專利名稱：裝有藥物懸浮液和具有不同密度的混合元件的藥筒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及了一種藥物懸浮液的給藥裝置，特別涉及一種裝置， 該裝置具有灌滿藥物懸浮液并且包括兩個預定尺寸和密度的混合元件 的藥瓶，該混合元件用于混合包含懸浮顆粒的藥物。
背景技術：
藥物通常灌在容器中，該容器在懸浮液之上還包含一定的氣體間 隙。在容器貯存時，藥物懸浮液中的懸浮顆粒往往沉淀形成沉積物。 為了搖晃藥物來使它均勻，病人結合使用在手掌間滾動容器和轉動顛 倒容器。前一個過程主要從壁上松開沉積物，而后一個主要保證沿藥 筒長度方向的適當混合。另外可以搖晃懸浮液來使它均勻，所有這些 流動基本上是由于在容器中存在氣體間隙。
但是，在需要多次給藥的容器中，沒有氣體間隙并且需要灌滿而 無氣體，因為只有這樣才能保證可重復劑量給藥。因此，在這種容器 中通常不可能在適度的時間內均勻混合，因為在可接受時間內依靠搖 晃不可能把無氣泡的晶體懸浮液轉換成所需的均勻形式。
已經知道采用鋼珠作為灌在噴壺中的潤滑分散體和涂料的混合元 件。然而，潤滑劑是易于分散的物質，如硫化鉬和石墨，依靠幾次搖 晃運動就易于把它們轉換成可噴射的形式。
在多次給藥的藥物容器中，由于不適宜的直徑與長度比，當在使 用期間活塞或柱塞推進時這個比值總是變化的，并且由于缺乏氣體間 隙，不能指望也能采用像已知用于噴壺的簡單混合元件來使藥物懸浮 液均勻。
在胰島素懸浮液的情形中，由于懸浮液沒有被充分地搖晃或者已 經再次沉淀，給予了太少的晶體，即給予了太低濃度的胰島素。
至今已釆用單個混合珠，如直徑約2.5mm的玻璃球，來保證藥筒
內材料的適當的再次懸浮。此外，已經知道，許多藥物晶體對機械栽 荷敏感，因此在藥物容器中使用混合元件時也擔心藥物顆粒尺寸的改 變。
采用混合元件的一個專利是EP 235.691，它公布了 一個用于藥物 懸浮液的多次給藥的藥物容器，如注射用的安瓿或藥筒。容器中灌滿 藥物，從而沒有氣泡，并且至少包含一個適當尺寸的惰性混合元件， 其密度與懸浮液的密度不同。當搖晃容器時混合元件起到均勻藥物懸 浮液的作用。另外，如果藥物容器具有一個以上的混合元件，制成所 有混合元件的材料均相同，如例2中提及，采用兩個玻璃珠來使藥物 懸浮液均勻。
上述專利的一個缺點是對于已經靜置較長時間的懸浮液，在達 到適當混合之前，上述動作必須重復多次。另外，對于已經受到離心 力的藥筒尤其能觀察到，混合元件/珠可能被埋在沉積物內，混合過程 不足以造成再次懸浮。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服上述缺點，并且為最初沉積在藥筒側壁或端 壁上的顆粒再懸浮提供幾個優(yōu)點。
本發(fā)明的另 一個目的是保證混合珠之一決不會埋在沉積顆粒內。 本發(fā)明的又一個目的是提高了目前混合過程的效率。 為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種用于藥物懸浮液的貯存和 給藥的容器，該容器具有兩個密度各不相同的混合元件，使得一個混 合元件的密度明顯高于基底液體的密度并且高于充分混合后的懸浮液 密度，另一個混合元件的密度明顯低于基底液體的密度并且低于充分 混合后的懸浮液密度。
雖然兩個混合元件是優(yōu)選的數目，但可以采用任何的數目，只要 如上所述，至少有兩個混合元件的密度各不相同。
如這里所采用，術語"藥物"或"藥品"意味著包括任何含藥的可流 動藥劑，如液體、溶液、凝膠或微粒懸浮液，該藥劑能夠以受控的方 式通過輸送裝置例如空心針。代表性的藥品包括以下藥物，如肽、蛋 白質(如胰島素、胰島素類似物和c-肽)和激素，生物衍生或活性的
藥劑，激素和基于基因的藥劑，營養(yǎng)處方以及其他固體(分散的)或
液體形式的物質。
相應地，術語"皮下"注射意指經過皮膚輸送到治療者的任何方法。 本申請中采用的"惰性"意指混合元件不與藥物制劑以干擾方式發(fā)
生化學上和物理上的相互作用。因此，不會明顯產生化學變化或者物
理損傷，如吸附或磨損。
