專利名稱：：一種包含諾美婷自由基鹽的固體分散物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種包含諾美婷(Sibutramine)fi由基鹽的組合物及其制備方法。技術(shù)背景諾美婷(Sibutramine)，又名西布曲明，化學(xué)名稱為N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorophenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamine，已知用于治療或預(yù)防抑郁癥、帕金森綜合癥與肥胖(英國專利2098602、PCTWO88/06444)。諾美婷(Sibutramine)還可被用于降低對(duì)胰島素的抵抗性或增強(qiáng)對(duì)糖的抵抗性，以及預(yù)防或治療以下疾病痛風(fēng)、高尿酸血癥、高血脂、關(guān)節(jié)炎、焦慮癥、催眠性迷睡、性功能障礙、慢性疲勞癥與膽結(jié)石(美國專利第6174925號(hào)、5459164號(hào)、6187820號(hào)、6162831號(hào)、6232347號(hào)、6355685號(hào)、6365631號(hào)、6376554號(hào)、6376551號(hào)、6376552號(hào))。諾美婷S由基鹽的溶解度隨溶劑的pH值增加而快速遞減，因此諾美婷fi由基鹽幾乎不溶于蒸餾水與pH值6.8的緩沖溶液，這說明人體對(duì)諾美婷自由基鹽的吸收，即其牛物利用度的提高是一個(gè)迫切需要解決的問題。ZohrehAbolfathi等人曾報(bào)道攝取食物會(huì)嚴(yán)重影響諾美婷fi由基鹽血中濃度曲線的曲線下面積(AUC)、血液中濃度最大值(Cmax)與達(dá)到該濃度最大值所需的時(shí)間(Tmax)("Apilotstudytoevaluatethepharmacokineticsofsibutramineinhealthysubjectsunderfastingandfedconditions",J.PharmPha賺ceutSci,7(3):345-349，2004)，即使有其他影響因素，不同實(shí)驗(yàn)中藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的不一致被認(rèn)為是由于諾美婷鹽酸鹽溶解度的不同以及進(jìn)食后胃清空時(shí)間不同所造成。胃清空時(shí)間的不同也被認(rèn)為與諾美婷鹽酸鹽有關(guān)，因?yàn)槲概c前端腸道pH值改變導(dǎo)致諾美婷鹽酸鹽溶解度的不同，也導(dǎo)致牛物利用度或生物藥效的不同。諾美婷自由基鹽的生物利用度的變化可能會(huì)大于諾美婷鹽酸鹽，因?yàn)樵赯ohrehAbolfathi等人的報(bào)道中諾美婷Q由基鹽溶解度的變化遠(yuǎn)大于諾美婷鹽酸鹽。除此之外，諾美婷自由基鹽在儲(chǔ)存時(shí)會(huì)變成粘稠的凝膠體，亦即諾美婷自由基鹽的穩(wěn)定性很差，以致難以用傳統(tǒng)制備方法制備含諾美婷自由基鹽的制劑。為了解決這個(gè)問題，英國專利第2098302號(hào)與韓國專利第90-00274號(hào)，公開了幾種方法制備藥學(xué)上可接受的無水諾美婷鹽酸鹽。然而，無水諾美婷鹽酸鹽很容易吸收空氣中的水分，使活性成分水解或發(fā)?；瘜W(xué)上的變質(zhì)，導(dǎo)致很難維持其活性成分的穩(wěn)定。由于上述原因，無水諾美婷鹽酸鹽難以被制備成藥物(美國專利第6900245號(hào))。為了解決上述問題，不吸水的單水諾美婷鹽酸鹽被開發(fā)出來(英國專利第2184122號(hào)與韓國專利第94-08913號(hào))，而且已被用作治療肥胖的藥物MeridiaTM、ReductilTM的活性成分。美國專利第6900245號(hào)提及應(yīng)用于藥物的活性成分，必須溶于水或較大pH值范圍內(nèi)的水溶液以保證生物體內(nèi)溶解速率(亦即生物利用度)，由此可見，單水諾美婷鹽酸鹽以其較差的溶解度不足以作為活性成分，因此，具有較高溶解度的含有半個(gè)結(jié)晶水的諾美婷甲基磺酸鹽被研發(fā)出來。另外，根據(jù)美國專利第6900245號(hào)所顯不，一種含單水諾美婷鹽酸鹽的制劑在pH值6.8的緩沖溶液中的溶解度并不好。