專利名稱：：牛乳鐵蛋白在制備抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物中的用途的制作方法牛乳鐵蛋白在制備抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物中的用途發(fā)明背景本申請(qǐng)要求2005年5月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/677,969的優(yōu)先權(quán)，其在此以全文引入作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及牛乳鐵蛋白在制備抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物中的用途。相關(guān)技術(shù)的描述出生之后數(shù)小時(shí)內(nèi)，嬰兒的胃腸(GI)道被細(xì)菌所寄居。細(xì)菌是通過食物或者水?dāng)z入或者可以直接由于個(gè)人手摸嬰兒獲得。常常存在于人胃腸道內(nèi)的一個(gè)細(xì)菌家族是腸桿菌科(￡"&raZ)""er/ace"e),其是由容許的厭氧的革蘭氏陰性桿菌構(gòu)成。這個(gè)家族中的很多屬可以認(rèn)為是人類腸病原體包4舌大腸斥亍菌(i^c/^n'c/n'a)、沙門氏菌(5"a/wo"g〃a)、志賀菌(S/2/ge〃a)和耶爾森菌(yeraz'm'a)。大腸桿菌(Eco/i)是存在于溫血?jiǎng)游锏哪c下部的一個(gè)主要細(xì)菌種。作為人腸道的正常菌群的部分，大腸桿菌在食物消化中具有重要作用，從大腸中未消化的物質(zhì)中產(chǎn)生維生素K。一旦確定，大腸桿菌菌株可存留在胃腸道中數(shù)月乃至數(shù)年。只要這些細(xì)菌不帶來編碼致病因子的遺傳要素，其仍是良性共生的。然而，存在多種類型的大腸桿菌，其可以引起不同嚴(yán)重性的感染和疾病。例如，稱為致腎盂腎炎大腸桿菌(uropathogenic5".co/,)(UPEC)的一類大腸桿菌可以引起尿路感染，是最常見的腸外大腸桿菌感染。大腸桿菌造成約80%的所有簡(jiǎn)單的尿路感染，其說明在美國(guó)每年超過7,000,000的大夫診所出診。相似地，與腦膜炎有關(guān)的大腸桿菌(MNEC)是造成應(yīng)對(duì)腦膜炎負(fù)責(zé)的最常見的病原體，特別是在新生兒時(shí)期。新生兒腦膜炎可以侵襲每2-4千萬(wàn)之一的嬰兒。大腸桿菌菌抹還可以引起其他疾病。例如，如果大腸桿菌是通過腸上的穿孔或撕裂易位進(jìn)腹膜腔，其可能引起腹膜炎，潛在性的致命感染。大腸桿菌還可以引起敗血病，其是由于細(xì)菌進(jìn)入血流引起的感染。細(xì)菌一般是由一些遠(yuǎn)端感染位點(diǎn)如腎、皮膚或肺引入血流。美國(guó)每年大約有500,000個(gè)敗血癥病例，盡管大量研究致力于治療這種病癥，死亡率依然是20%-50%。大約45%的敗血癥病例是歸因于革蘭氏陰性細(xì)菌如大腸桿菌。大腸桿菌的某些有毒菌抹還可以引起多種腹瀉疾病。腹瀉疾病的嚴(yán)重性變化相當(dāng)大且可以是致命的。甚至當(dāng)沒有致命時(shí)，腹瀉疾病是對(duì)于發(fā)展中國(guó)家嬰兒和兒童最重要的公共健康問題之一，盡管在對(duì)潛在的病因和疾病機(jī)理的理解上有了最新的進(jìn)步。對(duì)于兒童和嬰兒而言，腹瀉是特別危險(xiǎn)的疾病。在5歲以下的兒童中，其是最主要的死亡原因，世界每年占3-4百萬(wàn)的死亡。急性腹瀉或持久腹瀉的多次發(fā)作還可以嚴(yán)重地影響生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和認(rèn)知。Steiner，T.S.,等人.5Wera"ggrega/7'vei^/zc/zer/c/n'aCo//尸radwceWe/ewe/ram/"feW朋/￡"http:///7^///0〃s,J.Infect.Dis.177:88-96頁(yè)(1998年)?；谄淞餍胁W(xué)和臨床特征、特定的毒力決定子、及伴隨的確定的血清型，產(chǎn)生腹瀉的大腸桿菌菌抹已經(jīng)分成至少六種主要的分類產(chǎn)腸毒素性大腸桿菌(enterotoxigenicco/O(ETEC)、腸侵染性大腸桿菌(enteroinvasive￡.co/0(EIEC)、彌散粘附性大腸桿菌(diffuselyadherentco/O(DAEC)、腸致病性大腸桿菌(enteropathogenicco/O(EPEC)、腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagicco//)(EHEC)和腸凝集性大腸桿菌(enteroaggregative五.co//)(EAEC)。Nataro，J.，等人.，Dz'flTr/zagem'cE^c/zen'c/n'aco//，Clin.Microbio.Rev.11:142-201頁(yè)(1998年1月)；TrungVuNguyen等人,Z)WWo"C7zaracfe"'za"'o/7Vietnam,J.Clin.Microbio.43:755-760，755頁(yè)(2005年2月)。ETEC是產(chǎn)生腸毒素的特定大腸桿菌菌抹。一些腸毒素是細(xì)胞毒性的，損壞胃腸道的粘膜細(xì)胞，然而其他只是細(xì)胞毒性的，包括分泌水和電解質(zhì)類。ETEC認(rèn)為是旅行者腹渴的主要病因。與此相反，EIEC是產(chǎn)生發(fā)病因子并引起結(jié)腸組織distruction和炎癥的菌抹。EIEC接近地類似志賀菌并在人群中？1起侵襲的痢疾型的腹瀉。根據(jù)其擴(kuò)散地粘附細(xì)胞表面的能力，識(shí)別DAEC菌抹。EPEC是最早公認(rèn)的產(chǎn)生腹瀉的大腸桿菌的類型，常造成大量的水樣腹瀉疾病。EPEC是發(fā)展中國(guó)家中嬰兒腹瀉的最重要的病因。與ETEC或EIEC不同，EPEC產(chǎn)生不認(rèn)識(shí)的毒素或發(fā)病因子。另一類大腸桿菌菌抹是EHEC,也稱為產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌(Shigatoxin-producingco/z)(STEC)。EHEC排泄有力的verotoxins或志賀毒素，常常引起出血性大腸炎或出血性腹瀉。最近，EAEC，已知其以聚集形式依附組織培養(yǎng)物的能力，已經(jīng)是與持久腹瀉相關(guān)，特別是在發(fā)展中國(guó)家。志賀菌屬，也是腸桿菌科家族的一員，密切相關(guān)于埃希桿菌屬，但是不產(chǎn)氣和不能夠使乳糖發(fā)酵。因此，其通常是可辨別于大腸桿菌。在該屬中有四種分類志賀痢疾菌(S.辦w"&nae)、弗氏志賀菌(S.y/e;cm^0、波伊德志賀菌(6oj^/")和宋內(nèi)志賀菌(TO""e/)。很多菌抹，包括M90T、E22383和E23507存在于弗氏志賀菌種類內(nèi)。弗氏志賀菌的感染，通常稱為志賀菌病或桿狀痢疾，是發(fā)展中國(guó)家嬰兒死亡率的主要原因。每年大約有165百萬(wàn)的志賀菌病的發(fā)病，導(dǎo)致約1.5百萬(wàn)死亡。志賀菌病特征在于腹瀉、發(fā)熱、嘔吐和胃絞痛。在罕見的病例中，患病的幼兒可能經(jīng)歷癲癇發(fā)作。志賀菌病是特別常見的，而且在衛(wèi)生狀況差的地方可以引起復(fù)發(fā)的問題。疾病的傳播主要是由于食用了受感染個(gè)體的糞便污染的水而發(fā)生。傳染是非常有效力的，因?yàn)閿z食少于10個(gè)細(xì)菌細(xì)胞就能夠引起感染。兒童，特別是2-4歲的初學(xué)走路的孩子是最可能感染志賀菌病。EPEC、EHEC和志賀菌各自使用相似的機(jī)制侵入和傳染eurkaryotic細(xì)胞，并引起腹瀉。這種機(jī)制稱為III型分泌系統(tǒng)(TTSS)。使用這種機(jī)制的病原體包括特征性組織病理學(xué)損害、末端吸附/消除(termedattaching/effacing)(A/E)損害、由直接使細(xì)菌附著于上皮表面而確定和宿主細(xì)胞微絨毛的隨后的消失。Sekiya,K.，等人，Sw/en^o/ecw/wPNAS,98:11,638-11,643頁(yè)(2001年)。TTSS能夠使病原體直接注射毒力蛋白進(jìn)入其感染的真核宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。Yip,Calvin,等尸ra/^"z力C謂尸/ejcw〃/z"sC/za/erawe，NatStructural&Mol.Biol.12:75-81頁(yè)(2005年)。TTSS裝置是由兩個(gè)分開的部分組成(1)伸長(zhǎng)的中空細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)，常常終端是針狀物，(2)圓筒狀的基座，與鞭毛基體相似，其交叉兩個(gè)細(xì)胞膜并確保細(xì)胞外膜上整個(gè)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。據(jù)信，針狀物是物理上連接于基體。Tampakaki,A等人,Co朋enWFe由ms1o/7^/e///Sec""o"，Cell.Microbio.6:805-816頁(yè)(2004年)。當(dāng)病原體進(jìn)入接近接觸宿主細(xì)胞，觸發(fā)TTSS的機(jī)制。同時(shí)下述的機(jī)制特異性符合EPEC，據(jù)認(rèn)為表達(dá)TTSS的所有病原體存在相似的才幾制。Sekiya,PNAS98:11，638;Ebel，F(xiàn).，等人，rempera^"-^^/zenc/naco//，Infect.Imm.64:4472-4479頁(yè)(1996年11月)。