專利名稱：：持續(xù)釋放β-丙氨酸的組合物和方法持續(xù)釋放p-丙氨酸的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請總體涉及藥學(xué)和生理學(xué)領(lǐng)域，更具體來講涉及持續(xù)釋放游離(3-丙氨酸的組合物和方法。背景天然食品補充劑通常設(shè)計成能夠用于補償現(xiàn)代人和動物膳食中營養(yǎng)素水平的降低。具體來講，消耗有益的補充劑可增強組織的功能。特別重要的是補充其日常膳食中可能缺乏只來自肉和動物制品的營養(yǎng)素的人和特殊種類動物(如素食者及其它食草動物)的膳食。另外，在喜好體育和運動的人群中，特別用于改善運動能力的天然食品補充劑越來越重要，如用于休閑或職業(yè)目的的促進或增強體格能力的補充劑。另一種實例是，無氧(如乳酸產(chǎn)生)應(yīng)激可導(dǎo)致疲勞和不適的出現(xiàn)，隨年齡增加越來越明顯。無氧應(yīng)激還可由于長時間接近極限等長運動引起，此時肌內(nèi)壓增加(如攀巖過程中)導(dǎo)致局部循環(huán)部分或完全閉塞，或者由涉及憋氣時間延長(如自由式潛水或花樣游泳)的運動引起。過量乳酸的產(chǎn)生可導(dǎo)致細胞內(nèi)環(huán)境酸化。現(xiàn)有研究證明給予|3-丙氨酸或(3-丙氨酸生物源(如肌肽)補充劑后肌肉內(nèi)肌肽明顯增加。雖然給藥方案已經(jīng)優(yōu)選這樣給藥(即每天8次)，但存在依從性問題和感覺異常的難題。因此，需要含游離j3-丙氨酸或其生物源的改良補充劑的持續(xù)釋放制劑，以增加依從性和減少感覺異常事件。概述給予單次大劑量(bolus)2-6克游離P-丙氨酸(或化學(xué)上等量的p-丙氨酸生物源的化合物，如肌肽)導(dǎo)致感覺異常，是重要的不良反應(yīng)，癥狀包括異常感覺如燒灼感、刺痛感或"發(fā)麻"感。直接或者從充當(dāng)卩-丙氨酸生物源的化合物中持續(xù)釋放游離P-丙氨酸可通過減弱P-丙氨酸血漿濃度的增加，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)，提供無氧活動時安全和有效地增加肌肉內(nèi)肌肽生物合成并且減弱代謝性酸中毒和肌肉疲勞的方法。本文提供持續(xù)釋放游離P-丙氨酸或其生物源的組合物和方法。在一個實施方案中，組合物是包含游離(3-丙氨酸或其生物源以及可接受的載體的藥用組合物，其中組合物配制成能用于持續(xù)釋放游離p-丙氨酸。在另一個實施方案中，組合物是包含游離p-丙氨酸或其生物源的膳食補充劑。還提供增加肌肉及其它組織無氧工作能力的方法。此類方法包括提供配制成能用于持續(xù)釋放游離p-丙氨酸的組合物，給予有效量的游離卩-丙氨酸或其生物源以增加月幾肉或其它組織中肌肽合成。提供配制成能用于持續(xù)釋力丈游離(3-丙氨酸的含游離P-丙氨酸或其生物源及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。在一個實施方案中，藥用組合物是可口服給藥的片齊"膠嚢劑或微珠。在另一個實施方案中，藥用組合物是配制成能用于持續(xù)釋放游離(3-丙氨酸的皮膚貼劑或局部皮膚病化合物?？蓪⑺幱媒M合物配制成能用于人。提供包含游離P-丙氨酸或其生物源的膳食補充劑。在一個實施方案中，膳食補充劑是能量棒、食用混懸液或其它食品?？蓪⑸攀逞a充劑配制成能用于人。藥用組合物可包含約0.1-200.0、約1.0-9.0、約2.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0-6.0克(g)游離(3-丙氨酸或其等量生物源?？蓪⑺幱媒M合物配制成能用于人，可包含約0.1-200.0、約1.0-9.0、約2.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0-6.0g游離卜丙氨酸或其等量生物源。膳食補充劑可包含約0.1-200.0、約1.0-9.0、約2.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0-6.0g游離(3-丙氨酸或其等量生物源?？蓪⑸攀逞a充劑配制成能用于人，可包含約0.1-200.0、約1.0-9.0、約2.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0-6.0g游離P-丙氨酸或其等量生物源。在一個實施方案中，膳食補充劑是能量棒、食用混懸液或食品。在一方面，膳食補充劑包含多份，每份含0.1-10.0gj3-丙氨酸或其等量生物源。膳食補充劑包含的游離卩-丙氨酸或其等量生物源的總量可以為約0.1-200,0、約1.0-8.0、約3.0-7.0或約4.0^6.0g游離P-丙氨酸或其等量生物源。本文還提供持續(xù)釋放包含在藥用組合物中的游離P-丙氨酸或其等量生物源的制劑。在一方面，將含游離j3-丙氨酸或其等量生物源的藥用組合物配制成能用于持續(xù)釋放，可以片劑、凝膠劑或微珠形式口服給藥。在另一方面，藥用組合物是局部皮膚病制劑如水凝膠，配制成能用于透過皮膚持續(xù)釋放游離J3-丙氨酸。盡管不受任何具體作用機制的約束，但本文提供的是增加肌肉及其它組織無氧工作能力的方法和組合物。本文7>開的方法和組合物通過利用P-丙氨酸使機體組織內(nèi)肌肽蓄積。所述方法包括進食或輸注配制成能用于持續(xù)釋放入體內(nèi)的含游離P-丙氨酸或其生物源的組合物。在一方面，組合物是能夠增加人和動物組織中P-丙氨酰組氨酸肽(如肌肽)蓄積的化合物混合物。當(dāng)引入體內(nèi)時，組合物可誘導(dǎo)人或動物體內(nèi)P-丙氨酰組氨酸肽的合成和蓄積。本文提供的組合物可用于制備膳食補充劑(包括如飲料、食用混懸液或食物)或者用于人或動物的藥用組合物。本發(fā)明的組合物可用于本發(fā)明的任何方法。在一方面，提供增加組織的無氧工作能力的方法。所述方法包括將有效量增加組織內(nèi)肌肽合成的游離|3-丙氨酸提供入血液或血漿中。本文所指的組織可以是骨骼肌。因此，在舉例方面，本文^是供持續(xù)釋放包含在藥用組合物或膳食補充劑中的游離(3-丙氨酸的組合物和方法，通過增加肌肽生物合成，增加月/L肉組織的無氧工作能力。除非另外限定，否則本文使用的全部專業(yè)和科學(xué)術(shù)語都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然與本文的描述類似或等同的方法和材料可用于實施或檢驗本發(fā)明，但下文描述的是優(yōu)選方法和材料。