然而，所有上述方法均是從諾美婷fi由基鹽通過幾個(gè)合成步驟制備而得到諾美婷鹽類，而這些會(huì)增加制造成本，除此之外，當(dāng)評(píng)估含有諾美婷鹽類的制劑時(shí)，這些鹽類需純度很高，更進(jìn)一步，較佳的情況是在制備此類鹽時(shí)能降低其他多余的成分(包含酸，如甲基磺酸)以減少潛在的副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的為提供一種含有諾美婷(Sibutramine)自由基鹽的組合物，具有良好溶解度并且溶劑pH值的變化對(duì)艽溶解度的影響很小。本發(fā)明還提供一種可大批量牛產(chǎn)且穩(wěn)定的含有諾美婷(Sibutramine)自由基鹽的組合物及艽制備方法。為達(dá)成上述發(fā)明目的的含有諾美婷(Sibutramine)fi由基鹽的藥物及其制備方法，本發(fā)明提供一種含有諾美婷(Sibutramine)白由基鹽的固體分散物，其中諾美婷G由基鹽、酸與親水性多聚體是均一分散的。本發(fā)明的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其中酸至少為一種選自于下列化合物-檸檬酸(Citricacid)、反丁烯二酸(fumaricacid)、乳酸(lacticacid)、酒石酸(tartaricacid)、琥珀酸(succinicacid)、順丁烯二酸(maleicacid)、蘋果酸(malicacid)、一:酸(oxalicacid)、與磷酸(phosphoricacid)。本發(fā)明的含諾美婷s由基鹽的固體分散物，其親水性多聚體至少為一種選s于下列化合物羥丙基纖維素(HydroxypropylCellulose)、羥丙基甲基纖維素(Hydim-ypropylmethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙'烯兩旨共聚物(vinylpyrrolidone-vinylacetatecopolymer)、聚乙《希醇(Polyvinylalcohol)以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(polyvinylalcohol-polyethyleneglycolcopolymer)。本發(fā)明的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其中酸的用量為每摩爾諾美婷自由基鹽使用0.1-20摩爾的酸。優(yōu)選為每一重量份諾美婷自由基鹽使用0.06-10重量份酸。本發(fā)明的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其中每一重量份諾美婷自由基鹽使用親水性多聚體0.125-30重量份。本發(fā)明的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其中該固休分散物具有一包覆層，該包覆層至少為一種選自于下列化合物羥閃基纖維素、乙烯吡咯垸酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。本發(fā)明亦提供一種制備任一含諾美婷白由基鹽的固體分散物藥物的方法。本發(fā)明亦提供一種大量制備含諾美婷自由基鹽固體分散物的方法，包含(Sl)配制溶有諾美婷fi由基鹽、酸與親水性多聚體的溶液；(S2)將(Sl)步驟中的溶液干燥。本發(fā)明提供的大量制備含諾美婷S由基鹽的固體分散物的方法，其中酸為至少一種選自于下列化合物檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸與磷酸。本發(fā)明提供的大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散物的方法，其中親水性多聚體為至少一種選自于下列化合物羥丙棊纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。本發(fā)明提供的大量制備含諾美婷自由基鹽的固休分散物的方法，艽中每摩爾諾美婷fi由基鹽使用0J-20摩爾酸。優(yōu)選為每一重量份諾美婷自由基鹽使用0.06-10重量份酸。本發(fā)明提供的大量制備含諾美婷fi由基鹽的固體分散物的方法，其中每一重量份諾美婷自由基鹽使用親水性多聚體0.125-30重量份。