TTSS認(rèn)為是導(dǎo)致最終感染的多級(jí)機(jī)制。首先，裝配一對(duì)位于細(xì)菌的內(nèi)膜和外膜上的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。然后，細(xì)菌產(chǎn)生由大腸桿菌分泌的成分(EscF)構(gòu)成的注入口，其錨入細(xì)菌內(nèi)膜和外膜。Multiper大腸桿菌分泌的蛋白質(zhì)A(EspA)然后附著于EscF的頂端。EspA隨后開始從EscF的頂端聚合，聚集成鞘狀結(jié)構(gòu)，稱為針狀物。針狀物是可張開的，通過EspA分泌的量控制其延長(zhǎng)。針狀物構(gòu)造細(xì)菌和宿主細(xì)胞膜之間的一物理橋。在針狀物的末端，兩個(gè)大腸桿菌分泌的蛋白質(zhì)B(EspB)和D(EspD)，雜-寡聚體化成復(fù)合物，其形成真核靶細(xì)胞上的孔隙。這些孔允許蛋白質(zhì)注入上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)室。EspB和EspD,以及已易位的intimin受體(Tir)，然后易位進(jìn)入宿主細(xì)胞。已知，對(duì)于致病細(xì)菌成功使用III型分泌系統(tǒng)，EspB的自身功能是關(guān)鍵的。通過把細(xì)菌蛋白引入宿主細(xì)胞，細(xì)菌強(qiáng)迫細(xì)胞在其自身感染下合作。此外，由于Tir是易位的，其伸出超過腸細(xì)胞表面并直接結(jié)合細(xì)菌粘附分子intimin。肌動(dòng)蛋白和其他細(xì)胞支架成分在連接位點(diǎn)的Intimin-Tir結(jié)合觸發(fā)聚合，其分裂正常的腸細(xì)胞微絨毛，形成特征的基座。這種變化常常涉及為A/E損害。在很多細(xì)菌以這種方式粘著于腸細(xì)胞襯里之后，開始感染的癥狀如腹瀉。參見圖16,典型的TTSS的簡(jiǎn)圖。對(duì)比EPEC,EHEC和志賀菌、EAEC是一類不表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的大腸桿菌。而不是，EAEC菌抹的區(qū)別特征是其以聚集方式粘附組織培養(yǎng)物細(xì)胞的能力。相對(duì)于組織細(xì)胞。細(xì)菌自身平行排列成排。9聚集描述為"聚積的磚樣"。EAEC發(fā)病機(jī)制由三個(gè)階段(l)通過聚集粘附菌毛(AAF)或其他粘附因子附著于腸粘膜；(2)由于細(xì)菌和宿主細(xì)胞增加產(chǎn)生粘液，其儲(chǔ)存為腸細(xì)胞表面上的粘液生物被膜；和(3)具有細(xì)胞因子釋放、粘月莫毒性和腸分泌的炎癥反應(yīng)。Huang,D.B等，五"^ra"ggrega"》ei^yc/^〃'c/n'"co/i.'Jw￡>/^/7'c尸a/7zoge",Am.J.Gastroenterol.99(2):383-389頁(yè)(2004年)。EAEC包括大腸桿菌的多種菌抹，包括大腸桿菌042,〇4，O:HIO和044:H18。同幼兒的持久腹瀉有關(guān)的EAEC菌林是造成兒童中10%腹瀉病例的原因。在發(fā)展中國(guó)家，EAEC菌抹是與8%-32%的所有急性兒科腹渴病例及20%-30%的所有持久腹瀉有關(guān)。菌抹還同旅行者腹瀉及伴隨獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的腹瀉有關(guān)。少于3歲的兒童中伴隨EAEC的腹瀉病例的持續(xù)時(shí)間平均是17天，其更長(zhǎng)于伴隨任何其他病原體的病例。作為保護(hù)小于5歲的兒童免受多種腹瀉疾病的手段，人乳喂養(yǎng)認(rèn)為是最有效的介入。多方面的研究已經(jīng)顯示，對(duì)于較少范圍，全部的人乳喂養(yǎng)和部分的人乳喂養(yǎng)可以防止免于急性和持久腹瀉。Victoria,CG等人，^&A;F"cfoAS1/orZ)e(3/1/^Dwefo^es/^na^ory/"/ec/7'ows」mo"gS畫/za"/—船，Int.J.Epidemiol.18:918-25頁(yè)(1989年)。作為防護(hù)介入的人乳喂養(yǎng)的功效可以歸因于多方面的抗感染、抗炎以及由人乳遞送的免疫調(diào)節(jié)因子。Newburg,D.S.//wma"A/z/A:G(ycoco"ywgaesAa/1她力"尸^og綴,Curr.Med.Chem.6:117-127頁(yè)(1999年)。乳鐵蛋白，一種結(jié)合鐵的糖蛋白，是存在于人乳中的一種主要的多功能藥物。其還在外分泌的分泌物如眼淚、唾液和來自特定細(xì)胞型如中性白細(xì)胞的那些中發(fā)現(xiàn)。已報(bào)道人乳鐵蛋白以多種方式防護(hù)免于革蘭氏陰性細(xì)菌。雖然不希望束縛于這種或任何理論，據(jù)認(rèn)為人乳鐵蛋白通過奪去微生物生長(zhǎng)必需的鐵，發(fā)揮了抑制細(xì)菌的活力。因此，通過隔離致病微生物必需的周圍的鐵，人乳鐵蛋白有效地抑制這些微生物的生長(zhǎng)。據(jù)認(rèn)為，人乳鐵蛋白還可以產(chǎn)生殺菌的活性，由于其直接結(jié)合微生物的膜。人乳鐵蛋白結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞表面上的脂多糖(LPS)的脂質(zhì)A部分，其破裂細(xì)菌細(xì)胞膜并改變其通透性。據(jù)推測(cè)，人乳鐵蛋白結(jié)合LPS可以干擾III型分泌結(jié)構(gòu)，引起分泌的蛋白被釋放，然后消化。Ochoa，TJ.等人,Z^"o/em'"/w戸/n^7)^e///SecWo,;y5^他m5V/^ro/a^/zogew/c￡^c/zehc/n'aco//，Infect.Immun.71:5149-5155頁(yè)(2003年)。若干研究已經(jīng)調(diào)查了人乳鐵蛋白對(duì)于多種細(xì)菌種的作用。例如，2003個(gè)研究調(diào)查了重組體人乳鐵蛋白對(duì)于TTSS的作用。重組體人乳鐵蛋白已知是在氨基酸序列上與天然的人乳鐵蛋白非常相似，但是描述具有不同的糖基化模式。研究證明重組體人乳鐵蛋白可以損傷腸致病性大腸桿菌中III型分泌系統(tǒng)的功能。然而，研究還發(fā)現(xiàn)人乳鐵蛋白不損傷EPEC.Id的生長(zhǎng)。2001個(gè)研究證明人乳鐵蛋白可以抑制EPEC粘著于HeLa細(xì)胞。NascimentodeAraujo,A等人,丄a"q/^rz'"a"t/FreeSector;/Co，o"e"fZ/eZ^Ce〃s,BMCMicrobiol.1:25頁(yè)(2001年)。此研究沒有提出人乳鐵蛋白抑制微生物生長(zhǎng)的能力。同時(shí)人乳鐵蛋白似乎對(duì)腹瀉疾病的癥狀具有正性作用，一些婦女不愿意或不能夠母乳喂養(yǎng)。就此點(diǎn)而言，相對(duì)于有效地預(yù)防或消除腹瀉感染的人母乳提供選擇性方案將是有用的。在抑制引起腹瀉感染的細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)中，這樣的選擇還應(yīng)該是有效的。發(fā)明概述因此，簡(jiǎn)要地講，本發(fā)明涉及牛乳鐵蛋白在制備藥物中的新用途，所述藥物抑制個(gè)體中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)。本發(fā)明還涉及牛乳鐵蛋白在制備藥物中的新用途，所述藥物抑制個(gè)體中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)和/或預(yù)防或治療由表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體引起的感染。在某些實(shí)施方案中，這些病原體可以選自沙門氏菌、志賀菌、耶爾森菌、假單胞菌(尸"wdom。""s)和大腸軒菌。此外，本發(fā)明涉及牛乳鐵蛋白在制備藥物中的新用途，所述藥物用于抑制表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體粘著于人腸細(xì)胞。本發(fā)明又涉及牛乳鐵蛋白在制備藥物中的新用途，所述藥物用于引起表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體中EspB的過早釋放，以及造成表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體中EspB降解。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及牛乳鐵蛋白在制備藥物中的新用途，所述藥物用于抑制個(gè)體中腸凝集性大腸桿菌的生長(zhǎng)，以及預(yù)防或治療腸凝集性大腸桿菌引起的感染。本發(fā)明還涉及牛乳鐵蛋白在制備藥物中的新用途，所述藥物用于抑制腸凝集性大腸桿菌粘著于腸細(xì)胞。此外，本發(fā)明涉及含牛乳鐵蛋白的新的腸用制劑或嬰兒配方品，牛乳鐵蛋白已經(jīng)從全脂奶中分離出并具有低體細(xì)胞計(jì)數(shù)。在某些實(shí)施方案中，腸用制劑進(jìn)一步包含酪蛋白糖巨肽(glycomacropeptide)。本發(fā)明的好處是其可以容易添加入腸組合物或嬰兒配方品以預(yù)防這種疾病的發(fā)作或治療這種疾病。選擇性地，本發(fā)明的藥物可以給藥食品表面或混入食品以抑制細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)。附圖簡(jiǎn)述就本發(fā)明更完全的理解而言，結(jié)合附圖參考以下說明。圖1說明了bLF對(duì)于EPEC生長(zhǎng)的抑菌效果。圖2說明了bLF對(duì)于EAEC生長(zhǎng)的抑菌效果。