專利名稱：：眼科用防腐組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種由次氯酸鹽和其穩(wěn)定劑構成的眼科用防腐組合物、及含有該組合物的眼科用液體制劑。
背景技術：
：滴眼液被直接施用到眼睛這樣的人體敏感器官，另外，隱形眼4竟也在與眼直接接觸的環(huán)境中被使用。所以，從安全性方面考慮，需要注意滴眼液或隱形眼鏡保存液的配合成分，特別是必須考慮眼刺激性、副作用等。作為滴眼液的防腐成分，正在使用例如苯扎氯銨、苯索氯銨、山梨酸等，另外作為隱形眼鏡保存液的防腐成分，正在使用例如聚六亞甲基雙胍(PHMB)、POLYQUAD、過氧化氫、PURITE(穩(wěn)定化二氧化氯)等。但是，苯扎氯銨或苯索氯銨雖然防腐效果優(yōu)異，但由于濃度升高時引發(fā)角膜病變，所以對其使用濃度有一定限制。另外，上述防腐劑與酸性添加物有時會發(fā)生配合變化(化學反應)，具有易被吸附在滴眼容器或過濾器上的性質。山梨酸雖然對滴眼容器的吸附少，但防腐效果不充分，另外，隨著pH變化穩(wěn)定性降低，所以滴眼液中的配合存在一定的限制。另一方面，過氧化氫等過氧化類防腐劑配合于隱形眼鏡保存液中時發(fā)揮優(yōu)異的殺菌.洗滌作用，但由于具有刺激性，所以必須進行中和。次氯酸鹽是具有C102—離子的化合物，特別是次氯酸鈉可以用作自來水的殺菌劑等。但是，通常認為次氯酸鹽分解時產(chǎn)生氧化作用強的二氧化氯，對眼、皮膚、氣管等具有刺激性。針對該問題，專利文獻l公開了關于二氧化氯的生成方法及殺菌用組合物的發(fā)明，該發(fā)明使用過渡金屬使次氯酸鹽等二氧化氯前體生成二氧化氯，由此利用二氧化氯的強殺菌作用，對隱形眼鏡等進行殺菌清洗等。專利文獻l:特開平3-164402號公報
發(fā)明內容一般認為二氧化氯與過氧化氫同樣是強氧化劑，對眼、皮膚等具有強刺激性，所以使用次氯酸鹽作為眼科用防腐成分時，抑制二氧化氯的生成來提高安全性是一個重要的課題。本發(fā)明人等研究各種抑制二氧化氯生成的穩(wěn)定劑時，發(fā)現(xiàn)含有下述眼科用防腐組合物的眼科用液體制劑通過顯著抑制二氧化氯的生成，安全性優(yōu)異，并且長期維持防腐效果，所述眼科用防腐組合物由為防腐成分的次氯酸鹽和選自肌酸肝、香葉醇、葡萄糖、生育酚乙酸酯、羥喹啉硫酸鹽、糖醇及聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一種穩(wěn)、定劑構成。即，本發(fā)明為，(1)一種眼科用防腐組合物，含有次氯酸鹽和選自下述l)~7)中的至少一種穩(wěn)定劑。1)月幾酸酐2)香葉醇3)葡萄糖4)生育酚乙酸酯5)羥壹啉硫酸鹽6)糖醇、及7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(2)如上述(1)所述的眼科用防腐組合物，其中，次氯酸鹽為次氯酸鈉，(3)如上述(1)所述的眼科用防腐組合物，其中，糖醇為甘露醇、山梨醇或木糖醇，(4)如上述(1)所述的眼科用防腐組合物，其中，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯為聚山梨酸酯80,及(5)—種眼科用液體制劑，含有上述(l)~(4)中任一項所述的眼科用防腐組合物，(6)—種眼科用液體制劑，含有0.0001~1%(W/V)次氯酸鹽和選自下述l)~7)中的至少一種穩(wěn)定劑。1)0.0001—5%(W/V)肌酸酐2)0.00001~0.05%(W/V)香p十酉享3)0.0001~5%(W/V)葡萄糖4)0.0001-1%(W/V)生育酚乙酸酯5)0.00001~1%(W/V)羥壹啉碌u酸鹽6)0.001—10%(W/V)糖醇、及7)0.0001-10%(W/V)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。本發(fā)明中，作為防腐成分的次氯酸鹽只要為次氯酸的鹽即可，沒有特殊的限制，例如可以舉出次氯酸鈉、次氯酸鉀等次氯酸i威金屬鹽，次氯酸鈣、次氯酸鎂、次氯酸鋇等次氯酸堿土類金屬鹽，次氯酸銅、次氯酸鉛、次氯酸銨等，較優(yōu)選次氯酸鈉。眼科用液體制劑中的次氯酸鹽的濃度優(yōu)選為O.OOOOl~1%(W/V),4交優(yōu)選為0.0001%~0.1%(w/v)。本發(fā)明中，作為能夠使防腐成分次氯酸鹽穩(wěn)定化、抑制二氧化氯生成的穩(wěn)定劑，可以舉出以下7種。1)月幾酸酐2)香葉醇3)葡萄糖4)生育酚乙酸酯5)羥奮啉硫酸鹽6)糖醇7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯此處，作為糖醇，可以舉出甘露醇、山梨醇、木糖醇、白糖等，較優(yōu)選為甘露醇。