本發(fā)明亦提供一種大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散物的方法，具休為(S3)于(S2)步驟的固體分散物外包覆一層至少一種選自于下列化合物的聚合物羥丙基纖維素、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。以下為關(guān)于本發(fā)明的含諾美婷白由基鹽的組合物及其大批量制備方法的詳盡說明。本發(fā)明的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其中諾美婷自由基鹽、酸與親水性多聚體是均一分散的。諾美婷fi由基鹽隨著溶解介質(zhì)的pH值增加，溶解度快速下降，fl是含有諾美婷g由基鹽的固體分散物既使是在高pH值溶液中也有較佳的溶解度與溶解速率。因?yàn)楣腆w分散物中的酸與親水性多聚體是均勻的密布于諾美婷自由基鹽上而形成一種酸性的微環(huán)境，并于溶解介質(zhì)中保持這個(gè)酸性的微環(huán)境。更進(jìn)一步，本發(fā)明的固體分散物的改善效果是很大的，在酸與親水性多聚體使用含量比諾美婷Q由基鹽少很多時(shí)也能保持高溶解速率。另外，本發(fā)明的固體分散物由穩(wěn)定的親水性多聚體均勻分散于諾美婷S由基鹽外并嚴(yán)密的隔離外界水氣，使諾美婷自由基鹽的吸水量減少而穩(wěn)定性提高。本發(fā)明中所使用的酸包含以下種類有機(jī)酸檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、^酸、天門冬胺酸(asparticacid)、谷胺酸(glutamicacid)、棕櫚酸(palmiticacid)、丙酸(propionicacid)、抗壞血酸(ascorbicacid)、甲殼酸(chiticacid)、馬尿酸(hippuricacid)、海藻酸(alginicacid)、月旦酸(cholicacid)、丁酸(butyricacid)、苯甲酸(benzoicacid)、甲基磺酸(methanesulfonicacid)、苯磺酸(benzenesulfonicacid)、甲苯磺酸(toluenesulfonicacid)、水楊酸(salicylicacid)、葡萄糖酸(gluconicacid)、羥基乙酸(glycolicacid)、杏仁酸(mandeJicacid)與肉桂酸(cinnamicacid);無機(jī)酸鹽酸(hydrochloricacid)、磷酸、醋酸(aceticacid)、二氟乙酸(trifluoroaceticacid)、氫溴酸(hydrobromicacid)、硫酸(sulfuricacid)或它們的混合物。然而，若考慮制備的因素，如難聞的氣味(如鹽酸)、溶解度(如馬尿酸)與粘稠度(如cholicacid與海藻酸)、安全性(如丙酸、硫酸與水楊酸)，以及固體分散物的溶解速率改善程度等因素，檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸與磷酸是較優(yōu)的選擇。本發(fā)明中使用的親水性多聚體，包含似不限于羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基纖維素(me勿lcdlulose)、乙基纖維素(ehtylcellulose)、羥甲基纖維素(hydroxymethylcellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyehtylcellulose)、羥乙基甲基纖維素(hydroxyehtylmethylcellulose)、羧甲基纖維素(carboxymethyJcellulose)、聚乙烯酉昔酸(Polyvinylacetate)、聚烴基氧化物(polyalkeneoxide)、聚烯基乙二醇(polyalkeneglyco1)、聚乙烯陽聚丙烯多聚體(polyethylene-polypropylenepolymer)(如poloxamerTM)、玉米醇溶蛋白(zein)、蟲膠(shellac)、二乙基胺基酯酸(diethylaminoacetate)(如AEATM)、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物(aminoalkylmethacrylatecopolymer)(如EudragitE)、褐藻酸鈉(Sodi腿alginate)、甲殼質(zhì)衍牛物(chitosanderivatives)、明膠(gelatin)、樹膠(gum)、聚賴胺酸(poly-L-lysine)與它們的混合物。