圖3說明了bLF對(duì)于志賀菌生長(zhǎng)的抑菌效果。圖4說明了不同濃度的bLF對(duì)于EPEC生長(zhǎng)抑制的效果。圖5說明了不同濃度的bLF對(duì)于EAEC生長(zhǎng)抑制的效果。圖6說明了不同濃度的bLF對(duì)于志賀菌生長(zhǎng)抑制的效果。圖7說明了飽和濃度的鐵對(duì)于bLF抑制EPEC生長(zhǎng)的能力的作用。圖8說明了飽和濃度的鐵對(duì)于bLF抑制EAEC生長(zhǎng)的能力的作用。圖9說明了飽和濃度的鐵對(duì)于bLF抑制志賀菌生長(zhǎng)的能力的作用。圖10說明了多種bLF制劑對(duì)于EPEC生長(zhǎng)抑制的效果。圖11說明了多種bLF制劑對(duì)于EAEC生長(zhǎng)抑制的效果。圖12說明了多種bLF制劑對(duì)于志賀菌生長(zhǎng)抑制的效果。圖13說明了在缺乏bLF時(shí)，EAEC對(duì)于HEp-2細(xì)胞的粘著。圖14說明了bLF對(duì)于EAEC粘著HEp-2細(xì)胞的作用。圖15說明了飽和濃度的鐵對(duì)于bLF抑制EAEC粘著HEp-2細(xì)胞的能力的影響。圖16是m型分泌系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。圖17是STECHW1和STEC306-7的蛋白質(zhì)印跡，單獨(dú)或存在牛乳鐵蛋白和人乳鐵蛋白。圖18是STECTWO8023和C600的蛋白質(zhì)印跡，單獨(dú)或存在牛乳鐵蛋白和人乳鐵蛋白。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施方案將詳細(xì)作出參考，以下提出一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例。提供各個(gè)實(shí)施例為了說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。事實(shí)上，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明的范圍和精神的情況下本發(fā)明可以進(jìn)行多種修改和變化將是顯而易見的。舉例而言，作為實(shí)施方案的部分的圖解或敘述的特征可在另一個(gè)實(shí)施方案中使用，然而以,到進(jìn)一步的實(shí)施方案。因此，預(yù)期的是本發(fā)明涵蓋了這樣的修飾和變形，因?yàn)樵诟郊拥臋?quán)利要求和其等同的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的其他目的、特征和方面是公開于或得自以下詳細(xì)說明或。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，此討論僅僅是描述示例性的實(shí)施方案，不意欲限制本發(fā)明較寬的方面。術(shù)語(yǔ)"益生菌，，指的是對(duì)于宿主的健康產(chǎn)生了有益的效果的微生物。術(shù)語(yǔ)"益菌素(prebiotic)"，如本文所用，指的是刺激益生菌生長(zhǎng)和/或活性的不可消化的食物成分。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"指的是任何哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人。在某些實(shí)施方案中，個(gè)體需要預(yù)防或治療表達(dá)TTSS的腸桿菌或細(xì)菌病原體引起的感染。在其他實(shí)施方案中，個(gè)體需要抑制表達(dá)TTSS的細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)。在特定的實(shí)施方案中，個(gè)體需要抑制EAEC的生長(zhǎng)或者需要預(yù)防或治療EAEC引起的感染。在某些實(shí)施方案中，個(gè)體是兒童或嬰兒。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是沒有接受人母乳的嬰兒。術(shù)語(yǔ)"抑制"是指減少、限制或阻止一種或多種生物的生長(zhǎng)或活動(dòng)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"治療"是指改進(jìn)、改善或補(bǔ)救疾病、病癥，或疾病或病癥的癥^1犬。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"是指通過一些活動(dòng)停止或阻止疾病、病癥，或疾病或病癥的癥一犬。術(shù)語(yǔ)"有效量"是指產(chǎn)生抑制致病生物的生長(zhǎng)或者改善或補(bǔ)救此生物引起的疾病、病癥或疾病或病癥的癥狀的量。術(shù)語(yǔ)"感染"是指?jìng)€(gè)體中致病的微生物的侵入或增加，其可能產(chǎn)生隨后的組織損傷并由于多種細(xì)胞或毒性機(jī)理發(fā)展成明顯的疾病。術(shù)語(yǔ)"體細(xì)胞計(jì)數(shù)"是指測(cè)量奶中白細(xì)胞的數(shù)。術(shù)語(yǔ)"腸用制劑"是指腸內(nèi)給藥于個(gè)體的組合物，優(yōu)選是通過攝食。如在此所用，術(shù)語(yǔ)"嬰兒配方品"是指通過替代人乳滿足嬰兒的營(yíng)養(yǎng)需要的組合物。在美國(guó)，嬰兒配方品的內(nèi)含物是由聯(lián)邦規(guī)定在21C.F.R.部分的100、106和107提出的要求。這些規(guī)程定義了努力促進(jìn)人母乳的營(yíng)養(yǎng)和其他性質(zhì)的常量營(yíng)養(yǎng)物、維生素、礦物和其他成分水平。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了牛乳鐵蛋白(bLF)在制備藥物中的新用途，所述藥物抑制個(gè)體中腸桿菌的生長(zhǎng)。牛乳鐵蛋白是一種屬于鐵運(yùn)載體或運(yùn)鐵蛋白家族的糖蛋白。其是從牛奶中分離得，在這里其發(fā)現(xiàn)為乳清的成分。已知人乳鐵蛋白和牛乳鐵蛋白在氨基酸序列、糖基化模式和鐵結(jié)合能力上存在顯著的差異。此外，在從奶牛的乳中分離牛乳鐵蛋白涉及復(fù)雜和連續(xù)的加工步驟，所述加工步驟期望是得到獲得的牛乳鐵蛋白制劑的生理化學(xué)性質(zhì)。還報(bào)道，人乳鐵蛋白和牛乳鐵蛋白在其結(jié)合人腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)的乳鐵蛋白受體的能力上具有差異。特別地，牛乳鐵蛋白已知具有差的結(jié)合人腸的乳鐵蛋白受體的能力。因?yàn)槿巳殍F蛋白和牛乳鐵蛋白在這些方面是如此不同，本發(fā)明獲得的結(jié)果，使用牛乳鐵蛋白是意外和令人吃驚的。如上討論的，據(jù)認(rèn)為人乳鐵蛋白及推測(cè)的牛乳鐵蛋白抑菌效果下面的主要機(jī)制是病原體的鐵隔離。與此相反，本發(fā)明顯示了，牛乳鐵蛋白的抑菌效果是與鐵飽和度無關(guān)的。因此，牛乳鐵蛋白的抑菌效果認(rèn)為是通過不同于人乳鐵蛋白的機(jī)制產(chǎn)生。這里有多種研究解決bLF的抑菌效果。例如，某研究發(fā)現(xiàn)bLF對(duì)小鼠體內(nèi)多種梭菌的增殖具有抑菌效果。Teraguchi,S等人，Appl.Environ.Microbiol.61:501-506頁(yè)(1995年)。BLF還證明對(duì)小鼠腸內(nèi)的腸桿菌具有抑菌效果。Teraguchi,S.,等人，T7ze5a"en》Wa"cj5"繞ra/""en'ace"eo/5"尸F(xiàn)M'ceFee/SoWweM7/t,Biosci.Biotech.Biochem.58:482-487頁(yè)(1994年)。雖然研究中分離出的主要腸桿菌科的種類是大腸桿菌，研究沒有提供bLF對(duì)于具有III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體或特定的大腸桿菌分類如EAEC的抑制生長(zhǎng)效果的證據(jù)。然而，對(duì)比以上研究，類似進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)bLF對(duì)產(chǎn)腸毒素性大腸桿菌沒有生生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。Sarelli,L.,等人，LactoferrintoPreventExperimentalEscherichiacoliDiarrheainWeanedPigs,Intl.J.Appl.Res.，乂人http:〃www.jarvm.com/articles/Volllss4/Heinonen.htm^尋j'J。研究還證實(shí)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的腹瀉的出現(xiàn)或糞便中溶血大腸桿菌計(jì)數(shù)沒有顯著的減少。若干專利還涉及bLF對(duì)于多種細(xì)菌和/或疾病的作用。例如，Kruzel等人的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0030203839涉及bLF治療全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)發(fā)展成敗血病、嚴(yán)重?cái)⊙?、感染性休克和多器官衰竭的用途。Naidu的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0040043922和Braun的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0030229011涉及一種減少食品上微生物污染的方法。