另外，作為聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，可以舉出聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯]、聚山梨酸酯60[聚氧乙烯失水山梨糖醇單硬脂酸酯]、聚山梨酸酯40[聚氧乙烯失水山梨糖醇單棕櫚酸酯]、聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨酸酯65[聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯]等，較優(yōu)選為聚山梨酸酯80。眼科用液體制劑中的穩(wěn)定劑的濃度，優(yōu)選肌酸酐為O.OOOl~5%(W/V)、香葉醇為O.OOOOl~0.05%(W/V)、葡萄糖為0.0001~5%(W/V)、生育酚乙酸酯(a、p、y、5)為O.OOOl~1%(W/V)、羥奮啉硫酸鹽為O.OOOOl~1%(W/V)、糖醇為0.001~10%(W/V)、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯為O.OOOl~10%(w/v)。上述7種穩(wěn)定劑可以分別單獨使用，另外也可以將其組合使用。本發(fā)明的眼科用液體制劑優(yōu)選用作例如滴眼液或隱形眼鏡保存液，可以根據(jù)常用方法進行配制。另外，本發(fā)明的眼科用液體制劑中，可以根據(jù)需要適當配合藥物、以及等滲劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑、增稠劑等。本發(fā)明的眼科用液體制劑中配合的藥物，沒有特殊的限制，例如可以舉出抗青光眼劑(瘞嗎洛爾、前列腺素衍生物、>暖酸脫氫酶抑制劑等)、各種維生素類(維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E、泛酰醇等)、減充血劑(鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉等)、抗炎劑(雙氯芬酸、吲哚美辛、氟米龍、普拉洛芬、甘草酸二鉀、s-氨基己酸等)、抗組胺劑(馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明等)、抗過敏劑(色甘酸鈉等)、抗菌劑(喹諾酮類抗菌劑、頭孢菌素類、磺胺乙酰鈉、磺胺甲噁唑等)、氨基酸類(L-天冬氨酸鉀、氨基乙磺酸、硫酸軟骨素鈉等)、診斷用試劑(熒光素鈉等)、透明質酸鈉、曱硫酸新斯的明等。作為等滲劑，例如可以舉出甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、氯化釣、氯化鎂等。作為緩沖劑，例如可以舉出磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等磷酸鹽；硼酸鈉、硼酸鉀等硼酸鹽貝檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等檸檬酸鹽；乙酸鈉、乙酸鉀等乙酸鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨丁三醇、s-氨基己酸等碳酸鹽等。作為pH調節(jié)劑，例如可以舉出鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。作為增稠劑，例如可以舉出羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等。本發(fā)明的眼科用液體制劑的pH為3~9,特別優(yōu)選為5~8。氯的生成，所以安全性優(yōu)異，可長期維持防腐效果，所述眼科用防腐組合物由次氯酸鹽、和選自肌酸酐、香葉醇、葡萄糖、生育酚乙酸酯、羥喹啉硫酸鹽、糖醇及聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一種穩(wěn)定劑構成。具體實施方式1.抑制二氧化氯生成的試驗(1)配制試樣試驗溶液l將7mg次氯酸鹽、500mg肌酸酐及20mg磷酸氫鈉溶解于約80mL精制水中，用稀鹽酸或氫氧化鈉將pH調至7.0,用精制水使總量為100mL，得到試'驗纟容液l。試驗溶液2~6除分別使用5mg香葉醇、200mg葡萄糖、2g甘露醇、100mg聚山梨酸酯80、10mg羥會啉硫酸鹽代替試驗溶液l的500mg肌酸酐以外，進行與試驗溶液l相同的操作，得到試驗溶液2~6。