另外，材料、方法和實施例只用于舉例說明，并非限制性。本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其它參考文獻都通過引用完全結(jié)合到本文中。在有沖突的情況下，將對照本說明書，包括定義。在下述附圖和詳述中列出了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)。根據(jù)附圖和詳細描述以及權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將顯而易見。附圖簡述圖l顯示攝入(3-丙氨酸飲料或(3-丙氨酸持續(xù)釋放膠嚢后個體的血漿P-丙氨酸水平。圖2顯示攝入兩種不同的持續(xù)釋放|3-丙氨酸制劑后個體的血漿卩-丙氨醉水平。不同附圖中同樣的參考標(biāo)志表示同樣的成分。詳述本文提供持續(xù)釋放游離(3-丙氨酸的組合物。本文還提供通過將有效增加組織合成(3-丙氨酰組氨酸肽特別是肌肽量的游離(3-丙氨酸提供給血液或血漿，增加組織無氧工作能力的的方法。P-丙氨酰組氨酸肽可包括P-丙氨酸的肽，如肌肽、鵝肌肽和鯨肌肽。預(yù)期持續(xù)釋放游離P-丙氨酸可預(yù)防不需要的不良副作用如感覺異常?？蓪⒈疚墓_的任何含p-丙氨酸組合物配制為組合物中唯一的藥用活性成分，或者可將P-丙氨酸與其它活性成分組合和/或聯(lián)合給藥。例如，另一種活性成分可以是本領(lǐng)域已知的另一種藥物，通過增加肌肽生物合成以延緩無氧運動時疲勞的出現(xiàn)，從而具有減弱高強度運動時產(chǎn)生的代謝性酸中毒。此外，優(yōu)選與肌酸組合，因為可增強制劑的機能增進效應(yīng)。而且，還可將活性材料與其它不削弱所需作用的活性材料混合，或者與補充所需作用的材料如制酸劑、H2阻滯劑和利尿劑混合。用于本文的聯(lián)合給藥指在協(xié)同治療過程中給予一種以上治療劑，以獲得改善的臨床效果。這種聯(lián)合給藥還可以是同延的；也就是說在重疊時間段發(fā)生。A.P-丙氨酸和肌肉卩-丙氨酸和L-組氨酸及其甲基化類似物在人或動物體內(nèi)形成二肽。由P-丙氨酸和組氨酸產(chǎn)生的二肽包括肌肽(P-丙氨酰-L-組氨酸)、鵝肌肽((3-丙氨酰-L-l-甲基組氨酸)或鯨肌肽(P-丙氨酰-L-3-甲基組氨酸)(本文統(tǒng)稱為"P-丙氨酰組氨酸肽")。|3-丙氨酰組氨酸肽涉及調(diào)節(jié)肌肉收縮時細胞內(nèi)的pH穩(wěn)態(tài)，因此，涉及肌肉疲勞的出現(xiàn)。P-丙氨酰組氨酸肽提供pH敏感性組氨酸殘基蓄積在細胞內(nèi)的有效途徑。因此，肌肉P-丙氨酰組氨酸肽濃度的變化影響肌肉的無氧工作能力，增加肌肉內(nèi)|3-丙氨酰組氨酸肽的量有利于工作能力和肌肉可完成的工作量。卩-丙氨酸和L-組氨酸可在體內(nèi)產(chǎn)生或者從膳食中獲得。在體內(nèi)，(3-丙氨酸被轉(zhuǎn)運至組織如肌肉中。因為處于典型進食狀態(tài)，肌肉內(nèi)P-丙氨酸的濃度低于L-組氨酸濃度，P-丙氨酸濃度可能是合成(3-丙氨酰組氨酸肽的限制因素。通過增加J3-丙氨酸的血液或血漿濃度，增加卩-丙氨酸和肌酸的血液或血漿濃度，或者增加P-丙氨酸、L-組氨酸和肌酸(即N-(氨基亞氨基甲基)-N-甘氨酸、N-脒基肌氨酸、N-甲基-N-脒基甘氨酸或甲基胍基乙酸)的血液或血漿濃度，可增加人或動物體內(nèi)P-丙氨酰組氨酸肽的合成和蓄積。在持續(xù)強烈運動或者在局部缺氧條件下持續(xù)運動時，糖酵解形成的水合氫離子的蓄積和無氧代謝引起乳酸的蓄積可嚴(yán)重降低細胞內(nèi)pH。pH降低可危害肌酸-磷酰肌酸系統(tǒng)的功能。細胞內(nèi)pH的下降還影響細胞內(nèi)其它功能如肌纖維內(nèi)收縮蛋白的功能。將P-丙氨酸給予個體可提高肌肉(3-丙氨酰組氨酸肽水平，增加肌肉的總體工作能力。另外，長期膳食補充J3-丙氨酸可增加肌肉P-丙氨酰組氨酸肽濃度，從而增加肌肉內(nèi)緩沖能力。提供J3-丙氨酸或作為P-丙氨酸生物源的化合物(如肌肽、鵝肌肽或鯨肌肽及其鹽和化學(xué)衍生物)是可行性方法，通過增加P-丙氨酰組氨酸肽生物合成減弱高強度運動時產(chǎn)生的代謝性酸中毒，從而延緩無氧運動時疲勞的出現(xiàn)。本文定義的作為P-丙氨酸生物源的化合物是這樣一種化合物，當(dāng)以任何途'徑(如胃腸外、口服或局部)給予機體時，通過一種或多種化學(xué)-或酶-催化的反應(yīng)步驟被轉(zhuǎn)化為|3-丙氨酸，然后|3-丙氨酸出現(xiàn)在血液、血漿或血清中，被有效吸收入肌肉及其它組織內(nèi)。組合物包含的游離|3-丙氨酸可以|3-丙氨酸的任何活性形式或其類似物(如酯或鹽)形式存在。組合物包含的游離P-丙氨酸在摻入藥用組合物之前可進行微粉化處理(如破碎、磨粉、粉碎等)，以便所得組合物的結(jié)構(gòu)不會呈不合格的"砂、樣"。B.藥用組合物本文提供的組合物包含配制成能用于持續(xù)釋放的與藥學(xué)上可接受的載體組合的游離|3-丙氨酸或其生物源。雖然口服是一種遞藥方式，但可使用本發(fā)明組合物的其它遞藥方式。這些方式包括粘膜遞藥、鼻部遞藥、眼部遞藥、經(jīng)皮遞藥、胃腸外遞藥、陰道遞藥、直腸遞藥和子宮內(nèi)遞藥。組合物可采用液體、半液體或固體形式，可按照適合預(yù)期給藥途徑的方式配制。通常，可用本領(lǐng)域熟知的工藝和操作將含本文描述的游離|3-丙氨酸或其生物源的組合物配制成藥用組合物。參閱如Ansel,IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第4版，1985,126頁。適合給予游離|3-丙氨酸或其生物源的藥用載體或溶媒包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適合具體給藥途徑的任何此類載體。包含合適量(3-丙氨酸或其生物源的制劑包括，例如膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑、粒劑、無菌注射液或混懸液、口服溶液或混懸液、油水乳液以及植入和微嚢遞藥系統(tǒng)，以及生物可降解、生物相容性聚合物如膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯和聚乳酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這些組合物的制備方法。口服遞藥的制劑可包括，例如片劑、膠嚢劑、粒劑和整裝散劑?？