖，這些控釋多微?？梢耘c下文描述的即釋性顆粒聯(lián)用?？蒯尪嗪粒制劑IOA，IOB和10C<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>數(shù)量以％w/w為單^立。制備控釋多微粒制劑的方法精確稱取各組分，在Turbula捏合機中捏合5分鐘。使用l"圓扁型工具，在自動Carver壓力才幾上以4000kg的壓力(77MPa)將上述共混物壓制成2g的塊狀物。將這些塊狀物人工破碎，利用#35和#80號篩篩分成500-180nm顆粒。上述這些顆粒也可以利用輥式壓制法或濕制粒法工業(yè)制備。即釋性顆粒制劑10D<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>數(shù)量以％w/w為單位。制備即釋性顆粒制劑的方法精確稱取所述各組分，在Turbula捏合機中捏合5分鐘。使用l"圓扁型工具，在自動Carver壓力機上以4000kg的壓力(77MPa)將上述共混物壓制成2g的塊狀物。然后將這些塊狀物共研磨成顆粒。上述這些顆粒也可以利用輥式壓制法或濕制粒法工業(yè)制備。控釋多微粒與即釋性顆粒的聯(lián)合制劑將控釋多微粒單獨或與即釋性顆粒一起填充到膠嚢內(nèi)，以獲得具有需要釋放速率的制劑。藥物的釋放取決于藥物/聚合物的比值，聚合物總含量，聚合物的等級(高分子量對低分子量)，HPMC與聚環(huán)氧乙烷Polyox的比值。此外，釋放速率還取決于控釋多微粒的量與即釋性顆粒的量之比。制備上述這些顆粒的其他可供選擇的方法采用輥式壓制法替代成塊法，隨后通過研磨獲得具有需要粒度范圍的多微粒和顆粒。實施例11可侵蝕基質(zhì)片劑HPMCK4M和用于控制釋放速率的可侵蝕聚合物一樣是溶脹劑。Poloxamer407是作為增溶劑加入到制劑中的。此外假設(shè)它也能調(diào)控片劑的侵蝕情況。p[曼蝕基質(zhì)片劑11A,11B和11C<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>速率以％w/w為單位。制備可侵蝕基質(zhì)片劑的方法在Turbula捏合機中干法捏合上述各組分，使用19/32，，標準圓凹性工具在自動Carver壓力機中壓制成200mg的片劑。藥物的釋放受制劑中HPMC的含量控制。2.5%HPMC含量的制劑在期望的6小時內(nèi)釋放藥物。制備該制劑的方法可以是直接壓片法、輥式壓制法、高剪切濕制粒法或流4t床制^i法。實施例12包衣多微粒系統(tǒng)控釋多微粒系統(tǒng)由乙基纖維素水分散液(Aquacoat⑧)包衣的藥物顆粒組成(采用高剪切濕制粒法和團球技術(shù)制備，藥物填充量為15%w/w)，這種乙基纖維素水分散液用作速率控制阻擋層，并且包衣采用流化床包衣方法。包衣顆粒劑12A包衣顆粒制劑包^舌干燥顆粒組分和包衣組分。包衣組分組成<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>數(shù)量以％w/w為單^立。顆粒組分配制方法在Turbula捏合才幾中捏合身見定量的E3174、磷酸氫二鈉七水合物、AvicelRC591、AvicelPH101以及一半^見定量的羥丙基纖維素。將這些內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到Bohle高剪切造粒機中，用10%w/vHPCEXF溶液造粒。然后將顆粒化物在Caleva團球機(120型)中以3mts的中等速率團成球狀，在盤架干燥器中35。C千燥14小時。然后篩分這種干燥顆粒，得到粒度范圍為180-355iiim的顆粒。包衣組分組成<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>上述組成列出的各成分的量以％重量固體為基準。在水中制成20%固體含量的包衣溶液。包衣組分組成和包衣方法將篩分過的顆粒轉(zhuǎn)移到Mmiglatt流化床包衣才幾中，用20%w/w固含量的Aquacoat分散液包衣，增加8%的重量。Aquacoat分散液還含有檸檬酸三乙酯(增塑劑)、高嶺土和FD&C蘭色淀(bkielake)，其含量相應(yīng)地為固體乙基纖維素的35%w/w,10%w/w和0.4%w/w。包衣使用頂端噴霧結(jié)構(gòu)，并且使用氣動振動器來減輕靜態(tài)效應(yīng)。包衣顆粒在盤架干燥器中60°C老化4小時，將相當于500mg游離堿的包衣顆粒包封在00號膠嚢內(nèi)。另一方面，這些包衣多微粒可以借助用于保護控速聚合物衣膜的緩沖角釘(cushiomngbmds)輕輕地壓制成片劑。實施例13溶出分布圖在USP溶出裝置II中(槳式法(paddlemethod)),在pH6.8磷酸鹽緩沖液中以100rpm評價上面實施例中制備的各種制劑，在14小時時期內(nèi)例如0.5,1,2,3，4,6,8,10，12和14小時測定各樣品。權(quán)利要求1.2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物，或其藥學上可接受的鹽或水合物。2.權(quán)利要求1的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物，其具有選自以下的X-射線粉末衍射圖案d間距值a)約12.9，約4.8,約4.0,約3.79,約3.77,約3.7矛口約3.4A,b)約8.6，約6.5,約5.7,約3.9,和約3.7A,c)約18.8，約9.5，約9.3,約6.2，和約4.2A,d)約8.6，約5.0,約3.7，和約3.6A,e)約6.44,約6.3S>，約6.3，和約4.2A,f)約7.4,約6.8,和約6.7A,g)約15.9人，和h)約9.1，約8.1,約6.6,約4.2,約3.7,禾口約3.7A。3.權(quán)利要求2的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物，其具有選自以下的X-射線粉末衍射圖案d間距值a)約12.96,約4.75,約3.97,約3.79，約3.77,約3.71,和約3.44A,b)約8.55，約6.54,約5.68，約3.90,和約3.7lA,c)約18.78,約9.49,約9.34,約6.22,禾口約4.20A,d)約8.57,約5.01,約3.66，和約3.63A,e)約6.44,約6.39,約6.34,和約4.20A,f)約7.38,約6.75,和約6.69A,g)約15.9lA，和h)約9.13,約8.09，約6.61，約4.18，約3.70,和約3.65A。4.