試驗溶液7混合140mg乙酸d-a-生育酚和100mg聚山梨酸酯80，然后，加入7mg次氯酸鹽、20mg磷酸氫鈉及約80mL精制水，溶解，用稀鹽酸或氫氧化鈉將pH調至7.0，用精制水使總量為100mL,得到試驗溶液7。比壽交試-驗〖容液1將7mg次氯酸鹽及20mg磷酸氫鈉溶解于約80mL精制水中，用稀鹽酸或氫氧化鈉將pH調至7.0,用精制水使總量為100mL，得到比較試驗溶液l。(2)試驗方法及結果1)采用DPD法進行二氧化氯的定量(14天)使用試驗溶液l~5及比較試驗溶液1,根據(jù)上述試驗方法記載的DPD法，測定生成二氧化氯的濃度(ppm)。上述試-驗結果如表l所示。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注)*1:N.D.表示濃度為0.02ppm以下(DPD法的測定范圍0.02-5ppm)。2)通過檢測管確認二氧化氯的存在(14天)對于試-驗溶液6及7，由于試-驗溶液著色，所以不能采用DPD法進行定量，因此使用通過檢測管進行的筒易試驗方法，確認二氧化氯的存在。即，在減壓條件下使試驗溶液6、7及比較試一驗溶液1中的二氧化氯氣化后，使用檢測管，確認二氧化氯的存在。上述試驗結果如表2所示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注)*2:N.D.表示沒有發(fā)現(xiàn)二氧化氯的存在(檢測管的測定范圍0.05-0.6ppm)。(3)討論從表1及表2可知，含有由次氯酸鹽和各穩(wěn)定劑(肌酸酐、香葉醇、葡萄糖、甘露醇、聚山梨酸酯80、羥喹啉硫酸鹽、乙S臾d-a-生育酚)構成的眼科用防腐組合物的眼科用液體制劑，能夠顯著地抑制二氧化氯的生成，因此安全性優(yōu)異、對眼的刺激也少。2.保存效力試驗(1)使用P.aeruginosa及C.albicans的保存效力試驗1)試樣使用上述試驗溶液l~7。2)試驗方法及結果以日本藥典第十四版的保存效力試驗法為基準進行保存效力試馬全，作為試馬全菌，使用纟錄膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)(P.aeruginosa)和白色念珠菌(Candidaalbicans)(C.albicans),測定7天后及14天后的存活菌數(shù)。根據(jù)下述計算式，計算菌的存活率(％)。存活率(％)=取樣時的存活菌數(shù)/初期菌數(shù)xl00上述試驗結果如表3所示。[表3]穩(wěn)定劑試驗菌存活率(％)7天后14天后試-瞼溶液l肌酸酐P.aeruginosaN.D.*3N.D.C.albicans20.710.0試驗溶液2香葉醇P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicans3.30.5試驗溶液3葡萄糖P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicansN.D.N.D.試驗溶液4甘露醇P.aeruginosaN.D.N.D.C,albicans65.354.0試驗溶液5聚山梨酸酯80P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicsns66.766.7試驗溶液6羥壹啉硫酸鹽P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicans5.10.1試-瞼溶液7乙酸d-a-生育酚P.aeruginosaN.D.N.D.聚山梨酸酯80C.albicans58.717.3注)*3:N.D.表示未檢測到菌。(2)使用A.niger的保存效力試—驗1)試樣配制試驗溶液8將20mg次氯酸鹽、5mg香葉醇及200mg磷酸氫鈉溶解于精制水中，用稀鹽酸或氫氧化鈉將pH調至6.5,用精制水使總量為100mL，得到試驗溶液8。試-驗溶液9及10除分別使用50mg肌酸酐、2g甘露醇代替試驗溶液8的5mg香葉醇以外，進行與試驗溶液8相同的操作，得到試驗溶液9及10。試-瞼溶液11及12除將試驗溶液8的20mg次氯酸鹽分別改為50mg、7mg以外，進行與試驗溶液8相同的操作，得到試驗溶液l1及12。2)試驗方法及結果使用試驗溶液812,進行保存效力試驗。以日本藥典第十四版的保存效力試驗法為基準進行保存效力試驗，作為試驗菌，使用黑曲霉(Aspergillusniger)(A.niger),測定7天后、14天后及28天后的存活菌數(shù)。以下給出以滴眼劑分類的類型IA的日本藥典(JP)及美國藥典(USP)的判定標準。JP的判定標準(真菌)14天后及28天后的存活菌數(shù)與接種菌數(shù)程度相同或在其以下USP的判定標準(真菌)7天后、14天后及28天后的存活菌數(shù)不多于接種菌數(shù)上述試驗結果如表4所示。