诜瑒╊愋桶▔褐频木捉厘V劑以及可以是腸溶衣、糖衣或薄膜包衣的片劑。膠嚢劑可以是硬或軟明膠膠嚢劑，粒劑和散劑可以是與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它成分組合的非泡騰劑或泡騰劑形式。例如，10可使游離P-丙氨酸或其生物源懸浮于如碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中并包裹在膠嚢劑內(nèi)。此類溶液及其制備和包嚢公開于如美國專利號4，328,245、4,409,239和4,410,545。例如，腸溶衣片由于存在腸溶衣，可耐受胃酸作用，在中性或堿性腸道內(nèi)溶解或分解；糖衣片是其上涂覆有不同層的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)的壓制片；薄膜包衣片是已經(jīng)涂布聚合物或其它合適包衣的壓制片；多重壓制片是用前述藥學(xué)上可接受的物質(zhì)通過不止一次壓制循環(huán)制備的壓制片。任何這些片劑制劑都適合遞送P-丙氨酸或其生物源。游離P-丙氨酸或其生物源可采用液體形式口服給藥。口服遞藥的液體制劑包括水:容液(如酏劑和糖漿劑)、乳液、混懸液、容液和/或混懸液。酏劑是澄清的甜味水醇制劑，用于酏劑的藥學(xué)上可接受的載體通常包括溶劑。糖漿劑是糖如蔗糖的濃縮水溶液，可含有防腐劑。乳液是兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式分散遍及另一種液體。用于乳液的藥學(xué)上可接受的載體是非水液體、乳化劑和防腐劑?；鞈乙菏褂盟帉W(xué)上可接受的懸浮劑和防腐劑。在制備溶液或混懸液時，可能使用如水或生理學(xué)上可接受的有機溶劑如醇(如乙醇、丙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、脂肪醇、甘油偏酯)、油類(如花生油、橄欖油、芝麻油、杏仁油、向曰葵油、豆油或蓖麻油)、石蠟、二曱基亞砜、甘油三酯等。在液體制劑的情況下，可用下列物質(zhì)作為穩(wěn)定劑或增溶劑含2-4個碳原子的低級脂族單價和多價醇如乙醇、正丙醇、甘油、分子量為200-600的聚乙二醇(如1-40%水溶液)、阿拉伯膠、瓜爾膠或其它選自水膠體的懸浮劑。除了口服遞藥的液體制劑之外，用于非口服遞藥(如胃腸外、皮內(nèi)、皮下或局部)的溶液或混懸液可包含下列任何組分無菌稀釋劑如水、鹽水溶液、非揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶劑；抗微生物劑如千醇和羥苯曱酯；抗氧化劑如抗壞血酸和亞碌u酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA);緩沖劑如乙酸鹽、枸櫞酸鹽和磷酸鹽；和張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或右旋糖?？蓪⑽改c外制劑包裝在安瓿、一次性使用注射器或者由玻璃、塑料或其它合適材料制成的單劑量或多劑量小瓶內(nèi)。在游離p-丙氨酸或其生物源出現(xiàn)溶解度不足的情況下，可用增加游離(3-丙氨酸或其生物源溶解的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這樣的方法，包括但不限于用共溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、二曱基乙酰胺，用表面活性劑如TWEEN,或者使P-丙氨酸溶于碳酸氫鈉水溶液中。在一個實施方案中，可將P-丙氨酸或其生物源配制在脂質(zhì)體混懸液(如組織定向脂質(zhì)體)中遞藥至人或動物?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備脂質(zhì)體混懸液。參閱如美國專利號4，522,811。簡而言之，可通過使卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(如以7:3摩爾比值)在燒瓶內(nèi)壁干燥，形成脂質(zhì)體如多室脂質(zhì)體(MLV's)。加入J3-丙氨酸或其生物源在無二價陽離子的磷酸緩沖鹽水中的溶液，振蕩燒瓶直至脂質(zhì)薄膜分散。洗滌所得小嚢泡以除去未包封的P-丙氨酸，離心沉淀，然后再懸浮于PBS中。本領(lǐng)域已知藥學(xué)上可接受的載體，通常根據(jù)預(yù)期遞藥途徑選擇。用于本文提供的組合物和方法的固體和水分散體的載體實例包括，但不限于水溶性聚合物如瓜爾膠、葡甘露聚糖、洋車前子、阿拉伯膠、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及其它纖維素醚如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。液體組合物的其它載體包括，如水、鹽水、含水右旋糖、甘油、二醇類、乙醇等。連同j3-丙氨酸或其生物源一起，組合物可包含任何數(shù)目的附加組分。例如，含p-丙氨酸的組合物還可包含稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧甲基纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石；和/或粘合劑如淀粉、天然樹膠如阿拉伯膠明膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素及其衍生物、聚維酮、交聚維酮及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的此類粘合劑。本發(fā)明組合物還可包含崩解劑、著色劑(如任何批準(zhǔn)合格的水溶性FD&C染料)、調(diào)味劑和濕潤劑?？墒褂谜{(diào)味劑和甜味劑，以及防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑和抗氧化劑。本文公開的藥用組合物還可包含更多物質(zhì)如乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑等(如乙酸鹽、枸櫞酸鈉、環(huán)糊精衍生物、單月桂酸脫水山梨醇酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺酯及其它此類藥物)。