若考慮親水性多聚體的溶解度以及諾美婷自由基鹽固體分散物的形成能力，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物以及它們的混合物是較佳的選擇，若考慮大量生產(chǎn)，聚乙烯吡咯垸酮因其溶解度高是最佳的選擇，若考慮儲(chǔ)存的穩(wěn)定度，羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素是最佳的選擇。本發(fā)明的含有諾美婷fi由基鹽的固體分散物，其中固體分散物包覆一層非吸濕性或微吸濕性的親水性多聚體。若被用于制造固體分散物的親水性多聚體具吸濕性，它將會(huì)對(duì)諾美婷自由基鹽的穩(wěn)定性有不良影響，而這問題可以采用非吸濕性或微吸濕性的親水性多聚體包覆于固體分散物上來解決。非吸濕性或微吸濕性的親水性多聚體包含似不限于羥丙基甲基纖維素、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物與它們的混合物，例如，與吸濕性聚乙烯吡咯烷酮制成的諾美婷自由基鹽的固體分散物可包覆一層羥丙基甲基纖維素以增加穩(wěn)定性。本發(fā)明的有益效果只要少量的酸即可保持諾美婷fi由基鹽溶解率提高，即使溶解率的提高隨著酸的含量增加而增加，然而當(dāng)考慮安全性觀點(diǎn)時(shí)，保留除諾美婷自由基鹽外的其余成分較少為好。本發(fā)明的固體分散物中酸的含量，其中每摩爾諾美婷自由基鹽使用0.1-20摩爾酸或每一重量份諾美婷自由基鹽使用0.06-10重量份酸為較佳。若酸的含量少于0.1摩爾或0.06重量份時(shí)，則該固體分散物的溶解速率受pH值影響較大，可能會(huì)比以傳統(tǒng)方式制造的單水諾美婷鹽酸鹽更差。若酸的含量多于20摩爾或10重量份時(shí)，則含此固體分散物的化合物穩(wěn)定性會(huì)因某些酸的吸濕性增加而變差。本發(fā)明的固體分散物的親水性多聚體含量為每一重量份諾美婷自由基鹽使用親水性多聚體0.125-30重量份較佳。親水性多聚體的含量少于0.125重量份時(shí)，會(huì)因難以形成顆粒體而使固體分散物的流動(dòng)能力較差，并使后續(xù)的制造流程難以進(jìn)行。此外，親水性多聚體的含量太少，則固體分散物的穩(wěn)定性可能會(huì)太差而無法在儲(chǔ)存過程中保持其較高的溶解速率。親水性多聚體的含量多于30重量份時(shí)，則此固體分散物的制劑將會(huì)太大而無法服用，且因酸的相對(duì)含量太少而無法使諾美婷S由基鹽周圍形成酸性之微環(huán)境。本發(fā)明還提供一種藥物或含固體分散物的制劑，該藥物或制劑，包含藥學(xué)上可接受的輔助原料，如粉碎劑、稀釋劑、香料、著色劑、潤滑劑、填裝劑等等，這些輔助原料在傳統(tǒng)制作過程中被用于制造口服制劑(例如錠劑、顆粒體、膠囊與藥丸)。本發(fā)明提供一種含有諾美婷自由基鹽的固體分散物的大量制造方法，其中包含(S1)配制溶有諾美婷自由基鹽、酸與親水性多聚體的溶液；(S2)使(Sl)步驟中的溶液干燥。本發(fā)明的大量制造方法可很容易的制備固體分散物，其中酸與諾美婷fi由基鹽細(xì)密、均勻地混合于均一纏繞的多聚體之間。本發(fā)明的含有諾美婷自由基鹽的固體分散物的大量制造方法，其中該方法還包含(S3)以非吸濕性或微吸濕性的多聚體包覆一層于固體分散物(S2)上更增強(qiáng)固體分散物的穩(wěn)定性。此非吸濕性或微吸濕性的親水性多聚體包含但不限于羥丙基甲基纖維素、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物以及它們的混合物。制作(Sl)步驟中的溶液的溶劑包含似不限于水、乙醇、甲醇、異丙醇、二氯甲垸、二氯甲垸、丙酮以及它們的混合物。(Sl)步驟的干燥方法可用熱空氣或本發(fā)明領(lǐng)域熟知用于此類的干燥方法進(jìn)行，較佳的方式是在干燥同時(shí)進(jìn)行混合，如攪拌、搖震、轉(zhuǎn)動(dòng)等保持(Sl)步驟中溶液的均一性。從大量制造的觀點(diǎn)看，噴霧干燥法較佳。浮床制粒機(jī)(fluidizedbedgranulator)、噴霧干燥機(jī)、浮床干燥機(jī)(fluidizedbeddryer)、覆膜制粒機(jī)(C/Fgranulator)等均可用于噴霧干燥法。具體實(shí)施方式在下文中將詳細(xì)描述本發(fā)明較佳的實(shí)施例，在敘述前，應(yīng)了解是用可能對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施例做不同的修正，并且需了解本發(fā)明的范疇不限于以下的實(shí)施例。