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(3)使用5個菌種的保存效力試驗1)配制試樣試驗溶液13將7mg次氯酸鹽、5mg香葉醇、400mg氯化鉀、100mg氯化鈉及l(fā)g硼酸溶解于精制水中，用稀鹽酸或氫氧化鈉將pH調至7.5,用精制水使總量為100mL,得到試驗溶液13。試-瞼i容液14除使用2g甘露醇代替試驗溶液13的5mg香葉醇以外，進行與試驗溶液13相同的操作，得到試-驗溶液14。比較試驗溶液2將400mg氯化鉀、100mg氯化鈉及l(fā)g硼酸溶解于精制水中，用稀鹽酸或氫氧化鈉將pH調至7.5,用精制水使總量為100mL，得到比較試驗溶液2。2)試驗方法及結果使用試驗溶液13~14及比較試驗溶液2，進行保存效力試驗。以曰本藥典第十四版的保存效力試驗法為基準進行保存效力試驗，作為試驗菌，使用大腸桿菌(Escherichiacoli)(E.coli)、綠膿斥干菌(P.aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(S.aureus)、白色念珠菌(C.albicans)及黑曲霉(A.niger),測定14天后及28天后的存活菌數(shù)。根據(jù)下述計算式，算出菌的存活率(％)。存活率(％)=取樣時的存活菌數(shù)/初期菌數(shù)xl00上述試驗結果如表5所示。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(3)討論從表3~5可知，含有由次氯酸鹽和上述各穩(wěn)定劑構成的眼科用防腐組合物的眼科用液體制劑對綠膿桿菌(革蘭氏陰性菌)、念珠菌(真菌)、黑曲霉菌(真菌)等各種菌發(fā)揮優(yōu)異的防腐效果。3.制劑例以下給出代表性的制劑例。處方例l(pH7)100ml中透明質酸鈉100mg次氯酸鈉7mg肌酸酐50mg氯化鈉850mg磷酸二氫鈉200mg氬氧化鈉適量稀鹽酸適量滅菌精制水適量處方例2(pH7)100ml中透明質酸鈉100mg次氯酸鈉7mg香葉醇5mg氯化鈉900mg石壽酸二氬鈉200mg氫氧化鈉適量稀鹽酸適量滅菌精制水適量處方例3(pH7)100ml中透明質酸鈉100mg次氯酸鈉7mg甘露醇磷酸二氫鈉氫氧化鈉稀鹽酸滅菌精制水處方例4(pH7)100ml中氯化鉀氯化鈉次氯酸鈉香葉醇硼酸氫氧化鈉稀鹽酸滅菌精制水2g200mg適量適量適量100mg400mg5mglg適量適量適量權利要求1、一種眼科用防腐組合物，由次氯酸鹽和選自下述1)～7)中的至少一種穩(wěn)定劑構成，1)肌酸酐、2)香葉醇、3)葡萄糖、4)生育酚乙酸酯、5)羥喹啉硫酸鹽、6)糖醇、及7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。2、如權利要求l所述的眼科用防腐組合物，其中，次氯酸鹽為次氯酸鈉。3、如權利要求l所述的眼科用防腐組合物，其中，糖醇為甘露醇、山梨醇或木糖醇。4、如權利要求l所述的眼科用防腐組合物，其中，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯為聚山梨酸酯80。5、一種眼科用液體制劑，含有權利要求14中任一項所述的眼科用防腐組合物。6、一種眼科用液體制劑，含有0.00001~1%(W/V)的次氯酸鹽和選自下述1)7)中的至少一種穩(wěn)定劑，1)0.0001-5%(W/V)肌酸酐、2)0.00001—0.05%(W/V)香葉醇、3)0.0001~5%(W/V)葡萄糖、4)0.0001-1%(W/V)生育酚乙酸酯、5)0.00001~1%(W/V)羥會啉石克酸鹽、6)0.001—10%(W/V)糖醇、及7)0.0001~10%(W/V)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。全文摘要本發(fā)明的課題在于抑制含有次氯酸鹽的眼科用液體制劑中二氧化氯的生成。含有眼科用防腐組合物的眼科用液體制劑可以抑制二氧化氯的生成，因此安全性優(yōu)異，可長期維持防腐效果，其中，所述眼科用防腐組合物由次氯酸鹽和選自下述1)～7)中的至少一種穩(wěn)定劑構成。1)肌酸酐、2)香葉醇、3)葡萄糖、4)生育酚乙酸酯、5)羥喹啉硫酸鹽、6)糖醇、7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。文檔編號A61K47/04GK101222939SQ20068002542公開日2008年7月16日申請日期2006年7月13日優(yōu)先權日2005年7月13日發(fā)明者木村章男,桶本美紀子,高田浩一申請人:參天制藥株式會社