專利名稱：：使用固態(tài)組合物的對后眼部組織的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織、玻璃體等后眼部組織的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)(non-invasivedrugdeliverysystem)。
背景技術(shù)：
：視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織、玻璃體等后眼部組織的疾病中難治性疾病多，表現(xiàn)出會導致失明的重危癥狀的疾病也不少。作為代表性的疾病，可以舉出老年黃斑變性、糖尿病^L網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜色素變性癥、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥、視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞癥、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞癥、視網(wǎng)膜動脈分枝阻塞癥、視網(wǎng)膜脫落、巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎、伴隨青光眼的視神經(jīng)損傷等。上述疾病均是會導致視力降低和失明的疾病，人們希望開發(fā)出對上述后眼部組織疾病有效的藥物治療方法。作為對后眼部疾病有效的藥物，可以舉出倍他米松、地塞米+》等類固醇劑、溴芬酸等抗炎劑、喹諾酮類化合物、紅霉素等抗菌劑、更昔洛韋(ganciclovir)、無環(huán)鳥苷(aciclovir)等抗病毒劑、氨甲蝶呤、MMP抑制劑等抗癌劑、內(nèi)皮生長抑素(Endostatin)、VEGF抑制劑等血管新生抑制劑、MK-801、噻嗎心安等神經(jīng)保護劑、兒茶素(catechin)、維生素E等抗氧化劑、二磷酸鹽等骨吸收抑制劑、視黃酸及其衍生物等與維持視功能相關(guān)的藥物等多數(shù)藥物。雖然認同了許多有用的藥物，但由于作為疾病部位的后眼部組織位于眼組織的深處，非常難以使藥物移動到該部位，所以開發(fā)出針對后眼部疾病的藥物治療法，成為一大課題。在眼疾病的藥物治療中，通過滴眼給藥的治療最為普遍，具有優(yōu)異的便利性。但是，滴眼給藥中存在藥物難以移動到后眼部組織的問題。于是，作為針對后眼部疾病的藥物的給與方法，人們嘗試了靜脈內(nèi)注射、口服給藥之類的全身給藥。但是，上述給藥方法中，藥物向作為疾病部位的后眼部組織的移動量甚微，故將充分的藥物量輸送到后眼部組織需要高頻率及高用量的給藥，從后眼部組織的藥物治療的觀點考慮存在效率方面的問題。另一方面，人們在后眼部疾病的藥物治療法中也嘗試使用向玻璃體內(nèi)、TENON嚢下、結(jié)膜下注射及植入(implant)之類給藥方法。例如，非專利文獻l中，記載有利用玻璃體內(nèi)注射的對后眼部組織的藥物傳遞系統(tǒng)，專利文獻1及2中，記載有通過結(jié)膜下給與含有藥物的緩釋性微粒的對后眼部組織的藥物傳遞系統(tǒng)或通過TENON嚢下給與含有藥物的微粒的對后眼部組織的藥物傳遞系統(tǒng)。另外，專利文獻3中記載了用于使藥物移動至后眼部組織的適合生物體的植入。上述給藥方法中，由于將藥物直接給與及植入疾病部位或其附近組織，所以具有能使充分的藥物量移動至疾病部位的優(yōu)點。但是，相反，該方法是伴隨眼組織侵襲的給藥方法及輸送技術(shù)，因此給藥時，患者承受壓力和痛苦。另外，由于上述給藥方法無法由患者自己使用，必須由專門的醫(yī)生操作，所以在便利性上存在問題。專利文獻l:特開2003-313119號公報專利文獻2:特開2005-097275號7>報專利文獻3:特表2004-535886號7>才艮非專利文獻l:Journalofocularpharmacologyandtherapeutics,(2001)17/4393-401
發(fā)明內(nèi)容因此，人們希望開發(fā)出一種藥物傳遞系統(tǒng)，所述藥物傳遞系統(tǒng)是一種伴隨注射或植入之類給藥方法進行給藥時無組織侵襲性的藥物傳遞系統(tǒng)，是能有效地將藥物移動至疾病部位的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)。即，開發(fā)出一種藥物向后眼部組織的移動性優(yōu)異的、利用非侵襲性給藥的藥物傳遞系統(tǒng)是一個重要的課題。本發(fā)明人等進行了深入的研究，結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)將下述固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)的方法作為藥物向后眼部組織的移動'性優(yōu)異的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)是非常有用的，所述固態(tài)組合物由藥物和粘膜粘附性物質(zhì)組成，該粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為200lOOOg。