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿；防腐劑的實例包括甘油、對羥曱酯和對羥丙酯、苯甲酸、苯曱酸鈉和醇；用于乳劑的非水液體的實例包括礦物油和棉籽油；乳化劑的實例包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨:潤土，和表面活性劑如聚氧乙烯單油酸脫水山梨醇酯；懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍膠、硅酸鎂鋁和阿拉伯膠；甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人工甜味劑如糖才青；濕潤劑包括單硬脂酸丙二醇酯、單油酸脫水山梨醇酯、單月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂醚?？扇缦轮苽渌帉W(xué)上可給藥的液體組合物，例如通過使游離P-丙氨酸或其生物源和任選的藥用佐劑溶解、分散于載體中或者以其他混合方式在載體中混合，所述載體如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇等，從而形成溶液或混懸液。另外，可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知將片劑和膠嚢制劑包衣，以調(diào)節(jié)或維持活性成分的溶解。因此，例如可用常規(guī)包衣如水楊酸苯酯、蠟類和鄰苯二曱酸乙酸纖維素或者用另一種腸溶衣包衣，所述腸;容衣在胃內(nèi)維持其完整性，持續(xù)釋放P-丙氨酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或者將清楚制備藥用組合物的方法。參閱^口Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,笫15版，1975。C.持續(xù)釋放制劑優(yōu)選本文公開的含游離P-丙氨酸或其生物源的組合物的制劑是持續(xù)釋放制劑。用于本發(fā)明時，可將下列術(shù)語視為基本等同于"持續(xù)釋放"連續(xù)釋放、控制釋放、延緩釋放、貯備、逐漸釋放、長期釋放、程序釋放、延長釋放、成比例釋放、拖延釋放、貯藏、遲緩、緩慢釋放、間隔釋放、定時包衣、定時釋放、延緩作用、延長作用、分時作用、長效、延效、反復(fù)作用、緩慢作用、持續(xù)作用、持續(xù)作用給藥和延長釋;^文。這些術(shù)語的更多討i侖可參閱LesczekKrowczynski,Extended-ReleaseDosageForms,1987(CRCPress,Inc.)。在本文公開的組合物中游離P-丙氨酸或其生物源的濃度，通過將有效增加肌肉及其它組織合成P-丙氨酰組氨酸肽(特別是肌肽)量的游離卩-丙氨酸提供給血液或血漿，可有效增加組織的無氧工作能力。給予p-丙氨酸的持續(xù)釋放制劑，其給藥量有效減弱高強度運動時遇到的代謝性酸中毒，從而延緩無氧運動時疲勞的發(fā)生，并且不引起感覺異常的癥狀。在藥用組合物中游離P-丙氨酸或其生物源的濃度將取決于具體制劑、吸收率、(3-丙氨酸的滅活和排泄率、P-丙氨酸的物理化學(xué)特征和劑量計劃表以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。然而，預(yù)期所述組合物可包含0.001%-100%游離P-丙氨酸或其生物源(如0.1-85%或75-95%)。將游離P-丙氨酸或其生物源包含在藥學(xué)上可接受的載體中，其量足夠發(fā)揮治療有效作用，而且沒有不良副作用。可通過在體外和體內(nèi)系統(tǒng)(如本文描述)中測試一定量P-丙氨酸，然后外推人體劑量，從經(jīng)驗上確定治療有效濃度。通常，治療有效劑量應(yīng)該在肌肉或其它組織產(chǎn)生約0.1昭/ml至約50-100jxg/mlP-丙氨酸或其等量生物源的血液、血漿或血清濃度。藥用組合物通常應(yīng)提供劑量為每天每kg體重約0.001mg至約2000mg(3-丙氨酸。制備的藥用劑量單位形式可提供每劑量單位形式約1mg至約10,000mg(如約10至約5,000mg)卩-丙氨酸。游離P-丙氨酸劑量可為每公斤(kg)體重約1毫克(mg)至約200mg，或者其生物源(如p-丙氨酸的肽(如肌肽》的劑量可以為每kg體重約2.5mg至約500mg。例如，在80kg的人體合適的控制釋放劑量可以是每天0.08克-16.0克游離(3-丙氨酸或等量|3-丙氨酸生物源。在一方面，控制釋放劑量中給予人的游離P-丙氨酸總量可以為每天至少200mg、200mg-5g、5g-10g或5g-16g或更多?？蓪蝿┝炕钚猿煞秩缬坞x(3-丙氨酸或其生物源配制成約200、400、800、1600、3200、6400mg或更多的量。對于人和動物，本文公開的組合物可以是，例如(a)1%-99%重量的游離|3-丙氨酸或其生物源和0%-98%重量的水；(b)1%-98%重量的游離P-丙氨酸或其生物源和0。/o-97。/。重量的水；(c)1%-200/。重量的游離P-丙氨酸或其生物源、9%-99%重量的葡萄糖或其它簡單碳水化合物和0%-60%重量的水或((1)1%-20%重量的游離P-丙氨酸或1%-20%重量的P-丙氨酸肽、9%-99%重量的葡萄糖或其它簡單碳水化合物和0%-60%重量的水。可將特定劑量的P-丙氨酸以單次劑量給藥，或者可分成許多較小劑量以特定時間間隔給藥。應(yīng)注意濃度和劑量值還可根據(jù)待減輕的疾病的嚴(yán)重度改變。還應(yīng)理解對于任何特定患者，應(yīng)隨時間的推移根據(jù)個體需要和管理或指導(dǎo)組合物給藥的人的專業(yè)判斷改變特定劑量方案，本文列出的濃度范圍只用于舉例，并非有意限制要求的組合物的范圍或?qū)嵤Ｍǔ⑺帉W(xué)治療活性的游離p-丙氨s交、p-丙氨酸生物源及其衍生物、類似物或軛合物配制為單位劑型或多劑型給藥。用于本文的單位劑型指適合人和受試動物并且按照本領(lǐng)域已知分別包裝的物理分離單位。每單位劑量包含足夠產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的預(yù)定量的治療活性卩-丙氨酸以及所需的藥用載體、溶媒或稀釋劑?？煞殖蓭追莼蚨啻谓o予單位劑型。多劑型通常是包裝在單一容器內(nèi)以分離的單位劑型給藥的許多完全相同的單位劑型。單位劑型的實例包括安瓿和注射器和分裝片劑或膠嚢劑，多劑型的實例包括片劑或膠嚢劑的管形瓶、瓶和品脫或力口侖瓶。用于本文時，持續(xù)釋放可指多種延長釋放劑型中的任何一種。