權(quán)利要求2的2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物，其具有選自以下的X-射線粉末衍射圖案d間距值a)12.96,8.32,8.13，7.06,5.18,4.75,4.64,4.45,4.41,4.33,4.19,3.97,3.86,3.79,3.77,3.71,3.59，3.44,3,15,和2.92A，b)10.09,8.55,7.42,7.26,6.54，6.43,5.68,4.39,4.26,4.17,4.12,4.10,4.02,3.90,3.85,3.71,3.67,3.63,3.59,3.44,3.37,3.35，3.12,禾口3.02A,c)18.78,9.49,9.34,6.22,6.18,4.85,4.67,4.46,4.20,3.97,3.68,3.66:3.63,禾口3.50A,d)10.52,8.57,7.46,6.60,5.45,5.37，5.01,4.91,4.65,3.80,3.66,3.63:3.29,3.23,3.22,3.19,3.02A,e)7.34，6.90,6.44,6.39,6.34,5.69,5.64,4.54,4.26,4.24,4.20,3.91,3.90,3.77和3.59A，f)7.38,7.32,6.75,6.69,4.38,4.03,3.76，3.70,和3.42A,g)15.91,9.99,8.37，和7.59A,以及h)10.99,9.13,8.69,8.09,6.61,6.32,6.24,5.39,4.37,4.23,4.18,3.96,3.93,3.80,3.70，3.65,3.24,3.17和3.13A。5.權(quán)利要求3的2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-^1-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物，其選自I型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-11-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-S羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-1-[(2'-(1-&四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、以及IV型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-:-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、和VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2，-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物。6.—種藥物顆?；|(zhì)組合物，其包括a)約1-75%w/w的權(quán)利要求2的結(jié)晶2-丁基-4-氯-1-[(2，-(l-H-四哇-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸；b)約2.5-90%w/w的至少一種水溶脹性聚合物；c)約2.5_90%w/w的至少一種填充劑；和d)約0.5-10%w/w的至少一種潤滑劑，其中顆粒的粒度為約150-1200jum。7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述溶脹性聚合物優(yōu)選選自聚環(huán)氧乙烷和羥丙基曱基纖維素，填充劑優(yōu)選為磷酸氫4丐和微晶纖維素的混合物，并且潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。水溶脹性聚合物選自聚環(huán)氧乙烷和鞋丙基曱基纖維素。8.—種可侵蝕的基質(zhì)組合物藥物片劑，其包括a)約1-75%w/w的權(quán)利要求2的結(jié)晶2-丁基-4-氯-l-[(2，-(l-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸；b)約2.5-25%w/w的至少一種水溶脹性聚合物；c)約2.5-15%w/w的至少一種增溶劑；和d)約2.5-90%w/w的至少一種填充劑。9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述的水溶脹性聚合物選自聚環(huán)氧乙烷和羥丙基甲基纖維素，所述填充劑為磷酸氫鈣、微晶纖維素與乳糖的混合物，并且增溶劑選自環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。10.—種藥物組合物，其包括顆粒和用于包衣該顆粒的包衣材料，其中a)所述顆粒包括1)約l-乃Q/ow/w的權(quán)利要求2的結(jié)晶^丁基-4-氯-l-[P，-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基]-咪唑；羧酸；2)約5_50%w/w的至少一種中和劑；3)約l-25。/。w/w的至少一種粘合劑；和4)約5_75%w/w的至少一種填充劑，其中所述顆粒的粒度為約100-1200ym;和b)所述包衣材料包括1)在以后蒸發(fā)分散液溶劑時能以水分散液或有才幾溶液的形式沉積的聚合物，其中包衣材料中聚合物的量應(yīng)使得沉積在顆粒上的聚合物量為顆粒重量的約5-40%w/w;2)增塑劑，其量最多達聚合物重量的40%;和3)防粘著劑，其量最多達聚合物重量的10%。11.權(quán)利要求9的組合物，其中所述中和劑選自磷酸氫二鈉七水合物，填充劑為微晶纖維素，粘合劑為羥丙基纖維素，并且水分散液包含乙基纖維素、檸檬酸三乙酯和高嶺土。全文摘要本發(fā)明的化合物是具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸的多晶型物。具體講，本發(fā)明的化合物選自權(quán)利要求3的2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸，而后者則選自I型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、II型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、III型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽、以及IV型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、V型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VI型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、VII型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物、和VIII型2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-咪唑-5-羧酸一水合物。文檔編號A61K31/41GK101160126SQ200680012725公開日2008年4月9日申請日期2006年4月14日優(yōu)先權(quán)日2005年4月20日發(fā)明者A·塔塔瓦蒂,B·S·福斯特,B·雷格,D·C·杜博斯特,H·亞漢索斯,L·L·阿拉尼,N·普爾卡沃斯,S·高希申請人:默克公司