由于本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)是非侵襲性的藥物傳遞系統(tǒng)，所以與在醫(yī)療場所廣泛使用的注射或植入之類的給藥方法不同，沒有由給藥導致的組織侵襲性。另外，患者不需忍受給與注射劑或植入劑帶來的壓力或痛苦。本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)中所用的固態(tài)組合物是向結(jié)膜嚢內(nèi)給與的固態(tài)組合物，與現(xiàn)有的醫(yī)療場所廣泛使用的注射劑或植入劑相比，給藥時無需專門的技術(shù)，因此便利性優(yōu)異。即，本發(fā)明涉及下述內(nèi)容。(1)一種藥物傳遞系統(tǒng)，所述藥物傳遞系統(tǒng)是對后眼部組織的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，將含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)，該粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為200~1000g;(2)—種固態(tài)組合物，所述固態(tài)組合物是含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)的、向結(jié)膜嚢內(nèi)給藥的固態(tài)組合物，通過含有該粘膜粘附性物'質(zhì)并且使該粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為200~1OOOg來提高藥物向后眼部組織的移動性；(3)如上述(1)所述的藥物傳遞系統(tǒng)或上述(2)所述的固態(tài)組合物，其中，粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為300900g;(4)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，藥物向后眼部組織的移動是通過眼局部組織進行的移動；(5)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，通過眼局部組織進行的移動是通過結(jié)膜組織及鞏膜組織進行的移動；(6)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，粘膜粘附性物質(zhì)為選自聚丙烯酸類衍生物、纖維素類衍生物及它們的鹽中的l種或多種物質(zhì)的組合；(7)如上述(6)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，聚丙烯酸類衍生物為羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸；(8)如上述(6)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，纖維素類衍生物為羥丙基纖維素；(9)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，粘膜粘附性物質(zhì)為選自羧基乙烯基聚合物及羥丙基纖維素中的l種或多種物質(zhì)的組合；(10)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，后眼部組織為視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織或^皮璃體；(11)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，藥物為用于治療或預防視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織或玻璃體疾病的藥物；(12)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，藥物為抗炎劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗血栓劑、血管新生抑制劑、視神經(jīng)保護劑、抗菌劑、抗真菌劑或抗氧化劑；(13)如上述(3)所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，固態(tài)組合物的形狀為膜狀、顆粒狀、片狀、棒(rod)狀、粒狀或球狀。本發(fā)明中所用的粘膜粘附性物質(zhì)是指具有下述性質(zhì)的物質(zhì)，即，對結(jié)膜嚢內(nèi)給藥后，通過與淚液接觸，發(fā)生軟化'膨潤等，粘附于結(jié)膜組織。具體而言，可以舉出羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉等聚丙烯酸類衍生物及其鹽；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等羥基烷基纖維素類衍生物、羥乙基甲基纖維序列表文本SEQIDNO.5引物SEQIDNO.6引物SEQIDNO.7引物SEQIDNO.8引物SEQIDN0.9引物SEQIDNO.10:引物本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)中，藥物向后眼部組織的移動性優(yōu)異，特別是藥物直接向后眼部組織的移動性優(yōu)異。