各種持續(xù)釋放工藝涵蓋非常廣泛的藥物劑型。持續(xù)釋放工藝包括但不限于物理系統(tǒng)以及化學(xué)系統(tǒng)。爭理系統(tǒng)包括但不限于含速率控制膜的貯備系統(tǒng)如包嚢(如微-和大-)和膜系統(tǒng)；不含速率控制膜的貯備系統(tǒng)如中空纖維、超微孔三乙酸纖維素和多孔聚合底物和泡沫；單片系統(tǒng)，包括物理溶解于無孔性聚合體或彈性體基質(zhì)(如非侵蝕性、可侵蝕性、環(huán)境因素侵襲和可降解)的系統(tǒng)和物理分散于非多孔性聚合物或彈性體基質(zhì)(如非侵蝕性、可侵蝕性、環(huán)境因素侵襲和可降解)的材料；層狀結(jié)構(gòu)，包括化學(xué)上與外控制層相似或不同的fi備層；及其它物理方法，如滲透泵或吸附在離子交換樹脂上?；瘜W(xué)系統(tǒng)包括但不限于化學(xué)侵蝕聚合物基質(zhì)(如不均勻或均勻侵蝕)或生物侵蝕聚合物基質(zhì)(如不均勻或均勻)。還可用水凝膠，如描述于"ControlledReleaseSystems:FabricationTechnology",第II巻,第3章；41-60頁；"GelsForDrugDelivery",Hsieh,D.編輯。已經(jīng)開發(fā)多種持續(xù)釋放藥物制劑。這些制劑包括但不限于微嚢粉劑；滲透壓控制胃腸道遞藥系統(tǒng)；流體壓控制胃腸道遞藥系統(tǒng)；膜滲透控制胃腸道遞藥系統(tǒng)，其中包含微孔膜滲透控制胃腸道遞藥裝置；凝膠擴散控制胃腸道遞藥系統(tǒng)；和離子交換控制胃腸道遞藥系統(tǒng)，其中包含陽離子和陰離子藥物。在一個實施方案中，持續(xù)釋放系統(tǒng)可以是可與液體混合并可作為混合飲料飲用的油微嚢化持續(xù)釋放散劑。還參閱RohmHass研制的持續(xù)釋放制劑(Philadelphia,PA)，以及公開持續(xù)釋放制劑的代表性美國專利(如美國專利號6,696,500、6,756,049、6,919,372、6,992,065和7,048,947)。而且，當(dāng)許多常規(guī)藥用粘合劑、賦形劑和添加劑足量使用時，可充當(dāng)控制釋放聚合物，產(chǎn)生持續(xù)釋放效應(yīng)。這些包括但不限于明膠、天然糖(如粗糖或乳糖)、卵磷脂、膠漿、植物膠、果膠或果膠衍生物、海藻多糖、葡甘露聚糖、瓊脂和木質(zhì)素、瓜爾膠、刺槐豆膠、阿拉伯膠、黃原膠、角叉菜膠、梧桐膠、西黃蓍膠、茄替膠、淀粉(如玉米淀粉或直鏈淀粉)、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、阿拉伯膠、海藻酸、羥乙基纖維素、滑石粉、石松粉、硅膠(如膠體)、纖維素和纖維素衍生物(如纖維素醚、其中纖維素羥基被低飽和脂族醇和/或低級飽和的脂族氧基醇(oxyalcohols)偏酯化的纖維素醚如甲氧基丙基纖維素、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥甲基丙基纖維素、羧甲基纖維素、l氐分子量羥丙基曱基纖維素、中度粘性羥丙基甲基纖維素、''羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、烷基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素(低、中或高分子量)、丙酸乙酸纖維素、丁酸乙酸纖維素、三乙酸纖維素、曱基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)、脂肪酸以及含12-22個碳原子的脂肪酸特別是飽和脂肪酸的鎂、鈣或鋁鹽(如硬脂酸鹽如硬脂酸鎂)、聚羧酸、乳化劑、油類和脂肪特別是植物油(如花生油、蓖麻油、橄欖油、芝麻油、棉子油、玉米油、麥胚芽油、向日葵子油、魚肝油，各自還任選是水合的)；飽和脂肪酸(如。12112402-0:18;3602)的甘油酯和聚甘油酯及其混合物，甘油羥基可能被完全也可能只是部分酯化(如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯)；適合微嚢化的高熔點氫化植物油；藥學(xué)上可接受的單價或多價醇和聚二醇如聚乙二醇及其衍一生物，脂族々包和或不飽和脂肪酸(如2-22個碳原子，如10-18個碳原子)與單價脂族醇(如1-20個碳原子)或可任選被酯化的多價醇(如二醇類、甘油、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇等)的酯，枸櫞酸與伯醇的酯、乙酸、尿素、苯曱酸芐酯、二氧戊烷、甘油甲醛、四氫并象醇、與C廣d2醇的聚二醇醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸鹽、碳酸乙酯、硅酮(如中度粘性聚二曱基硅氧烷)、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉、碳酸鎂等。另外，可將包衣劑用于產(chǎn)生或增強藥用組合物的持續(xù)釋放特性。例如，可用作包衣劑的增塑劑包括但不限于枸櫞酸和酒石酸酯(枸櫞酸乙?；阴?、枸櫞酸乙酰基三丁酯、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯)；甘油和甘油酯(二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰甘油單酯、蓖麻油)；鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二曱酸二戊酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二曱酯、鄰苯二曱酸二丙酯)、二-(2-曱氧基-或2-乙氧基乙基》鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酰乙醇酸乙酯、鄰苯二甲酰乙基乙醇酸丁酯和乙醇酸丁酯；醇類(丙二醇、各種鏈長的聚乙二醇)；己二酸S旨(己二酸二乙酯、二(2-曱氧基-或2-乙氧基乙基)-己二酸酯)；二苯甲酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯；琥珀酸二丁酯；酒石酸二丁酯；二丙酸二甘醇酯；'二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯；磷酸三丁酯、三丁酸甘油酯；聚乙二醇單油酸脫水山梨醇酯；聚山梨酯如Polysorbar50;和單油酸脫水山梨醇酯。