該方法涉及用固定乳鐵蛋白處理食品。同時(shí)本發(fā)明有用于治療EPEC和志賀菌spp.，其需要固定的乳鐵蛋白是有效的。Varadhachary等人的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0040152624涉及一種通過向個(gè)體給予有效量的bLF治療菌血癥的方法。根據(jù)參考，該方法還引起循環(huán)細(xì)菌水平的降低。然而，這些參考沒有一個(gè)公開了bLF對(duì)于具有III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體的益處。類似地，沒有一個(gè)參考公開了bLF對(duì)于EAEC的益處。因此，本發(fā)明較以上討論的參考提供了令人吃驚的益處。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，腸桿菌科可包括大腸桿菌和志賀菌。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，腸桿菌科可包括腸致病性大腸桿菌、腸凝集性大腸桿菌和志賀菌。而在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，腸桿菌科可包括大腸桿菌E2348/69、大腸桿菌042和弗氏志賀菌M90T。菌抹大腸桿菌E2348/69、大腸桿菌042和弗氏志賀菌M90T是非常重要的，因?yàn)槠湟饗雰汉蛢和亩喾N有害的感染。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)是通過有效量的bLF抑制。在某些實(shí)施方案中，表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體可包括沙門氏菌、志賀菌、耶爾森菌、假單胞菌和大腸桿菌。在一實(shí)施方案中，大腸桿菌病原體可包括腸致病性大腸桿菌或腸出血性大腸桿菌。EPEC包括大腸桿菌的多種菌抹，包括大腸桿菌E2348/69,026，055，0157,0111，0114:H2,0119:H6，0126,0127-.H6,0128:H2和0142:H6。類似地，EHEC可包括菌抹STECTWO8023、STECHW1、STEC306-7、0157:H7、OUl:H8、O104:H21，Olll、026或026:H11。在本發(fā)明的分開的實(shí)施方案中，本發(fā)明預(yù)防或治療個(gè)體中腸桿菌引起的感染。這包括本領(lǐng)域已知的腸桿菌科引起的任何感染。更特別地，這包括本領(lǐng)域已知的腸致病性大腸桿菌、腸凝集性大腸桿菌或弗氏志賀菌引起的任何感染。還包括本領(lǐng)域已知的表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體引起的感染。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，感染可包括尿路感染、新生兒腦膜炎、腹膜炎、志賀菌病或任何胃腸感染或疾病。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，抑制了致病的細(xì)菌的生長(zhǎng)而沒有相應(yīng)增加細(xì)菌產(chǎn)生的毒性水平。已知，生長(zhǎng)抑制是誘導(dǎo)的攜帶Stx基因噬菌體的觸發(fā)器。很多抗生素已知是通過誘導(dǎo)噬菌體裂解周期，增加毒素產(chǎn)生。本發(fā)明是令人吃驚的，因?yàn)樵谏L(zhǎng)抑制時(shí)，其不會(huì)誘導(dǎo)增加產(chǎn)生毒性的水平。因此，本發(fā)明可以抑制致病的細(xì)菌的生長(zhǎng)，沒有同時(shí)增加毒性產(chǎn)生。意外的益處是在實(shí)施例4中進(jìn)一步討論。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，已經(jīng)從全脂奶分離出bLF。在某些其他實(shí)施方案中，bLF具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。在一些實(shí)施方案中，bLF已經(jīng)從全脂奶分離出并具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。雖然不希望被這個(gè)或任何理論束縛，據(jù)認(rèn)為同從奶粉中分離出的bLF相比，從全脂奶中分離出的bLF具有更少的最初結(jié)合的脂多糖(LPS)。此外，據(jù)認(rèn)為低體細(xì)胞計(jì)數(shù)的bLF具有更少最初結(jié)合的LPS。因?yàn)檫@種形式的bLF具有更少最初結(jié)合的LPS,更多結(jié)合位點(diǎn)是在其表面獲得。這認(rèn)為是有助于bLF結(jié)合適當(dāng)?shù)奈恢貌嗔迅腥具^程。本發(fā)明某些實(shí)施方案中所用的bLF可以是從全脂奶分離出和/或具有低體細(xì)胞計(jì)數(shù)的任何bLF。4艮據(jù)實(shí)施例，適合的bLF是從TatuaCo-operativeDairyCo.,Ltdj尋，J,在Morrinsville,NewZealand。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，bLF的生生長(zhǎng)抑制效應(yīng)是劑量依賴性的。當(dāng)bLF的劑量增加時(shí)，bLF的生生長(zhǎng)抑制效應(yīng)也是增加的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，bLF的生生長(zhǎng)抑制效應(yīng)取決于個(gè)體腸中存在的鐵的濃度。本發(fā)明的bLF在用鐵飽和之后降低了其抑菌能力。在本發(fā)明中，bLF對(duì)具有III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體和EAEC、及缺乏III型分泌系統(tǒng)的病原體具有生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。本發(fā)明-說明了，當(dāng)bLF對(duì)表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體有效時(shí)，對(duì)于III型分泌系統(tǒng)其不是必需特異性的。BLF還有效地抑制非-TTSS病原體的生長(zhǎng)。雖然不希望束綽于這個(gè)或其他理論，據(jù)認(rèn)為對(duì)于粘著是重要的EAEC的膜-錨固定的毒力蛋白可能由于bLF于細(xì)菌表面的相互干擾而斷裂。這里有多種粘著蛋白，其可能是造成bLF對(duì)EAEC粘著作用的原因，包括AAF/I和AAF/II。因此，通過防止EAEC粘著于腸上皮細(xì)胞，bLF可以保護(hù)嬰兒免受胃腸感染，并借此保護(hù)其免受病原體的集群。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，bLF可以抑制EAEC粘著于腸細(xì)胞。在這個(gè)實(shí)施方案中，抗粘著效果不受存在于個(gè)體腸內(nèi)鐵的濃度的影響。本發(fā)明所用的bLF的有效量可以是約0.001mg-約100g/天。在一實(shí)施方案中，bLF的有效量可以是約0.1mg-約10g/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，bLF的有效量可以是約10mg-1500mg/天。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，bLF可以是每日三次劑量給藥。在多個(gè)實(shí)施方案中，bLF可以通過溶液、月交嚢、片劑或小月交嚢會(huì)合藥。BLF的載體可具有約0.01%-約100%的bLF濃度。本發(fā)明還包括牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物抑制食品中EPEC、EAEC或志賀菌的生長(zhǎng)。在此實(shí)施方案中，bLF可以噴霧在食物的表面，或者可以混入食品的成分。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是包含酪蛋白糖巨肽和牛乳鐵蛋白的腸用制劑，牛乳鐵蛋白已經(jīng)從全脂奶中分離出并具有低的體細(xì)胞計(jì)凄t。在實(shí)施方案中，腸用制劑還包含長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)。適宜的LCPUFAs可包括，^旦不限于a-亞油酸、"亞油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、花生四烯酸(ARA)及二十二碳六烯酸(DHA)。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，LCPUFA的有效量可相當(dāng)于約3mg/kg體重/天-約150mg/kg體重/天。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，量是約6mg/kg體重/天-約100mg/kg體重/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述量是約10mg/kg體重/天-約60mg/kg體重/天。腸用制劑還可以含益生菌。本領(lǐng)域已知的任何益生菌將是此實(shí)施方案接受的。在特定實(shí)施方案中，益生菌是選自乳酸桿菌(iL""<9Z"c〃/w5)和雙岐桿菌(5/yi^o6""e〃'ww)。