本實(shí)施例僅是用于解釋本發(fā)明中此領(lǐng)域的一般技術(shù)。一、樣品1-6與對(duì)照樣品1-2的制備以不同的親水性多聚體制備含諾美婷自由基鹽的固體分散物，含諾美婷自由基鹽的固體分散物與簡單混合物是根據(jù)表1中的成分與含量制備。例如，樣品1的制備如下諾美婷自由基鹽與檸檬酸溶于20毫升乙醇中，然后慢慢加入羥丙基纖維素并持續(xù)攪拌，完全溶解后，加入乳糖與二氧化硅并混合，隨后，此最終溶液于4(TC持續(xù)攪拌并干燥，干燥后，此干燥產(chǎn)物經(jīng)研磨并過30目篩，得到樣品1固體分散物。樣品2-6依據(jù)樣品1的相同方法制備。對(duì)照樣品l-2是簡單混合表1中的成分，并過30目篩制成。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>以下敘述，除非特別,明，HPMC2910、PlasdoneK29TM與Aerosil20()TM分別指代羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮與二氧化硅。二、樣品1-6的溶解度測(cè)試測(cè)試樣品l-6、對(duì)照樣品1-2、諾美婷自由基鹽與ReductilTM(含10毫克的單水諾美婷鹽酸鹽，Abbott韓國有限公司)的溶解度。為保持測(cè)試情況相似，所有樣品與對(duì)照樣品l-2的諾美婷用以下測(cè)試條件的高效液相色譜評(píng)估諾美婷含量，而后該預(yù)先定量的樣品、對(duì)照的樣品與諾美婷自由基鹽各自被裝入膠囊中使之含8.37毫克的諾美婷自由基鹽，將膠囊用于溶解度測(cè)試。500毫升pH值4.5的緩沖溶液[2.99克的二水醋酸鈉與1.66毫TI的冰醋酸溶于1公升蒸餾水中且調(diào)整此溶液的pH值至4.5±0.5]，與500毫升pH值6.8的緩沖溶液:[118毫升的每公升0.2摩爾的氫氧化鈉與250毫升的每公升0.2摩爾的磷酸鉀混合，加蒸餾水至終體積為1公升]作為溶解介質(zhì)。此處使用韓國Pharmacopoeia的溶解測(cè)試攪拌法且攪拌速率為每分50轉(zhuǎn)，攪拌45分鐘后沉淀。高效液相色譜分析中，使用乙晴胺(acetonenitril)、水與四氫呋喃(tetrahydrofuran)(350:640:10)的混合物作為移動(dòng)相并加入離子對(duì)試劑PICB5(LowUV)以調(diào)整高峰的駐留時(shí)間，隨后以磷酸調(diào)整pH值至3.0。測(cè)試波長為229nm且流速為每分1.5毫升，注入體積為20微升。分別將樣品溶于pH值4.5、6.8的緩沖溶液中進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試結(jié)果分別顯示于表2與表3中，結(jié)果以諾美婷溶于測(cè)試樣品中溶解介質(zhì)的百分比與每個(gè)樣品中的諾美婷含量做比較。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如表2所不，所有測(cè)試樣品包含諾美婷鹽酸鹽與對(duì)照樣品在pH值4.5緩沖溶液中均有較高的溶解度。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如表3所不，在使用pH值6.8的緩沖溶液的溶解測(cè)試中，諾美婷鹽酸鹽實(shí)際上不溶，對(duì)照樣品于45分鐘時(shí)顯-小有20%的低溶解率，似與對(duì)照樣品有著相同成分含量的樣品i與2十45分鐘時(shí)有大于70%的溶解率，且樣品i與2的溶解率遠(yuǎn)大于含有單水諾美婷鹽酸鹽的ReductilTM。此外，使用其他多聚體或其他種類酸的樣品3-6在pH值6.8的緩沖溶液中有極高的溶解率。三、樣品7-15的制備以不同的酸類制備含諾美婷自由基鹽的固體分散物，酸與諾美婷6由基鹽的用量見表4，其制備方法同樣品1。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>四、樣品7-15的溶解度測(cè)試針對(duì)樣品7-15、諾美婷自由基鹽與ReductilTM測(cè)試其溶解度，所用方法與用于樣品1中的溶解度測(cè)試方法相同。pH值6.8的緩沖溶液與蒸餾水作為溶解介質(zhì)，其結(jié)果分別顯示于表5與表6。