本領(lǐng)域已知制備持續(xù)釋放藥用組合物的方法。例如，可將包衣劑如乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素混合一起，在流化床制粒機中噴在P-丙氨酸或其生物源上。另一種制備持續(xù)釋放藥用組合物的方法應(yīng)用高溫熔化的植物油(如具有約5的最大碘值和約145。F的熔點)和纖維素醚如乙基纖維素的混合物。這種合并可在加套的垂直或水平高強度混合器或攪拌器中進行，以便讓熱水浴在混合器周圍循環(huán)，使油溫升高至熔點。然后使粉狀(3-丙氨酸或其生物源與熔化的油混合，直至達到完全覆蓋(約5-10分鐘)，冷卻，將乙基纖維素噴灑在顆粒上。終產(chǎn)物是具有延長釋放曲線圖的微嚢化、自由流動的持續(xù)釋放粉劑。還參閱美國專利號6,835,397、6,013,286和5,190,775描述的控制釋放包嚢化生物活性物質(zhì)的方法。在組合物中，使有效濃度的游離P-丙氨酸或其生物源與合適的藥用載體或溶媒混合。如本領(lǐng)域所知，可在配制前將游離(3-丙氨酸或其生物源衍生為相應(yīng)的鹽、S旨、烯醇醚或酯、酸、堿、溶劑合物、水合物或前藥。D.膳食補充劑iC供配制成能用于持續(xù)釋放游離P-丙氨酸或其生物源的膳食補充劑。膳食補充劑可包括食品或液體制品。1.固體食品配制為食品的膳食補充劑可以是固體或食用混懸液。固體食品可包括咀嚼或食用棒、餅干、蘇打餅干、糖錠、口香糖或食用混懸液。在一個實施方案中，含游離-|3丙氨酸或其生物源的膳食補充劑是含半乳糖的高能量多糖食用棒形式的固體食品。在一個實施方案中，食用食物棒包含糖類組分(包括3-37%重量/重量(w/w)半乳糖、0.1-75。/。w/w游離P-丙氨酸或其生物源)和任選更多選自氨基酸、碳水化合物、纖維和脂肪的成分，以及其它成分如肌酸和P-丙氨酰組氨酸肽(如肌肽、鵝肌肽和/或鯨肌肽)。半乳糖的量可以是例如5-20%w/w(如5-15。/。w/w)。糖類組分也可包括葡萄糖。在一個實施方案中，提供等量葡萄糖和半乳糖。在另一個實施方案中，半乳糖的量大于葡萄糖的量。本發(fā)明總體包括將游離P-丙氨酸或其生物源與其它成分摻雜，得到低糖和具有低升糖指數(shù)的棒、飲料或其它類型食物。使用半乳糖具有幾個優(yōu)點。例如，半乳糖并非胰島素原性；也就是說，半乳糖本身不誘發(fā)胰島素反應(yīng)。因此，其使用伴隨的胰島素反應(yīng)小于相等質(zhì)量的葡萄糖。本發(fā)明的產(chǎn)物可用于糖尿病或不耐受乳糖的人。半乳糖可迅速4支肝臟用來合成糖原或葡萄糖，與其它糖類相比51起牙侵蝕的可能性較小。一些含游離f3-丙氨酸的固體食品組合物的實施方案加入0.1-50%游離P-丙氨酸或其生物源。為了預(yù)防不需要的有害副作用，優(yōu)選從食品內(nèi)持續(xù)或延緩釋放游離P-丙氨酸或其生物源。例如，可將游離卩-丙氨酸或其生物源包含在食品內(nèi)并與任何潮濕成分分離(如通過分層制劑)?；蛘?，可將游離P-丙氨酸或其生物源包埋在食物本身的基質(zhì)內(nèi)，其中基質(zhì)的性質(zhì)延緩食物在胃內(nèi)溶解。另外，可將P-丙氨酸包封在干燥不滲水的殼中(如微嚢化)作為粒劑或散劑并用于食品。這樣，通過溶解可在胃內(nèi)緩慢釋放游離p-丙氨酸。食品(如能量棒)中使用纖維是有利的，因為不同的纖維制品影響糖的釋放，影響各種組分的結(jié)合，有利于延緩消化?？蓪?-5%(或更多)w/w量的糖用于含j3-丙氨酸或其生物源的食品。而且，在制備食品之前，可將含P-丙氨酸或其生物源的組合物吸附在纖維上。這樣，可延遲P-丙氨酸吸收入體內(nèi)。在分層排列中，可用堅硬的干糖層覆蓋游離P-丙氨酸粉劑或聚集物?；蛘呋虺酥?，可用含巧克力層作為防潮層。可將含游離P-丙氨酸層作為置于棒內(nèi)的薄片狀圓柱層提供為內(nèi)層。或者或除此之外，可將成分如纖維、堅果和干果鋪在含游離(3-丙氨酸層上以形成薄片。這樣的層可摻入糖漿以便形成混合型層。在備選食品中，可將P-丙氨酸粉劑或聚集物用硬糖混合物、巧克力或兩種都用來覆蓋，形成質(zhì)量為10'0-500mg的顆粒。可將這些顆粒與其余成分合并，在基質(zhì)內(nèi)形成分散單位，如作為餅千內(nèi)的巧克力條?？蓪⑦@樣的包嚢化排列摻入前述各層。2.食用混懸液在另一個實施方案中，含游離-P丙氨酸或(3-丙氨酸生物源的膳食補充劑是食品，其中使游離(3-丙氨酸或(3-丙氨酸生物源懸浮于食用支持基質(zhì)中，以形成食用混懸液。術(shù)語"混懸液"意思是指本文提供的含游離p-丙氨酸或p-丙氨酸生物源的組合物，它包含固體形式的游離卩-丙氨酸(如晶體、粉末等)，分布在食用粘稠液或半固體或者固體支持基質(zhì)中，這樣通常抑制或防止固體(3-丙氨酸的沉降(在重力影響下)?？商峁┕腆w、液體或半液體形式(如飲料、湯或酸奶)的組合物。優(yōu)選游離p-丙氨酸基本均勻分布遍及支持基質(zhì)各處(通過一些方式勻化，如通過攪拌、混合等)，可手工(如由消費者)和/或在制備組合物時機械完成。方便地，所述食品是補充游離(3-丙氨酸或|3-丙氨酸生物源以致卩-丙氨酸懸浮于食品中的其它常規(guī)食品?？纱磉m用于本發(fā)明組合物的支持基質(zhì)的食品實例包括可涂開的固體如涂抹型奶酪或乳酪、麥淇淋、肉和魚醬等。其它方便的支持基質(zhì)是含糖或其它碳水化合物的基質(zhì)，如液體("流動，，)或固體("固定")蜂蜜、糖蜜、糖漿(如玉米糖20漿、葡萄糖糖漿)、蜜糖或任何性狀的凝膠劑，通過冷卻制備的粘性食物如冰淇淋，以及通過烹飪和烘焙制備的粘性食物如松餅、餡餅、撻、蛋糕、餅干和谷物片。如果需要，可通過加入增粘劑、膠凝劑等增加食用基質(zhì)和/或整個組合物的粘度。此類組分在食品工業(yè)眾所周知，包括例如植物衍生的多糖、樹膠等，如半乳甘露聚糖、葡聚糖、瓜爾膠、槐樹豆膠等。如果需要，此類增粘劑、凝膠劑等可形成支持基質(zhì)。一種代表性食用基質(zhì)可包含用濃縮蘆薈提取物制備的凝膠劑一種光滑的奶油狀糊劑，例如可包裝在可擠壓的管內(nèi)。組合物可包含一種或多種更多組分以改善其可口性、穩(wěn)定性、味道或營養(yǎng)質(zhì)量。這些更多組分可包括電解質(zhì)、維生素(如維生素E、維生素C、碌u胺素、核黃素、煙酸、維生素B6、葉酸、維生素B12、生物素和泛酸)、脂質(zhì)、碳水化合物(如淀粉和/或糖類，如葡萄糖、果糖、蔗糖和麥芽糖)、氨基酸、微量元素、著色劑、調(diào)味劑、人造甜味劑、天然健康改善物質(zhì)、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和緩沖劑。