此處，藥物直接向后眼部組織移動是指藥物向后眼部組織的移動不經(jīng)過全身經(jīng)路，藥物通過眼局部組織移動至后眼部組織。即，本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)中，藥物通過眼局部組織向后眼部組織的移動性優(yōu)異。特別是本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)中，藥物通過結(jié)膜組織及鞏膜組織向后眼部組織的移動性優(yōu)異。本發(fā)明中的固態(tài)組合物向結(jié)膜嚢內(nèi)給與時為固體狀態(tài)，給與后通過與淚液接觸，發(fā)生軟化.膨潤等，粘附于結(jié)膜組織。該組合物一旦粘附在結(jié)膜組織上，就不容易瞬間地從粘附部位移開。由此使本發(fā)明的固態(tài)組合物粘附在結(jié)膜組織上，可以維持存在于該組合物和結(jié)膜組織之間的淚液幾乎不被交換的狀態(tài)，并且可以維持藥物以高濃度存在于該結(jié)膜組織上的狀態(tài)。從而，推定利用藥物的濃度梯度可提高藥物直接通過眼局部組織向后眼部組織的移動性。相反，將無粘膜粘附性的固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)后，雖然可以使該組合物在結(jié)膜嚢內(nèi)滯留一定時間，但由于無法在結(jié)膜組織上維持上述狀態(tài)，所以推斷不能提高藥物通過眼局部組織直接向后眼部組織的移動性。另外，即使是具有粘膜粘附性的固態(tài)組合物，其粘附力較弱時，由于無法在結(jié)膜組織上維持上述狀態(tài)，故不能使藥物直接通過眼局部組織向后眼部組織的移動性提高。本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)用于治療或預防后眼部組織、特別是視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織或玻璃體的疾病。作為具體的病例，可以舉出各種原因?qū)е碌难装Y、病毒或細菌的感染癥、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的血管新生導致的疾病、視網(wǎng)膜缺血導致的疾病、青光眼導致的視神經(jīng)損傷。更具體而言，可以舉出葡萄膜炎、巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎、老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮胂、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜癥、視網(wǎng)膜脫落、視網(wǎng)膜色素變性癥、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥、視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞癥、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞癥、視網(wǎng)膜動脈分枝阻塞癥等。本發(fā)明的固態(tài)組合物中所含的藥物沒有特別限定，可以選擇適合對象疾病的藥物。具體而言，可以舉出倍他米松、地塞米松、去炎松(triamcinolone)、潑尼松龍、氟米龍、氫化可的*>、醋酸氟輕松等類固醇劑或它們的衍生物；孕酮或睪酮等荷爾蒙劑或它們的衍生物；溴芬酸、雙氯芬酸等抗炎劑；TNF-a抑制劑、抗TNF-a抗體、PDE-IV抑制劑、ICE抑制劑等細胞因子抑制劑；環(huán)孢菌素、他克莫司等免疫抑制劑；更昔洛韋、無環(huán)鳥苷、干擾素p等抗病毒劑；會諾酮類化合物、克拉霉素、紅霉素等抗菌劑；卡托普利等ACE抑制劑；普伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑；氟尿嘧啶、氨曱蝶呤、MMP抑制劑等抗癌劑；內(nèi)皮生長抑素、VEGF抑制劑、抗VEGF抗體、反義寡核苷酸、PKC抑制劑、粘附因子抑制劑、血管靜止性類固醇等血管新生抑制劑；MK-801、噻嗎心安、肌酸、牛磺酸、BDNF等神經(jīng)保護劑.神經(jīng)營養(yǎng)因子、乙酰唑胺等碳酸脫氫酶抑制劑、尿激酶等血栓溶解劑、循環(huán)改善劑、抗真菌劑、兒茶素、維生素E等抗氧化劑、二磷酸鹽等骨吸收抑制劑、視黃酸及其衍生物等與維持視功能相關(guān)的藥物等。本發(fā)明還涉及下述"^是高藥物向后眼部組織的移動性的方法和眼疾病的治療方法，所述提高藥物移動性的方法為將含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物給與患者的結(jié)膜嚢內(nèi)，通過該粘膜粘附性物質(zhì)提高藥物向后眼部組織移動的移動性，其中，該粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為200~1000g;所述眼疾病的治療方法為向患者的結(jié)膜嚢內(nèi)給與治療有效量的含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物，利用該粘膜粘附性物質(zhì)提高藥物向后眼部組織的移動性，其中，該粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為2001000g。