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與諾美婷s由基鹽相比較，溶解度的改善與酸的種類無關(guān)。然而，于蒸餾水的溶解測(cè)試中使用棕櫚酸的樣品13較Reductil溶解率為低，且于蒸餾水與pH值6.8的緩沖溶液的溶解測(cè)試中，使用谷胺酸的樣品12與使用天門冬胺酸的樣品15較ReductilTM溶解率為低。這顯7f較適用的酸類可改善溶解度。五、才羊品16-19的制備增加每摩爾或單位重量的諾美婷fl由基鹽的酸含量所制備成的含酸比例不同的固體分散物，以決定適當(dāng)?shù)乃岷浚煞秩绫?所顯示，制備方法同樣表7<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在表7中，[摩爾比率]是指在固體分散物中每摩爾的諾美婷自由基鹽與檸檬酸摩爾數(shù)的比率。六、樣品16-19的溶解度測(cè)試針對(duì)樣品3、16-19、諾美婷自由基鹽本身與ReductilTM測(cè)試其溶解度，所用方法與用于樣品1中的溶解度測(cè)試方法相同。其結(jié)果分別顯示于表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如同表8所不，檸檬酸含量減少會(huì)減低溶解速率的改善。然而，本發(fā)明的固體分散物較傳統(tǒng)方法制造的含有單水諾美婷鹽酸鹽有較高的溶解度，縱使檸檬酸含量很少(如樣品19中，每摩爾諾美婷自由基鹽僅含0.1摩爾的酸或每重量份的諾美婷自由基鹽僅含0.068重量份的酸)。令人驚訝的是結(jié)果顯不溶解率并不與酸含量成正比，這意味著本發(fā)明的固體分散物甚至在酸含量很少時(shí)，也可使諾美婷自由基鹽周圍微環(huán)境酸化。七、樣品20的制備樣品20被制備以評(píng)估大量制造本發(fā)明固體分散物的能力和此大量制造的固體分散物溶解速率。于620毫升乙醇中，加入30.5克的諾美婷自由基鹽與23.2克檸檬酸，隨后慢慢加入91.4克的聚乙烯吡咯烷酮并溶解。浮床干燥機(jī)(GX-20，F(xiàn)retmd，日本)中加入609.3克乳糖與20.1克的二氧化硅(aerosol200，Deg隨'德國)使其呈流體化狀態(tài)，隨后加入上述制備溶液，以下述條件作噴霧干燥制得樣品20。浮床干燥機(jī)之操作條件溫度與通入空氣量65°C，每分鐘0.5公升溫度與狹縫空氣量65°C，每分鐘0.4公升旋轉(zhuǎn)速率每分鐘250轉(zhuǎn)八、樣品21的制備含諾美婷自由基鹽、檸檬酸、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖與二氧化硅的固體分散物其制備方法同樣品20。將59.1克丙基甲基纖維素、9克的聚乙二醇6000與15克的滑石粉(talc)溶于或懸浮于700毫升乙醇與300毫升蒸餾水的混合液中以作為包覆溶液。將固體分散物顆粒于浮床干燥機(jī)流體化后，此包覆溶液于下述條件下作噴霧以制造包覆的固體分散物。浮床干燥機(jī)之操作條件溫度與通入空氣量65'C,每分鐘0.3公升溫度與狹縫空氣量65°C，每分鐘0.3公升旋轉(zhuǎn)速率每分鐘250轉(zhuǎn)九、樣品20與21的溶解度測(cè)試針對(duì)樣品20與21測(cè)試其溶解度，所用方法與用于樣品1中的溶解度測(cè)試度相同。其結(jié)果顯不于表9。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如表9所示，本發(fā)明大批量制造的固體分散物有著高溶解度。十、根據(jù)多聚體含量評(píng)估大批量生產(chǎn)能力含諾美婷自由基鹽的固體分散物其制備方法同樣品20，除了用6K30.5、15.3、或7.7克的聚乙烯吡咯烷酮取代91.4克的聚乙烯吡咯烷酮。如果諾美婷fi由鹽基含親水性多聚體的量太少，即使此固體分散物在pH值6.8緩沖溶液中的溶解速率高于傳統(tǒng)方式制備的單水諾美婷鹽酸鹽，似是難以制成顆粒體。如果使用7.7克的聚乙烯吡咯烷酮，則制成的顆粒容易破碎，這使得顆粒的流動(dòng)能力(flow-ability)減低而難以填充至膠囊中。十一、樣品20諾美婷自由基鹽的含量、溶解速率、穩(wěn)定性測(cè)試樣品20的穩(wěn)定性測(cè)試于40°C,75%RH下進(jìn)行兩個(gè)月。兩個(gè)月后，其內(nèi)容物與溶解速率的評(píng)估方式與樣品1所采用方法相同。