在此實(shí)施方案中,益生菌可^乂是丄"cfo6(2Cz'〃w51r/"m"c^"5GG(LGG)或Bzyk/oZ"c/^n'ww/ac"'s(Bb-12)。而在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，腸用制劑可包含益菌素。本領(lǐng)域已知的任何益菌素將是此實(shí)施方案所接受的。益菌素可包括乳果糖、低聚半乳糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、大豆低聚糖、低聚乳果糖、低聚木糖和低聚龍膽糖(gentio-oligosaccharide)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是含bLF的嬰兒配方品，bLF已經(jīng)從全脂奶中分離出，并具有低體細(xì)胞計(jì)數(shù)。嬰兒配方品可包含酪蛋白糖巨肽。嬰兒配方品還可包含至少一種LCPUFA。而在另一個(gè)實(shí)施方案中，嬰兒配方品可包含至少一種益生菌和/或益菌素。在一特定實(shí)施方案中，嬰兒配方品包含已從全脂奶中分離出并具有低體細(xì)胞計(jì)數(shù)的bLF、酪蛋白糖巨肽、至少一種LCPUFA、至少一種益生菌及至少一種益菌素。本發(fā)明所用的嬰兒配方品是營(yíng)養(yǎng)完全的，并包含適合類型和量的脂質(zhì)、糖類、蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)。脂質(zhì)或脂肪的量通?？梢詮募s3-約7g/100kcal。蛋白質(zhì)的量通常可以從約1-約5g/100kcal。糖類的量通常可以從約8-約12g/100kcal。蛋白質(zhì)源可以是本領(lǐng)域所用的任何，例如脫脂奶，乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白質(zhì)、水解蛋白、氨基酸等。糖類來源可以是本領(lǐng)域所用的任何，例如乳糖、葡萄糖、玉米糖漿固體、糊精-麥芽糖復(fù)合劑、蔗糖、淀粉、米糖漿固體等。脂質(zhì)來源可以是本領(lǐng)域所用的任何，例如植物油類如棕櫚油、大豆油、椋櫚油精、椰子油、中《連甘油三酯油、高油的向日葵油、高油的紅花油等。<更利地，可以一使用商業(yè)上可購(gòu)得的嬰兒配方品。例如，Enfamil、EnfamilPrematureFormula、EnfamilwithIron、Lactofree、Nutramigen、Pregestimil、和ProSobee(從MeadJohnson&Company,Evansville購(gòu)得，在美國(guó))可以補(bǔ)充適合水平的bLF、酪蛋白糖巨肽、LCPUFA、益生菌和/或益菌素并用于本發(fā)明的實(shí)踐。以下實(shí)施例描述了本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案?？紤]到本文公開的說明書或?qū)嵤?，本文?quán)利要求范圍之內(nèi)的其他實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。預(yù)期是，說明書連同實(shí)施例，認(rèn)為是僅僅示例性的，具有實(shí)施例之后的權(quán)利要求指出的本發(fā)明的保護(hù)范圍和精神。在實(shí)施例中，給出的所有百分比是基于重量計(jì)，除非另外指出。實(shí)施例1此實(shí)施例描述了顯示牛乳鐵蛋白對(duì)具有HI型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體具有效應(yīng)所需的原料和方法。三種菌抹的細(xì)菌在本發(fā)明中使用。菌才朱包括STECHWl、STEC306-7和STECTWO8023。這些菌才朱各自是不同的利用TTSS感染細(xì)胞的生物。細(xì)菌菌抹C600是一種不利用TTSS的病原體，用作試驗(yàn)中的陰性對(duì)照。來自LuriaBroth整夜生長(zhǎng)的細(xì)菌是在1:50稀釋度的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中孵育，培養(yǎng)基中含有25mMHEPES，pH為7.4，并在37°C的5%002的不振搖的培養(yǎng)箱中孵育。稱量5mL等分部分進(jìn)標(biāo)記的試管，用分光光度計(jì)在OD6。。下每小時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)菌生長(zhǎng)至7小時(shí)。在所有不含bLF的對(duì)照樣品中，在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期(4小時(shí))評(píng)價(jià)菌落形成單位(cfu)。為了消除由于鐵隔離觀察到牛乳鐵蛋白的抗-TTSS活性的可能性，此實(shí)施方案中所用的牛乳鐵蛋白用鐵飽和，通過用飽和所需的鐵孵育乳鐵蛋白5次，所有鐵結(jié)合乳鐵蛋白制劑上的位點(diǎn)。在實(shí)驗(yàn)的每個(gè)小時(shí)，樣品在13200rpm下離心10-15分鐘以分離伴隨釋放成分的細(xì)胞。上清液，代表無細(xì)胞締合的物質(zhì)(其從細(xì)菌中釋放的)，放置且固定于0.1ml的SDS樣品緩沖液并在100°C下加熱5分鐘。來自此離心步驟中的片狀沉淀使用磷酸鹽緩沖的鹽水洗，再懸浮于0.1mlSDS樣品緩沖液中并在100°C下加熱5分鐘。上清液和片狀沉淀，均在樣品緩沖液中，然后通過使用常規(guī)方法的SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳解析。所得的凝膠然后使用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)移至膜如聚氟乙烯或硝基纖維素。然后通過使用EspB的特異性抗體的蛋白質(zhì)印跡法探測(cè)上清液(釋放的蛋白質(zhì))和片狀沉淀(細(xì)胞締合蛋白質(zhì))中EspB的存在。在此實(shí)施例中，bLF是TatuaCo-operativeDairyCo.,Ltd,Morri腿lle,NewZealand購(gòu)得。除非另外指出，所有實(shí)驗(yàn)是使用10mg/mL(0.125mM)或1mg/mL濃度的bLF進(jìn)行，其大約是分別存在于人初乳和成熟乳汁中的濃度。除非另外指出，數(shù)據(jù)表達(dá)為均值土標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。就乳鐵蛋白的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)分析而言，計(jì)算兩條回歸線，然后使用t統(tǒng)計(jì);險(xiǎn)驗(yàn)兩個(gè)回歸斜面之間的差異(ArmitageP,1980)。然后通過用于中值差異的WilcoxonRank-Sum檢驗(yàn)分析成對(duì)的數(shù)據(jù)。對(duì)于不同乳鐵蛋白制劑的鐵含量及其生長(zhǎng)抑制效應(yīng)的分析而言，計(jì)算線性回歸并表達(dá)為各個(gè)細(xì)菌的R-平方。實(shí)施例2這個(gè)實(shí)施例說明了牛乳鐵蛋白對(duì)于細(xì)菌病原體粘著真核細(xì)胞的效應(yīng)。特別地，這個(gè)實(shí)施例說明了牛乳鐵蛋白對(duì)III型分泌系統(tǒng)中蛋白質(zhì)EspB的作用。圖17中所示的蛋白質(zhì)印跡說明了牛乳鐵蛋白和人乳鐵蛋白對(duì)于STECHW1和STEC306-7作用。泳道LI表示分子量標(biāo)記。泳道L2表示純化的EspB以指出此蛋白質(zhì)在蛋白質(zhì)印跡中適合的位置。在各個(gè)凝膠圖象中，泳道L3表示菌抹HW1在2、3、4或5小時(shí)培養(yǎng)生長(zhǎng)之后的上清液(釋放后)中EspB的量。泳道L4表示已經(jīng)在1mg/mL的人重組體乳鐵蛋白中生長(zhǎng)的菌林HW1在2、3、4或5小時(shí)培養(yǎng)的上清液中EspB。泳道L5表示在2、3、4或5小時(shí)培養(yǎng)的菌抹HW1的上清液中EspB，菌抹HW1已經(jīng)在1mg/mL的牛乳鐵蛋白中生長(zhǎng)。泳道L6表示在2、3、4或5小時(shí)培養(yǎng)的菌抹306-7的EspB上清液。泳道L6表示在2、3、4或5小時(shí)培養(yǎng)的菌抹306-7的EspB上清液，所述菌林306-7已在1mg/mL的人重組體乳鐵蛋白中生長(zhǎng)。泳道L6表示在2、3、4或5小時(shí)培養(yǎng)的菌4朱306-7的EspB上清液，所述菌一朱306-7已在1mg/mL的牛乳鐵蛋白中生長(zhǎng)。圖17中所示的蛋白質(zhì)印跡說明了，缺乏bLF(泳道L3和L6)時(shí)，直到生長(zhǎng)4小時(shí)才在上清液(不是從細(xì)菌中釋放)中觀察到EspB。這說明了在細(xì)菌的安穩(wěn)生長(zhǎng)時(shí)，TTSS組分的產(chǎn)生和釋放的正常過程。與此相反，同缺乏bLF相比，存在bLF時(shí)，在上清液早期(3小時(shí)，泳道L5和L8)檢測(cè)到EspB,表明EspB的過早釋放。此發(fā)現(xiàn)是重要的，因?yàn)镋spB是必需的成功使用TTSS的所需組件，而且過早釋放將限制感染的TTSS的有效性。對(duì)于人乳鐵蛋白制劑(泳道L4和L7)未發(fā)現(xiàn)相同的效果。除了EspB的過早釋放之外，這個(gè)實(shí)驗(yàn)還提供了bLF用作降解EspB的蛋白酶的證據(jù)(而且因此不允許其再利用配制促分泌的針狀復(fù)合物)。