組合物可以無味道或者具有基質(zhì)的正常味道?；蛘撸杉尤胍环N或多種味道(如水果、奶酪或魚味)?？砂诒景l(fā)明公開的持續(xù)釋放P-丙氨酸的組合物中的其它成分可包括例如抗氧化劑、a-硫辛酸、生育三烯酚類、N-乙酰半胱氨酸、輔酶Q-IO、迷迭香提取物如鼠尾草酚、植物抗氧化劑(如綠茶多酚、葡萄籽提取物)、COX-l型抑制劑(如白藜,醇、銀杏和大蒜提取物)。可加入其它氨基酸如L-半胱氨酸或L-瓜氨酸。可能需要與乙酰膽堿前體如氯化膽堿或磷脂酰膽堿聯(lián)合，例如用于增強血管舒張。應(yīng)理解此類聯(lián)合療法構(gòu)成本文提供的組合物和治療方法的又一方面。可使用的人造甜味劑包括阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精和環(huán)己氨磺酸?？杉尤霂缀跞魏涡枰恼{(diào)味劑，如水果(如草莓、檸檬、橙、木瓜和葡萄柚)味?？捎描蹤此嶙鳛樗峄瘎描蹤此猁}(如枸櫞酸鈉)作為緩沖劑。而且，可加入生理學(xué)活性量的其它天然健康改善物質(zhì)如PanD'Arco茶、人參、Suma茶、銀杏、花粉和沒藥?？砂栏瘎┤绫綍跛徕浐?或山梨酸鉀?？砂珓┤缋涞乃苄灾珓┤鏿-胡蘿卜素。'然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚其它合適的著色劑。如果需要，可將混濁劑包含在組合物中以改善組合物的外觀。還可加入適合人消費的任何類型或形式的礦物和微量元素。方便地提供其葡糖酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽形式的4丐和鉀、氧化物或碳酸鹽形式的鎂、吡啶甲酸鉻形式的鉻、亞硒酸鈉或硒酸鈉形式的硒和葡萄糖酸鋅形式的鋅。代表性的量包括400mg/L鈉、100mg/L鈣、600mg/L氯、200mg/L鉀、75mg/L鎂和50mg/L磷、125)xg/L鉻、125將/L硒和15mg/L鋅。根據(jù)本發(fā)明，可應(yīng)用本
技術(shù)領(lǐng)域：
范圍內(nèi)的常規(guī)分子生物學(xué)、微生物學(xué)、生物化學(xué)和重組DNA才支術(shù)。此類技術(shù)在文獻中有詳細解釋。在下列實施例中將進一步描述本發(fā)明，所述實施例不限制權(quán)利要求描述的本發(fā)明范圍。實施例實施例l一持續(xù)釋放游離B-丙氨酸的食用凝膠制劑為了制備含游離|3-丙氨酸的食用凝膠劑，將兩包市售獲得的草莓味明膠凝膠劑內(nèi)容物溶于200ml沸水中。繼續(xù)攪拌內(nèi)容物，直至凝膠完全ii^解。加入小袋(sachet)明膠膠嚢劑再強化凝膠。向其內(nèi)加入80g游離P-丙氨酸(終體積約300ml)。將濃縮的凝膠溶液傾入12x12cm平模中，深度約2cm,讓其在4。C形成硬的凝膠。一片方形凝膠(大小約2x2x2cm)包含約2g卩-丙氨酸。當(dāng)攝入含2gP-丙氨酸的凝膠片(或者作為兩個半片)時，在接著的20分鐘內(nèi)有輕度感覺異常癥狀，一些受試者可能根本沒有察覺。相反，在攝入溶于水的2g游離P-丙氨酸的受試者中出現(xiàn)感覺異常癥狀。因此持續(xù)釋放游離(3-丙氨酸可減輕以等量單次大劑量給藥時感覺到的感覺異常癥狀。實施例2—B-丙氨酸膠嚢劑的溶出樣品。用P-丙氨酸的脂質(zhì)包衣顆粒填充BalchemEncapsulates制備的P-丙氨酸膠嚢劑(NewHampton,NY;參閱如美國專利號6,835,397)。基于P-丙氨酸的量計，將樣品確定為RIA-174360%、70%、80%、90。/。和RIA-174460。/c)、70%、80%、90%。實驗測試。用LoganInstrumentsDISSOIII,3型USP測試裝置由NaturalAlternativeInc.，sResearch&DevelopmentLaboratory進4亍測試。在0.1N鹽酸中溶出6小時。在l、2、3和6小時采集樣品。笫一次分析在頂和底蓋用單個大小為40目的濾網(wǎng)。第二次分析RIA-1744在頂和底蓋用兩個目篩一個40目篩和第二目篩(孔徑稍大)組合。目篩組合的作用是將顆粒包含在往復(fù)式圓柱體中。膠嚢殼崩解后從膠嚢內(nèi)釋放顆粒。用蒸發(fā)光散射檢測HPLC分析進行定量。結(jié)果。表l和2顯示用單個大小為40目的篩網(wǎng)的結(jié)果，表3顯示用雙目篩分析RIA-1744。數(shù)據(jù)顯示RIA-1743和RIA-1744兩種制劑的80%和90%樣品幾乎不表現(xiàn)持續(xù)釋放特征。RIA-174460%和70%制劑在兩次分析中都表現(xiàn)持續(xù)釋放特征。60%制劑在6小時結(jié)束時甚至更少(3-丙氨酸溶出。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例3—與非持續(xù)釋放制劑相比的持續(xù)釋放制劑將1.75g溶于水的卩國丙氨酸(配制為飲料)或5粒各自含0.35g(3國丙氨酸的膠嚢延緩釋放制劑給予兩個受試者。給予含1.75gJ3-丙氨酸的飲料的受試者報告感覺異常癥狀，累及面部、頭皮、頸、手臂、手和臀部，但給予1.75g延緩釋放膠嚢制劑的受試者則無。結(jié)果(均數(shù)士SE)在圖1顯示。實施例4—持續(xù)釋放制劑將(3-丙氨酸的含量同為400mg但處方組成不同的膠嚢劑給予受試者，所述膠嚢劑的處方組成為100%、90%、80%、70%和60%卩-丙氨酸與延緩溶出的包含脂質(zhì)混合物的其余物質(zhì)。用兩種不同的脂質(zhì)混合物，本文稱為混合物"A"和"B"。圖2顯示含最高P-丙氨酸濃度的未記錄到感覺異常癥狀的組合物"A"和"B"。圖中各列表示(從頂至底)受試者編號；性別；體重(kg);和攝入的400mg膠嚢劑數(shù)。即使膠嚢劑完全(即100%)是0-丙氨酸時，受試者1-6也沒有記錄感覺異常癥狀。受試者1-4攝入5粒每劑量的膠嚢，受試者5-6攝入4粒每劑量的膠嚢。受試者7-10攝入稍低％的|3-丙氨酸后，感覺異常癥狀完全消失，與攝入混合物"A"相比，當(dāng)攝入混合物"B"時更是如此。受試者7-10各自攝入4粒每劑量的膠嚢。受試者11-14對|3-丙氨酸的感覺異常效應(yīng)比其它受試者更壽文感，在100%(3-丙氨酸時記錄最高級別癥狀。攝入含60%P-丙氨酸的混合物"A，，或"B"時，受試者ll不出現(xiàn)感覺異常癥狀。攝入含60。/。