諾美婷自由基鹽的含量與溶解速率的改變分別顯示于表IO與表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表11溶<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如表10與表II所不，含諾美婷自由基鹽固體分散物其內(nèi)容物與溶解速率于加速情況下儲(chǔ)存兩個(gè)月后沒有改變。這表明本發(fā)明的固體分散物是非常穩(wěn)定的。十二、樣品20-21等的外觀與諾美婷自由基鹽含量的穩(wěn)定性測(cè)試樣品20-21的外觀與諾美婷自由基鹽的含量穩(wěn)定性測(cè)試于65°C，75%RH下進(jìn)行。對(duì)照樣品3的制備是簡單混合樣品20的成分而不制成固體分散物。結(jié)果顯示于表12，外觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下外觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)++++:外觀不變且具良好之流動(dòng)能力(flow-ability)十++:少量顆粒凝聚且具有正常之流動(dòng)能力++:顆粒凝聚且具有低流動(dòng)能力+:形成硬的凝聚且不具有流動(dòng)能力表12<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如表12所不，根據(jù)本發(fā)明樣品20與含相同成分得對(duì)照樣品3比較，在外觀與內(nèi)容物上均有較高的穩(wěn)定度。隨著時(shí)間增加，樣品20有些許顆粒凝聚現(xiàn)象，可能與聚乙烯吡咯垸酮的吸濕性有關(guān)?？稍诓挥绊懭芙馑俾氏略陬w粒上包覆一層羥丙基甲基纖維素而阻止這種凝聚現(xiàn)象。十三、樣品22-23的制備以無機(jī)酸取代有機(jī)酸制成含諾美婷fi由基鹽固體分散物，其制備方式根據(jù)樣品1所采方法，如表13所示。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表13中，[摩爾比率]是指固體分散物中每摩爾諾美婷自由基鹽與所含的磷酸摩爾數(shù)之比。十四，樣品22與23的溶解測(cè)試于蒸餾水、pH值4.5緩沖溶液、pH值6.8緩沖溶液中進(jìn)行樣品22與23溶解度測(cè)試，所用方法與用于樣品1中的溶解度測(cè)試方法相同。其結(jié)果分別顯示于表14、15與16。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表15<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>如表14、15與16所示，使用磷酸所制成的固體分散物比諾美婷自由基鹽、單水諾美婷鹽酸鹽的溶解速率高出許多。此外，含0.5摩爾比率或0.175重量份磷酸的諾美婷自由基鹽固體分散物比與樣品16-19相近的ReductilTM有較高的溶解速率。十五、產(chǎn)業(yè)適用性本發(fā)明提供含有諾美婷自由基鹽、酸與親水性多聚體的固體分散物，包含此固體分散物的藥物，以及其大批量制造方法。本發(fā)明的含諾美婷自由基鹽的固體分散物較傳統(tǒng)方法制備之含諾美婷自由基鹽或單水諾美婷鹽酸鹽制劑于高pH值時(shí)有較高溶解速率。本發(fā)明的含諾美婷自由基鹽的固體分散物較傳統(tǒng)方法制備之含諾美婷fi由基鹽制劑較穩(wěn)定。權(quán)利要求1、一種含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其特征在于固體分散物由均一分布的諾美婷自由基鹽、酸與親水性多聚體組成。2、如權(quán)利要求1所述的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其特征在于酸為下列化合物中的至少一種檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸與磷酸。3、如權(quán)利要求1所述的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其特征在于親水性多聚體為下列化合物中的一種羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。4、如權(quán)利要求1所述的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其特征在于諾美婷自由基鹽與酸的摩爾比為諾美婷fi由棊鹽1摩爾酸0.