"懸浮液"意指一種基底液體，其中懸浮著顆粒物質。 另外術語"注射針"定義為一個穿刺件，適于穿透治療者的皮膚，
用于輸送或排除液體。
這里引用的所有參考資料，包括出版物、專利申請和專利，其全
部內容均結合到此處作為參考，其結合到這樣的程度，即好像每個參
考資料單獨和專門指明被結合作為參考，并被全面地闡述。
這里采用的標題和小標題僅為了方便，決不構成對本發(fā)明的任何限制。
任何一個或所有舉例的采用，或者這里提出的示例語言(例如 "如，，)僅用于更好地說明本發(fā)明而并不限制本發(fā)明的范圍，除非另有 聲明。不可將說明書中的語言解釋為表示任何非權利要求項對實施本 發(fā)明是必需的。僅為了方便這里引用和結合了專利文件，而并不反映 對這些專利文件的有效性、可取得專利性和強制性的任何觀點。
本發(fā)明包括了在現有法律容許下、所附權利要求中列舉條目的所 有修改和等效的內容。


為了更易于理解本發(fā)明，現將參照附圖以舉例方式描述它的實施 例。附圖構成了說明的一部分，以下給出的優(yōu)選實施例的詳細描述用 于說明其原理。
圖l說明了一種狀態(tài)，其中藥筒/容器已經靜置了較長時間，密度 高于基底液體的顆粒已經沉淀在靠近出口的遠端。
圖2說明了一種狀態(tài)，其中藥筒/容器已經靜置了較長時間，密度
低于基底液體的顆粒已經沉淀在靠近柱塞的近端。
圖3示出了在再次懸浮過程中藥筒的滾動運動。 圖4示出了在再次懸浮過程中藥筒的顛倒轉動運動。 圖5說明了藥筒已經側放貯存了一些時間，沉積材料具有比液體 大的密度。
圖6說明了按照本發(fā)明具有兩個混合珠的藥筒的顛倒轉動過程。 圖7說明了合適的混合珠尺寸，該混合珠用于實現在藥筒中適當
的通過位置。
具體實施例方式
以下采用了術語"上"和"下"、"右"和"左"、"水平，，和"垂直"、"順 時針"和"逆時針"以及相似的有關表達方式，這些僅適用于附圖而不是 實際的使用狀態(tài)。所示附圖為示意的表示形式，為此不同結構的構型 以及其相對尺寸僅作為說明之用。
在上下文中可以方便地規(guī)定附圖中術語"近端"是指具有柱塞的 灌滿的藥筒端，而術語"遠端"是指灌滿的藥筒的另一端，該端具有在 使用時與注射針連接的出口。
現在參照附圖來描述本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，其中相同的附圖 標記表示相同或功能相似的元件。盡管討論了特定的構型和設置》應 該理解到，這樣做的目的僅是為了舉例說明。本領域一般技術人員將 會明白，可以采用其他構型和設置而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
另外，在圖中，混合元件優(yōu)選為球形，但本領域一般技術人員可 以理解到，混合元件的形狀并不限于球形。如圖1所示，容器l在近 端具有可動的柱塞2，并且灌滿藥物懸浮液而沒有氣泡，并且包含一 個或一個以上的球形混合元件5, 6。在相對的遠端，容器l設有一個 通常用橡膠膜覆蓋的出口 4，該橡膠膜可以被注射針穿透。
圖l示出了一種狀態(tài)，其中藥筒l靜置了較長時間，顆粒3已經 沉淀，其密度大于基底液體的密度，并且第一混合元件5埋在顆粒3 中。第二混合元件6在顆粒3的區(qū)域之外。第二混合元件6在顆粒3 的區(qū)域之外的原因是因為第二混合元件6的密度小于基底液體的密
度。因此浮力保證了較輕的第二混合元件6可用于混合過程。
相似地如圖2所示，浮力保證了較重的第一混合元件5在懸浮液 區(qū)域之外，并可用于混合過程。
因此圖1和2說明了兩個混合元件之一永遠不會埋在沉積顆粒之 內，總是可用于混合。
圖3到7表明了由于存在兩個具有不同密度的混合元件，混合過 程的效率得到提高。
圖3示出了在再次懸浮過程中藥筒的滾動運動。雖然在滾動時混 合元件5， 6對再次懸浮過程所起的作用不大，但與具有一個元件的情 形相比，存在兩個元件使元件的效率大約增加一倍。
在如圖4所示的藥筒顛倒轉動過程的狀態(tài)下，輕混合元件6將在 藥筒的面向上方的一側，而重混合元件5將在面向下方的一側，因此 以雙重作用的方式實現混合。