這是通過這樣表明，在凝膠中未受損的EspB蛋白的位置(指出產(chǎn)生更小的EspB肽類)很多的帶狀的中性粒細(xì)胞(bands)立即鑒別為EspB(因?yàn)槠涫潜豢?EspB抗體識(shí)別)。對(duì)于表達(dá)TTSS的所有菌林觀察到此現(xiàn)象，而不是C600,其是TTSS陰性病原體。已知的是，不同的病原體利用TTSS表達(dá)EspB的變體，假如來自各個(gè)病原體的這種蛋白質(zhì)由于bLf的可變的降解。圖18所示的蛋白質(zhì)印跡是以與圖17的蛋白質(zhì)印跡相同的方式有機(jī)化，除了試驗(yàn)的菌抹是STECTWO8023和C600,陰性對(duì)照。圖18中所示的蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果還是與圖l7中所示的那些相似。EspB在乳鐵蛋白中生長(zhǎng)3小時(shí)出現(xiàn)在培養(yǎng)基中，同時(shí)其直至4小時(shí)才在對(duì)照中出現(xiàn)。在4小時(shí)和5小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，牛乳鐵蛋白引起EspB降解。此外，對(duì)于在3小時(shí)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估的三種STEC菌林，同重組體人乳鐵蛋白相比，牛乳鐵蛋白引起EspB釋放進(jìn)入培養(yǎng)基更快。此外，這個(gè)圖提供了由于bLF的EspB降解的另外的證據(jù)，如先前圖所討論的。因此，認(rèn)為牛乳鐵蛋白的存在引起EspB的過早釋放和降解。對(duì)于穿過極化的腸上皮細(xì)胞的短路環(huán)電流的變化以及Caco-2細(xì)胞中的膜去極化，EspB是需要的。對(duì)于NF-kB活性的誘導(dǎo)、白細(xì)胞介素-8的分泌、中性白細(xì)胞的經(jīng)皮遷移、經(jīng)皮電阻的降低，EspB也是必需的，所有這些可能有助于腹瀉疾病。如所指的，EspB的過早釋放和/或降解可能減輕或消除腹瀉疾病的癥狀。實(shí)施例3對(duì)于這個(gè)實(shí)驗(yàn)的有效性，此實(shí)驗(yàn)所用的bLF是鐵飽和的是關(guān)鍵的，而且因此不不細(xì)菌抑制地作用于抑制細(xì)菌菌林的生長(zhǎng)。這將改變各個(gè)泳道中EspB的量，可能混淆數(shù)據(jù)的解釋。這個(gè)實(shí)施例說明了存在或不存在用鐵飽和的牛乳鐵蛋白時(shí)，相當(dāng)?shù)募?xì)菌生長(zhǎng)速率。因?yàn)?，存在或不存在bLF時(shí)，在此實(shí)施中各個(gè)培養(yǎng)物的生長(zhǎng)是相似地早，觀察到的對(duì)于EspB的效果是由于bLF的新活性，而不是由于早的生長(zhǎng)抑制或鐵隔離。實(shí)施例4這個(gè)實(shí)施例說明了STEC生長(zhǎng)抑制時(shí)，牛乳鐵蛋白對(duì)于志賀毒素(Stx)產(chǎn)物的增量調(diào)節(jié)的作用。除了m型分泌系統(tǒng)之外，EHEC菌株具有有助于其致病個(gè)性的另外的致病因子。主要的致病因子之一是Stx的產(chǎn)生，一種抑制蛋白質(zhì)合成的毒素。存在兩種形式的Stx:Stxl,其幾乎等同于來自志賀菌痢疾I型的毒素；而Stx2,其與Stxl僅分享了50-60%的氨基酸同源性。Stxl和Stx2都與非常嚴(yán)重的疾病有關(guān)。據(jù)認(rèn)為，由存在于腸內(nèi)腔的細(xì)菌釋放的Stx是造成腹瀉疾病、出血性大腸炎及溶血性尿毒癥的原因。毒素通過腸上皮障礙，進(jìn)入血流，損傷結(jié)腸的血管細(xì)胞、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。已知是，生長(zhǎng)抑制是誘導(dǎo)攜帶Stx基因的噬菌體的觸發(fā)器。例如，多種抗生素包括環(huán)丙沙星、諾氟沙星、曱氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異唑、氨千西林、磷霉素、呋喃唑酮、絲裂霉素、頭孢吡肟及四環(huán)素，已知是通過誘導(dǎo)噬菌體裂解周期增加毒素產(chǎn)生。動(dòng)物模型和人類的臨床數(shù)據(jù)揭示了，這種毒素誘導(dǎo)對(duì)于人疾病的發(fā)病機(jī)制是重要的。因此，這個(gè)研究評(píng)價(jià)了牛乳鐵蛋白對(duì)于毒素產(chǎn)生的作用。研究了STEC的20個(gè)菌林。測(cè)定在乳鐵蛋白的生長(zhǎng)抑制條件下產(chǎn)生的毒素的量，并同環(huán)丙沙星比較，其是一種已知的毒素產(chǎn)生的誘導(dǎo)物。缺乏乳鐵蛋白或環(huán)丙沙星時(shí)，STEC產(chǎn)生的Stx毒素的量是35±Mng/孔。存在環(huán)丙沙星時(shí)，產(chǎn)生的Stx毒素的量是682±1Wng/孔，幾乎20倍的增加。然而，存在牛乳鐵蛋白時(shí)，產(chǎn)生的Stx毒素的量是僅僅是35±14ng/孔。因此，牛乳鐵蛋白，不同于損害細(xì)菌生長(zhǎng)的許多其他試劑，沒有那樣誘導(dǎo)Stx毒性產(chǎn)生。經(jīng)歷同不含牛乳鐵蛋白的細(xì)菌病原體相同的條件時(shí)，牛乳鐵蛋白不通過細(xì)菌病原體增加毒素的生成。同樣地，在噬菌體誘導(dǎo)測(cè)定中，無STEC菌林可以誘導(dǎo)進(jìn)入裂解周期，此時(shí)寬范圍的牛乳鐵蛋白濃度的生長(zhǎng)。實(shí)施例5這個(gè)實(shí)施例說明了牛乳鐵蛋白對(duì)腸桿菌生長(zhǎng)的作用。本發(fā)明利用了三種菌抹的細(xì)菌。菌抹包括EPECE2348/69、EAEC042和弗氏志賀菌M90T。來自LuriaBroth中整夜生長(zhǎng)的細(xì)菌是在l:50稀釋度的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中孵育，培養(yǎng)基中含有25mMHEPES,pH為7.4,并在37°C的5%(^02的不振搖的培養(yǎng)箱中粹育。細(xì)菌生長(zhǎng)是用分光光度計(jì)在OD,下每小時(shí)監(jiān)測(cè)至7小時(shí)。在所有不含bLF的對(duì)照樣品中，在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期(4小時(shí))評(píng)價(jià)菌落形成單位(cfu)。在這個(gè)實(shí)施例中，bLF是購(gòu)買自TatuaCooperativeDairyCo.,Ltd,Morrmsville，NewZealand。除非另外指出，所有實(shí)驗(yàn)是使用10mg/mL(0.125mM)或1mg/mL濃度的bLF進(jìn)行，其大約是分別存在于人初乳和成熟乳汁中的濃度。除非另外指出，數(shù)據(jù)表達(dá)為均值土標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。就乳鐵蛋白的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)分析而言，計(jì)算兩條回歸線，然后1"吏用t統(tǒng)計(jì)4全—險(xiǎn)兩個(gè)回歸斜面之間的差異(ArmitageP,1980)。然后通過用于中值差異的WilcoxonRank-Sum才全驗(yàn)分析成對(duì)的數(shù)據(jù)。對(duì)于不同乳考失蛋白制劑的鐵含量及其生長(zhǎng)抑制效應(yīng)的分析而言，計(jì)算線性回歸并表達(dá)為各個(gè)細(xì)菌的R-平方。bLF-治療的細(xì)菌(EPECE2348/69、EAEC042和弗氏志賀菌M90T)最初具有顯著的生長(zhǎng)抑制(OD6。。0.149對(duì)0.831,乳鐵蛋白對(duì)對(duì)照，分別地)。從培養(yǎng)基中除去bLF之后，細(xì)菌具有正常的生長(zhǎng)(OD6。。0.911對(duì)0.828,乳鐵蛋白比對(duì)照，分別地)。這個(gè)結(jié)果表明，bLF對(duì)EPEC、EAEC和志賀菌的生長(zhǎng)具有抑制效果。這個(gè)結(jié)果還表明，bLF對(duì)EPEC、EAEC和志賀菌具有抑菌效果而不是殺菌效果，因?yàn)閺呐囵B(yǎng)基中除去bLF之后細(xì)菌恢復(fù)正常生長(zhǎng)。這些結(jié)果是如圖1-3中所示。實(shí)施例6這個(gè)實(shí)施例說明了，濃度和時(shí)間關(guān)于bLF對(duì)于EPEC、EAEC和志賀菌的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)的影響。在這個(gè)實(shí)施例中，bLF是購(gòu)自TatuaCo-operativeDairyCo.，Ltd,Morrinsville,NewZealand。纟田菌是在存在1mg/mL、0.1mg/mL和0.01mg/mL的bLF制劑的DMEM培養(yǎng)基中孵育。圖4-6顯示了，bLF以劑量依賴方式抑制EPEC、EAEC和志賀菌生長(zhǎng)。當(dāng)bLF的濃度增加，其生生長(zhǎng)抑制效應(yīng)也增加。實(shí)施例7這個(gè)實(shí)施例說明了鐵飽和度對(duì)于bLF生長(zhǎng)抑制效應(yīng)的影響。為了比較各個(gè)乳鐵蛋白制劑的鐵飽和度，樣品(10mg/mL)在0.1MTris,pH8.5下稀釋，固定于烤肉器(rotisserie)中2小時(shí)。通過465nm下的吸光度測(cè)定的鐵含量判斷鐵飽和度(MazurierandSpik,1980)。