卜20摩爾。5、如權(quán)利要求1所述的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其特征在于諾美婷自由基鹽與酸的重量比為諾美婷自由基鹽1份酸0.06-10份。6、如權(quán)利要求1所述的含諾美婷自由棊鹽的固體分散物，其特征在于諾美婷自由基鹽與親水性多聚體的重量比為諾美婷自由基鹽l份親水性多聚體0.125-30份。7、如權(quán)利要求1所述的含諾美婷自由基鹽的固體分散物，其特征在于該固體分散物外包覆一包覆層，該包覆層選自下列化合物中的一種羥丙基甲基纖維素、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。8、一種包含如權(quán)利要求1所述的含諾美婷自由基鹽的固體分散物的藥學(xué)制劑。9、一種大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散組合物溶液的方法，其特征在于(51):制備溶有諾美婷自由基鹽、酸與親水性多聚體的溶液；(52):使步驟一(Sl)步驟中的溶液干燥。10、如權(quán)利要求9所述的大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散組合物溶液的方法，其特征在于其中酸為下列化合物種的一種檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸與磷酸。11、如權(quán)利要求9所述的大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散組合物溶液的方法，其特征在于親水性多聚體系為下列化合物中的一種羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯垸酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。12、如權(quán)利要求9所述的大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散組合物溶液的方法，其特征在于諾美婷自由基鹽與酸的摩爾比為諾美婷自由基鹽l摩爾酸0.1-20摩爾。13、如權(quán)利要求9所述的大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散組合物溶液的方法，其特征在于諾美婷自由基鹽與酸的重量比為諾美婷自由基鹽1份酸0.06-10份。14、如權(quán)利要求9所述的大量制備含諾美婷自由基鹽的固體分散組合物溶液的方法，其特征在于諾美婷自由基鹽與親水性多聚體的重量比為.-諾美婷自由基鹽l份親水性多聚體0.125-30份。15、如權(quán)利要求9所述的大量制備含諾美婷fi由基鹽的固體分散組合物溶液的方法，其特征在于該方法包含步驟(S3)以非吸濕性或微吸濕性的多聚體包覆一層于步驟(S2)的固體分散物上，以增強(qiáng)該固體分散物的穩(wěn)定性，該非吸濕性或微吸濕性的親水性多聚體包含但不限于羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、乙烯吡咯垸酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇以及聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。全文摘要本發(fā)明涉及一種包含諾美婷(Sibnutramine)自由基鹽的組合物。本發(fā)明提供一種固體分散物及其制備方法，該固體分散物中含有均一分布的諾美婷自由基鹽、酸與親水性多聚體，本發(fā)明的混合物與現(xiàn)有方法制備的含諾美婷自由基鹽或諾美婷鹽酸鹽的混合物相比，有較高的溶解速率，儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定性高，并且易于大批量生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K9/14GK101160115SQ200680012868公開日2008年4月9日申請(qǐng)日期2006年4月18日優(yōu)先權(quán)日2005年4月20日發(fā)明者全泓烈,劉世根,吳世欽,吳東錀,樸貞緒,權(quán)度又,李鳳相申請(qǐng)人:西梯茜生命工學(xué)股份有限公司