本發(fā)明的固態(tài)組合物中所含的藥物量根據(jù)藥物的種類、有效治療濃度、藥物的釋放時間、癥狀等可以適當增減。藥物的含量為固態(tài)組合物的0.01~95重量％,優(yōu)選為O.l~30重量％。藥物的^會與量也因其種類而不同，但通常為l次liig100mg左右。本發(fā)明的固態(tài)組合物為能對結(jié)膜嚢內(nèi)進行給藥的形狀即可，也包括對給藥時的筒便性或給藥后的使用性等改良后的特殊形狀。作為該固態(tài)組合物的優(yōu)選形狀，可以舉出膜狀、顆粒狀、片狀、棒狀、粒狀、球狀等。上述形狀可以使用常用的技術(shù)進行制作。例如，可以使用濕式或干式的壓縮成型、熔融成型、溶劑澆鑄等方法進行制作，根據(jù)需要也可以添加賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、流動劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑等各種醫(yī)藥品添加物。另外，作為本發(fā)明的固態(tài)組合物的具體制造例，下述實施例給出使用羧基乙烯基聚合物及羥丙基纖維素作為粘膜粘附性物質(zhì)得到的固態(tài)組合物等。需要說明的是，實施例中配制得到的固態(tài)組合物采用下述方法進行評價，所述方法使用作為熒光色素的熒光素或若丹明B代替藥物，是簡便且高感度評價藥物向后眼部組織的移動性的方法。本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)中所用的固態(tài)組合物只要能向結(jié)膜嚢內(nèi)給與該組合物即可。另外，為了更簡便地給藥，也可以使用專用的輔助用具等。該固態(tài)組合物的給與無需向玻璃體內(nèi)、結(jié)膜下等進行注射或植入之類的專門技術(shù)。本發(fā)明的固態(tài)組合物的給藥次數(shù)可以根據(jù)癥狀、年齡、基劑等適當選擇，1日1次數(shù)次(例如、1~6次)或數(shù)日~數(shù)月l次(l次l~數(shù)個固態(tài)組合物)給藥即可。下述試驗項中詳細敘述，通過將含有熒光色素與粘附力為200g以上的粘膜粘附性物質(zhì)聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、羥丙基纖維素或它們的組合的固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)，可以確認在給藥眼與非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中或玻璃體中的熒光色素的濃度具有顯著差異。另外，確認含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物與滴眼液、不含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物及含有粘附力小于2OOg的粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物相比，熒光色素向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜或玻璃體等后眼部組織的移動性明顯優(yōu)異。即，通過將由藥物與粘附力為200g以上的粘膜粘附性物質(zhì)形成的固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)，可以提高藥物通過眼局部組織直接向后眼部組織的移動。具體實施方式以下給出本發(fā)明的固態(tài)組合物的配制、后眼部組織中熒光色素濃度測定試驗、粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力測定試驗及制劑例，下述例子用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。l.試驗l使用含有熒光色素及粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物(顆粒狀)、以及含有同種熒光色素的滴眼液，研究熒光色素通過眼局部組織向后眼部組織的移動性。l-l.制劑的制作實施例l稱量羥丙基纖維素(以下，稱為"HPC")及羧基乙烯基聚合物(以下，稱為"CVP"),使重量比為l:2,在乳缽中均勻地粉碎混合。稱量95mg該粉末，向其中加入作為熒光色素的熒光素(5mg)，進一步在乳缽中粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2，IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切碎為lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)焚光素的HPC/CVP(1/2)制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為受試制劑l。另外，HPC使用和光純藥制(羥丙基纖維素)，CVP使用巴斯夫(BASF)制(羧基乙烯基聚合物934P)。比專交例1稱量作為熒光色素的熒光素(16mg)至乳缽中，在乳缽中粉碎后，慢慢滴下2mL含有0.1%(W/W)聚山梨酸酯80的磷酸緩沖生理鹽水，混懸，得到含有0.8%(W/W)熒光素的懸濁滴眼液。