通過280nm下的吸光度評(píng)估蛋白質(zhì)含量。不同乳鐵蛋白制劑的鐵/蛋白質(zhì)比例是與生長(zhǎng)有關(guān)。在這個(gè)實(shí)施例中，鐵的飽和量逆轉(zhuǎn)bLF對(duì)細(xì)菌的生生長(zhǎng)抑制效應(yīng)(圖7-9)。實(shí)施例8這個(gè)實(shí)施例說明了bLF的有效性，通過從奶粉中分離的且不具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)的bLF制劑相比，所述bLF是從全脂奶分離出并具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。使用商業(yè)上購(gòu)得的乳鐵蛋白制劑進(jìn)行比較研究，如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>這些乳鐵蛋白制劑大約是10-20%的鐵飽和的。乳鐵蛋白制劑是在在最終1mg/mL的濃度的樣品緩沖液(2-mercapthoethanol、十二烷基硫酸鈉和0.1%溴酚藍(lán))中稀釋。樣品然后溶解于10%十二烷基聚丙烯酰胺鈉凝膠電泳(SDS-PAGE),并用考馬斯藍(lán)或銀染色劑染色。不同的乳鐵蛋白制劑在其對(duì)EPEC、EAEC和志賀菌生長(zhǎng)的抑制效應(yīng)中是不同的(圖10-12)。各個(gè)bLF制劑在抑制EPEC、EAEC和志賀菌的生長(zhǎng)時(shí)是有效的。然而在各個(gè)實(shí)施例中，LF-Tatua對(duì)EPEC、EAEC和志賀菌具有最高的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。LF-Tatua是/人全部牛奶中分離出并具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。這種差異性可能通過其鐵含量的差異解釋。評(píng)估5種乳鐵蛋白制劑的纟失含量bLF-BF20、bLF畫BF10、bLF-Tatua和bLF-NZMP。，于于每個(gè)乳鐵蛋白制劑，通過測(cè)量其在280(對(duì)于蛋白質(zhì)含量)和465(對(duì)于鐵含量)下的OD,我們?cè)u(píng)估每克蛋白質(zhì)的鐵含量。根據(jù)其在6小時(shí)對(duì)于EPEC、EAEC和志賀菌的作用，比較各個(gè)制劑的鐵/蛋白質(zhì)的比例。如期望的，具有最高生長(zhǎng)抑制(低OD)的制劑具有最低的鐵含量。線性回歸分析表明EAEC的R-平方為0.58,EPEC為0.55，志賀菌為0.81。實(shí)施例9這個(gè)實(shí)施例說明了bLF對(duì)于EAEC粘著的作用。在HEp-2-細(xì)胞測(cè)定系統(tǒng)中，評(píng)估bLF阻止EAEC粘著的能力。在細(xì)菌靶點(diǎn)的比例約是100:1下，HEp-2細(xì)胞(大約5乂104個(gè)細(xì)胞/孔，在24-孔板中)的亞匯合層是用EAEC感染。來自整夜培養(yǎng)的細(xì)菌是在bLF下生長(zhǎng)4小時(shí)，離心、洗滌并再懸浮于粘附培養(yǎng)基(DMEM1100mMHEPES,pH7,含l。/。D-甘露糖)。這個(gè)細(xì)菌懸浮液，含有或不含bLF(10、1、0.1、0.01mg/mL)，采用HEp-2細(xì)胞在37。C和5%(:02下孵育4小時(shí)。然后，劇烈洗滌單細(xì)胞層以除去非粘著的細(xì)菌。通過顯孩i術(shù)和cfu評(píng)估EAEC粘著。對(duì)于顯微術(shù)而言，細(xì)胞使用100%曱醇固定，用結(jié)晶紫染色。對(duì)于cfu評(píng)估而言，HEp-2細(xì)胞是用TritonX-100處理，在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中連續(xù)稀釋，在MacConkey盆中培養(yǎng)。通過顯微術(shù)和特征性的"聚積的磚塊"聚集模式，按儀表操縱的觀測(cè)器定性地評(píng)估細(xì)菌/HEp-2細(xì)胞(0-3+)的數(shù)量。缺乏bLF時(shí)，有3+細(xì)菌/HEp-s細(xì)胞具有特征性的聚集模式(圖13)。在10mg/mL(圖14)和1mg/mL存在bLF時(shí)，視野里無細(xì)菌。在0.1和0.01mg/mL下存在bLF時(shí)，一些細(xì)菌擴(kuò)散地粘著于HEp-2細(xì)胞，但是無特有的聚集模式。為了定量地表征這種效應(yīng)，測(cè)量了通過cfus粘著于HEp-2細(xì)胞的細(xì)菌的量。BLF將粘著于HEp-2細(xì)胞減少了82%和73%，對(duì)于10和1mg/mL,沒有鐵飽和(兩者p<0.05)。實(shí)施例10這個(gè)實(shí)施例說明了鐵飽和度對(duì)于EAEC粘著于HEp-2細(xì)胞的影響。在10mg/mL的bLF時(shí)，EAEC的粘著幾乎是完全抑制的。包含飽和量的鐵不影響抗-粘著效應(yīng)。在lmg/mL時(shí)，獲得相同的結(jié)果。用鐵飽和的bLF降低了與HEp-2細(xì)胞的粘著，10和1mg/mL分別降低了71%和60%(對(duì)于兩者的p<0.05)(圖")。有鐵飽和度或無鐵飽和度的bLF制劑中的cfu不是顯著差異的7.1±5.8x104cfu/mL(bLF10mg/mL,含有鐵)比4.0±5.1x104cfu/mL(bLF10mg/mL不含4失)(p二0.386);9.8±5.9x104cfu/mL(bLF1mg/mL含有4失)比6.3±5.1x104cfu/mL(bLF1mg/mL不含鐵)(p=0.386)。因此，在非抑菌條件下bLF降低EAEC粘著于組織培養(yǎng)細(xì)胞，這種效應(yīng)不是鐵依賴性的。這個(gè)說明書中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括沒有限制，所有文章、出版物、專利、專利申請(qǐng)、簡(jiǎn)報(bào)、文件、報(bào)告、手稿、小冊(cè)子、書、因特網(wǎng)郵寄品、雜志、文章、期刊等，在此以全文引入說明書作為參考。本文參考的討論僅僅是意欲概述其作者的主張，不是承認(rèn)人所有構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)。申請(qǐng)人保留挑戰(zhàn)引用的參考文獻(xiàn)的準(zhǔn)確度和適當(dāng)性的權(quán)利。發(fā)明的這些和其他修飾和變形，可以有本領(lǐng)域技術(shù)人員作出，不背離本發(fā)明的精神和范圍，其更特別是在附加的權(quán)利要求書中提出。此外，應(yīng)當(dāng)理解，不同實(shí)施方案的方面可以是整體或部分互換。進(jìn)一步，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解上述說明書僅僅是作為實(shí)施例，不意欲限于在這樣附加的權(quán)利要求中如此進(jìn)一步所述的本發(fā)明。因此，附加權(quán)利要求的精神和范圍不應(yīng)當(dāng)限于在此包含的優(yōu)選譯文的說明書。權(quán)利要求1.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制個(gè)體中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)。2.根據(jù)權(quán)利要求i的用途，其中表達(dá)ni型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自沙門氏菌、志賀菌、耶爾森菌、假單胞菌和大腸桿菌。3.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自腸致病性大腸桿菌和腸出血性大腸桿菌。4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中腸致病性大腸桿菌是大腸桿菌E23德9。5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中腸出血性大腸桿菌是選自STECTWO8023、STECHW1和STEC306-7。6.根據(jù)權(quán)利要求i的用途，其中表達(dá)ni型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是弗氏志賀菌。7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中弗氏志賀菌是弗氏志賀菌M90T。8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中藥物中bLF的量是約0.001mg-約100g。9.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中藥物中bLF的量是約0.1mg-約10g。10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中藥物中bLF的量是約10mg-約1500mg。11.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中藥物是以每日一次劑量提供。12.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中牛乳鐵蛋白已經(jīng)從全脂奶分離。13.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中牛乳鐵蛋白具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。14.