(3-丙氨酸的兩種混合物時，受試者12-13仍出現(xiàn)輕度感覺異常癥狀，因此，預(yù)期兩種混合物各含50°/。|3-丙氨酸時無癥狀。受試者13和14只攝入3粒每劑量的膠嚢劑。其它實施方案應(yīng)理解雖然已經(jīng)結(jié)合詳細4又述描述了本發(fā)明，但以上敘述只用于舉例說明，不限制本發(fā)明的范圍，所述范圍由附屬權(quán)利要求的范圍限定。其它方面、優(yōu)點和修飾在以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種含游離β-丙氨酸和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，其中所述組合物配制成能用于持續(xù)釋放β-丙氨酸。2.權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述組合物單劑量包含約O.lg至約10.0g游離(3-丙氨酸。3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述組合物單劑量包含約1.0g至約10.0g游離J3-丙氨酸。4.權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述組合物單劑量包含約2.0g至約8.0g游離P-丙氨酸。5.權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述組合物單劑量包含約3.0g至約7.0g游離|3-丙氨酸。6.權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述組合物單劑量包含約4.0g至約6.0g游離|3-丙氨酸。7.權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述載體包含持續(xù)釋放劑，所述持續(xù)釋放劑包括海藻多糖、殼聚糖、果膠、葡甘露聚糖、瓜爾膠、黃原膠、阿拉伯膠、刺梧桐樹月交、槐樹豆膠、角蛋白、昆布糖、角叉菜膠、纖維素、改性纖維素物質(zhì)如纖維素醚衍生物；曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素羧聚乙烯、丙烯酸樹脂聚合物、聚丙烯酸及同系物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甲基丙烯酸羥基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、瓊脂、玉米素、硬脂酸、高熔點油脂、蠟類、明膠或其組合。8.權(quán)利要求l的藥用組合物，其中所述組合物配制成能用于口服給藥。9.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述制劑是固體劑型。10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述固體劑型是片劑、丸劑、膠嚢劑或錠劑。11.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述制劑是液體或半液體形式。12.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述組合物配制成能用于局部給藥。13.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中所述制劑是洗劑、水凝膠或表皮貼劑。14.一種含游離P-丙氨酸的膳食補充劑，其中所述補充劑配制成能用于持續(xù)釋放P-丙氨酸。15.權(quán)利要求14的膳食補充齊"，其中所述補充劑單份包含約0.1g至約10.0g游離|3-丙氨酸。16.權(quán)利要求14的膳食補充劑，其中所述補充劑單份包含約1.0g至約10.0g游離|3-丙氨酸。17.權(quán)利要求14的膳食補充劑，其中所述補充劑單份包含約2.0g至約8.0g游離|3-丙氨酸。18.權(quán)利要求14的膳食補充劑，其中所述補充劑單份包含約3.0g至約7.0g游離|3-丙氨酸。19.權(quán)利要求14的膳食補充劑，其中所述補充劑單份包含約4.0g至約6.0g游離P-丙氨酸。20.權(quán)利要求14的膳食補充劑，其中所述補充劑是食品。21.權(quán)利要求20的膳食補充劑，其中所述食品是含半乳糖、游離卩-丙氨酸、糖、纖維的高能量多糖食用棒；其中所述游離|3-丙氨酸由顆粒或粉末組成，包裹在配制成能用于持續(xù)釋放|3-丙氨酸的干燥不滲水的殼內(nèi)。22.權(quán)利要求14的膳食補充劑，還包含一種或多種選自下列的附加組分維生素、脂質(zhì)、碳水化合物、氨基酸、微量元素、著色劑、調(diào)味劑、人造甜味劑、天然健康改善物質(zhì)、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和緩沖劑。23.權(quán)利要求14的膳食補充劑，其中所述游離P-丙氨酸包含在與食品其它成分分離的層內(nèi)。24.權(quán)利要求20的膳食補充劑，其中所述食品包含懸浮于配制成能用于持續(xù)釋放(3-丙氨酸的食用支持基質(zhì)中的游離P-丙氨酸。25.權(quán)利要求24的膳食補充劑，還包含一種或多種選自下列的附加組分維生素、脂質(zhì)、碳水化合物、氨基酸、微量元素、著色劑、調(diào)味劑、人造甜味劑、天然健康改善物質(zhì)、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和緩沖劑。26.權(quán)利要求25的膳食補充劑，其中食用支持基質(zhì)包含選自蜂蜜、糖漿、糖蜜、蜜糖和濃縮聲薈凝膠的成分。27—種增加組織無氧工作能力的方法，包括將持續(xù)釋放制劑內(nèi)的游離p-丙氨酸提供至血液或血漿中，其量有效增加組織內(nèi)P-丙氨酰組氨酸肽的合成；使組織暴露于所述血液或血漿，從而增加組織中P-丙氨酰組氨酸的濃度。全文摘要本發(fā)明提供用于增加肌肉和其它組織的無氧工作能力的方法和組合物。還提供配制成能用于持續(xù)釋放游離β-丙氨酸的組合物。文檔編號A61K31/445GK101309688SQ200680026773公開日2008年11月19日申請日期2006年5月23日優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日發(fā)明者J·懷斯,羅杰·哈里斯申請人:自然選擇國際公司