以下，將該制劑作為比較制劑l。1-2.試-瞼方法將實施例l中制作的受試制劑l給與(熒光素的給與量每l目艮20嗎)大鼠的單眼(右眼)的結(jié)膜嚢內(nèi)后，在0.5、1.5、4.5小時后處死，摘出給藥眼及非給藥眼的兩只眼，分別回收視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜及玻璃體?；厥盏囊暰W(wǎng)膜脈絡(luò)膜如下所述進行處理以每2只眼作為1個試樣，向其中添加曱醇/水(1/1)混合液(250|il),進行勻漿、離心分離(13000rpm、IO分鐘)，除去不溶物后，測定熒光強度(Em:485nm、Ex:530nm),計算視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度。另一方面，回收的玻璃體如下所述進行處理以每2只眼作為1個試樣后，采集40nl，向其中添加曱醇/水(1/1)混合液(200(il)，進行勻漿、離心分離(13000rpm、IO分鐘)，除去不溶物后，測定熒光強度(Em:485nm、Ex:530nm)，計算玻璃體中的熒光素濃度。使用標準曲線計算焚光素濃度。標準曲線如下制作以溶解熒光素的曱醇/水(1/1)混合液作為標準溶液，將其添加至正常眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜及玻璃體后，進行與上述相同的回收操作，制作標準曲線。另一方面，上述操作中在處死大鼠前進行采血，將所得的試樣進行離心分離(13000rpm、IO分鐘)，除去不溶物后，測定焚光強度(Em:485nm、Ex=530nm),計算血漿中的熒光素濃度。標準曲線如下所述進行制作以溶解熒光素的甲醇/水(1/1)混合液作為標準溶液，將其添加至血漿中后，進行與上述相同的回收操作，制作標準曲線。另外，將比較制劑l滴入(熒光素的給與量每l眼40iig)大鼠的單眼(右眼)，然后，進行與上述操作相同的操作，計算給藥后0.5、1.5、4.5小時后的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中、玻璃體中及血漿中的熒光素濃度。1-3.試驗結(jié)果及討論圖l表示給與受試制劑l及比較制劑l經(jīng)過一定時間(0.5、1.5、4.5小時)后的給藥眼及非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度(例數(shù)6眼、3例)。另外，圖2及圖3表示給與受試制劑1及比較制劑1經(jīng)過一定時間(0.5、1.5、4.5小時)后玻璃體中的熒光素濃度及血漿中的熒光素濃度(例數(shù)6眼、3例)。由圖l可知，比較制劑1中，給藥眼與非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度幾乎無差異，與此相對，受試制劑l中，給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度與非給藥眼相比顯示明顯高的值。即，通過將受試制劑1即本發(fā)明的由粘膜粘附性物質(zhì)形成的固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)，熒光色素有效地移動至視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中。由圖2可知，比較制劑l中，給藥眼及非給藥眼的玻璃體中的焚光素濃度均為檢測限以下，與此相對，受試制劑l中，給藥眼的玻璃體中的熒光素濃度與非給藥眼相比顯示較高值。特別是給藥4.5小時后顯示顯著高的值。即，可知通過將受試制劑l即本發(fā)明的由粘膜粘附性物質(zhì)組成的固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)，熒光色素有效地移動至玻璃體組織內(nèi)。由圖3可知，比較制劑l的血漿中焚光素濃度從給藥初期開始顯示高值，與此相對，受試制劑1給藥至1.5小時后顯示低值，僅在給藥4.5小時后顯示高值。另一方面，圖l、圖2中，如上所述，受試制劑l的給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜及玻璃體中的熒光素濃度與非給藥眼相比顯示顯著高的值，比較制劑l的給藥眼和非給藥眼無差異。該結(jié)果提示受試制劑1即本發(fā)明的由粘膜粘附性物質(zhì)形成的固態(tài)組合物中所含的熒光素主要通過眼局部組織向后眼部組織移動，比4交制劑1即懸濁滴眼液主要通過全身經(jīng)路向后眼部組織移動。需要說明的是，圖3中，推測受試制劑1在給藥4.5小時后顯示高值的原因在于受試制劑1在給藥部位發(fā)生崩解，被淚液沖出的熒光素增加。由以上可知，通過將由藥物和粘膜粘附性物質(zhì)組成的固態(tài)組合物給與結(jié)膜嚢內(nèi)，可以有效地使藥物移動至視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、玻璃體組織之類后眼部組織，以及能提高藥物直接通過眼局部組織向后眼部組織的移動性。2.試驗2使用含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物(顆粒狀)及不含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物(顆粒狀)，判斷粘膜粘附性物質(zhì)的有無對熒光色素向后眼部組織的移動性的影響。