這是可能的，因為兩個混合元件具有不同的密度，分別高于和低 于基底液體，因此它們將永遠在藥筒內處于不同的位置上。
當藥筒已經平放一些時間后可能出現另一種狀態(tài)，結果是比液體 密度大的沉積材料7將沉積在藥筒的下側，如圖5所示。
在如圖6所示的藥筒顛倒轉動過程中，沉積材料7可能粘在表面 上，如果碰巧藥筒轉動成使得沉積材料7位于藥筒的上側，則在再次 懸浮過程中重的混合元件5實際上在沉積材料7之外。因此，增加第 二混合元件6增加了所述元件通過沉積材料的可能性。
另一種狀態(tài)如圖7所示，由于混合元件之間的相互作用，它改進 了混合過程。在圖7中，藥筒顯示為處于顛倒位置，并且重的混合元 件5將沿著壁的下側向下移動，而低密度混合元件6將沿壁的上側向 上移動。采用適當尺寸和密度的珠，可以按需要調整兩個珠5， 6的速 度。例如，如果輕混合元件以重混合元件5速度的一半運行，則在如 圖所示的藥筒完全顛倒轉動期間，兩個元件將分別在藥筒長度的1/3 和2/3處相遇。
較輕的混合元件6可以采用空心玻璃球。或者是，可以采用如塑料的低密度材料。上述材料應該相對于藥物懸浮液為惰性。上述較輕
元件6的尺寸根據已有高密度元件5的性能來確定，使得輕混合元件 6的速度為高密度元件5速度的一小部分。該速度是元件和液體密度、 液體粘度和元件尺寸的函數。懸浮液的密度不可能變化很大，因此所 需低密度元件/珠的范圍主要取決于粘度的范圍。根據較簡單的計算可 以估計出適當的元件尺寸和密度。
以上已經示出了一些優(yōu)選的實施例，但應該強調，本發(fā)明并不限 于這些實施例，而可以其他方式體現在以下權利要求中規(guī)定的條目內 容中。已經參照皮下注射明確地描述了本發(fā)明。但應充分理解到，本 發(fā)明也適用于其他情形。
權利要求
1.一種用于藥物懸浮液的貯存和給藥的裝置，它包括一個含有藥物懸浮液的容器(1)，該懸浮液包括具有懸浮顆粒(3)的基底液體，其特征在于，容器(1)包括兩個密度各不相同的混合元件(5，6)，使得第一混合元件(5)的密度明顯高于基底液體的密度并且明顯高于充分混合后的懸浮液密度，第二混合元件(6)的密度明顯低于基底液體的密度并且明顯低于充分混合后的懸浮液密度。
2. 按照權利要求l的裝置，其特征在于，容納藥物的容器(l) 是圓柱形藥筒(1)，其在頂部用一個可動柱塞(2)封閉并在底部用一 個出口 (4)封閉。
3. 按照權利要求1或2的裝置，其特征在于，混合元件(5, 6) 相對于藥物懸浮液為惰性。
4. 按照權利要求l， 2或3的裝置，其特征在于，第一混合元件 (5)和/或第二混合元件(6)為空心球。
5. 按照權利要求1到4中任一項的裝置，其特征在于，第一混合 元件(5)和/或第二混合元件(6)為玻璃或塑料球。
6. 按照權利要求1到5中任一項的裝置，其特征在于，笫一混合 元件(5)和第二混合元件(6)的密度取決于懸浮液的粘度。
7. 按照權利要求l到6中任一項的裝置，其特征在于，第一和第 二混合元件具有相同直徑。
8. 按照權利要求l到6中任一項的裝置，其特征在于，第一和第 二混合元件(5， 6)具有不同直徑。
9. 按照權利要求1到8中任一項的裝置，其特征在于，第一混合 元件(5)和第二混合元件(6)具有相同形狀。
10. 按照權利要求1到8中任一項的裝置，其特征在于，第一混 合元件(5)和第二混合元件(6)具有不同形狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種藥物懸浮液的貯存和給藥的裝置，它包括一個容納藥物懸浮液的容器(1)，其中容器具有兩個密度各不相同的混合元件(5，6)，使得第一混合元件(5)的密度明顯高于基底液體的密度并且明顯高于充分混合后的懸浮液密度，第二混合元件(6)的密度明顯低于基底液體的密度并且明顯低于充分混合后的懸浮液密度。
文檔編號A61M5/24GK101171043SQ200680015080
公開日2008年4月30日 申請日期2006年4月28日 優(yōu)先權日2005年5月3日
發(fā)明者D·N·瑟倫森 申請人:諾和諾德公司