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中細(xì)菌病原體的毒素產(chǎn)生沒有增加。15.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中藥物是噴霧在食品的表面。16.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中藥物是與食品的成分混合。17.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中個(gè)體需要表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體的生長(zhǎng)抑制。18.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中個(gè)體是兒童或嬰兒。19.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中個(gè)體是沒有喂養(yǎng)人母乳的嬰兒。20.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療個(gè)體中由表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體引起的感染。21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中感染是選自尿路感染、新生兒腦膜炎、腹膜炎、志賀菌病及胃腸感染。22.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自沙門氏菌、志賀菌、耶爾森菌和大腸桿菌。23.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自腸致病性大腸桿菌和腸出血性大腸桿菌。24.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中個(gè)體是需要預(yù)防或治療由表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體引起的感染。25.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中個(gè)體是兒童或嬰兒。26.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中個(gè)體是沒有喂養(yǎng)人母乳的嬰兒。27.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體粘著于個(gè)體的腸道壁。28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自沙門氏菌、志賀菌、耶爾森菌和大腸桿菌。29.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自腸致病性大腸桿菌和腸出血性大腸桿菌。30.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于引起表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體中EspB的過早釋放。31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自沙門氏菌、志賀菌、耶爾森菌和大腸桿菌。32.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自腸致病性大腸桿菌和腸出血性大腸桿菌。33.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于引起表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體中EspB的降解。34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自沙門氏菌、志賀菌、耶爾森菌和大腸桿菌。35.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體是選自腸致病性大腸桿菌和腸出血性大腸桿菌。36.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制個(gè)體中腸凝集性大腸桿菌的生長(zhǎng)。37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中牛乳鐵蛋白已從全脂奶分離。38.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中牛乳鐵蛋白具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。39.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中牛腸凝集性大腸桿菌是大腸桿菌042。40.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中個(gè)體需要腸凝集性大腸桿菌的生長(zhǎng)抑制。41.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中個(gè)體是兒童或嬰兒。42.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中個(gè)體是沒有喂養(yǎng)人母乳的嬰兒。43.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療個(gè)體中腸凝集性大腸桿菌引起的感染。44.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中牛乳鐵蛋白已從全脂奶分離。45.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中牛乳鐵蛋白具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。46.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中感染是選自尿路感染、新生兒腦膜炎、腹膜炎、志賀菌病和胃腸感染。47.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中腸凝集性大腸桿菌是大腸桿菌042。48.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中個(gè)體需要預(yù)防或治療由腸凝集性大腸桿菌引起的感染。49.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中個(gè)體是兒童或嬰兒。50.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中個(gè)體是沒有喂養(yǎng)人母乳的嬰兒。51.牛乳鐵蛋白在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制腸凝集性大腸桿菌粘著于腸細(xì)胞。52.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中牛乳鐵蛋白已從全脂奶分離。53.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中牛乳鐵蛋白具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。54.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中腸凝集性大腸桿菌是大腸桿菌55.—種含有牛乳鐵蛋白的腸用制劑，該牛乳鐵蛋白已從全脂奶分離并具有低的體細(xì)胞計(jì)數(shù)。56.根據(jù)權(quán)利要求55的制劑，其還含有酪蛋白糖巨肽。57.根據(jù)權(quán)利要求55的制劑，其還含有至少一種長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸。58.根據(jù)權(quán)利要求57的制劑，其中長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸是選自DHA、ARA及其組合。59.根據(jù)權(quán)利要求55的制劑，將還含有至少一種益生菌。60.根據(jù)權(quán)利要求59的制劑，其中益生菌是選自LGG、Bb-12及其組合。61.根據(jù)權(quán)利要求55的制劑，其還含有至少一種益菌素。62.根據(jù)權(quán)利要求61的制劑，其中益菌素是選自乳果糖、低聚半乳糖、低聚果糖、低聚異麥芽糖、大豆低聚糖、低聚乳果糖、低聚木糖和低聚龍膽糖。63.根據(jù)權(quán)利要求59的制劑，其中腸用制劑是嬰兒配方品。全文摘要本發(fā)明涉及牛乳鐵蛋白在制備藥物中的新用途，所述藥物抑制個(gè)體中表達(dá)III型分泌系統(tǒng)的細(xì)菌病原體及腸凝集性大腸桿菌的生長(zhǎng)和/或預(yù)防或治療其引起的感染。文檔編號(hào)A61K38/40GK101247823SQ200680015087公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年3月23日優(yōu)先權(quán)日2005年5月5日發(fā)明者R·J·麥馬洪,T·克利里,T·奧喬亞申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司;得克薩斯系統(tǒng)大學(xué)評(píng)議會(huì)