試驗2中，作為固態(tài)組合物中所含的熒光色素，與試驗l相同地使用熒光素，另外，在下述試驗3中使用不同的熒光色素若丹明B代替熒光素以再次確認粘膜粘附性物質(zhì)的重要性。2-l.制劑的制作比4交例2作為不含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物，將熒光素原粉(50mg)和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(以下，稱為"EVA，，)(50mg)在150。C下熔融混合，成型為厚度約lmm后，切碎成lx2mm的大小，得到含有50%(W/W)熒光素的EVA制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為比較制劑2。需要說明的是，EVA使用Aldrich制(聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)，33wt。/。乙酸乙烯酯)。2-2.i式馬全方法對受試制劑1及比較制劑2進行與"1-2.試驗方法"相同的操作，算出給藥后0.5、1.5、4.5小時后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中及玻璃體中的熒光素濃度。進行設(shè)計，使受試制劑1及比較制劑2顯示類似的溶出狀態(tài)。2-3.試驗結(jié)果及討論圖4表示給與受試制劑1及比較制劑2經(jīng)過一定時間(0.5、1.5、4.5小時)后給藥眼及非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的焚光素濃度(例數(shù)6眼、3例)。另外，圖5表示給與受試制劑1及比較制劑2經(jīng)過一定時間(0.5、1.5、4.5小時)后給藥眼及非給藥眼的玻璃體中的熒光素濃度(例數(shù)6眼、3例)。由圖4可知，比較制劑2中，給藥眼和非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度雖然在給藥0.5小時后可見少許差異，但給藥1.5及4.5小時后幾乎無差異。與此相對，受試制劑l的給藥眼與非給藥眼相比，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的焚光素濃度顯示顯著高的值。即，固態(tài)組合物中所含的粘膜粘附性物質(zhì)是促進熒光色素通過眼局部組織向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織移動的重要因素。由圖5可知，比較制劑2中，給藥眼及非給藥眼的玻璃體中的熒光素濃度均幾乎無差異，而與此相對，受試制劑l的給藥眼與非給藥眼相比，玻璃體中的熒光素濃度顯示高值。特別是給藥4.5小時后顯示顯著高的值。即，可知固態(tài)組合物中所含的粘膜粘附性物質(zhì)是促進熒光色素通過眼局部組織向玻璃體組織移動的重要因素。由以上可知，使藥物有效地移動至一見網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織、玻璃體組織之類后眼部組織、以及提高藥物直接通過眼局部組織向后眼部組織的移動性中，固態(tài)組合物中所含的粘膜粘附性物質(zhì)是重要的因素。3.試驗3使用與試驗2不同的熒光色素、即若丹明B,判斷粘膜粘附性物質(zhì)的有無對藥物向后眼部組織的移動性的影響。3-l.制劑的制備實施例2稱量HPC及CVP，使重量比為l:2，在乳缽中均勻地粉碎混合。稱量90mg該粉末，向其中加入若丹明(10mg)，在乳缽中進一步粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2;IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切碎成lx2mm的大小，得到含有IOo/o(W/W)若丹明B的HPC/CVP制劑(1/2)(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為受試制劑2。需要說明的是，HPC及CVP使用與實施例l相同的物質(zhì)。比壽交例3將用乳4本粉碎的若丹明B(30mg)和EVA(70mg)在150。C下熔解混合，成型為厚度約為lmm后，切碎為lx2mm的大小，得到含有30%(W/W)若丹明B的EVA制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為比較制劑3。另外，EVA使用與比較例2相同的物質(zhì)。3-2."i式-驗方法對受試制劑2及比較制劑3進行與"1-2.試驗方法"相同的操作，計算給藥0.5、1.5、4.5小時后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中及玻璃體中的若丹明B濃度。需要說明的是，使用受試制劑2和比較制劑3的試驗在Em:530nm、Ex:580nm的條件下測定熒光強度。使用標準曲線計算若丹明B濃度。進行與熒光素的標準曲線相同的操作來制作標準曲線。3-3.試驗結(jié)果及討論圖6表示給與受試制劑2及比較制劑3經(jīng)過一定時間(0.5、1.5、4.5小時)后給藥眼及非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的若丹明B濃度(例數(shù)6眼，3例)。另外，圖7表示給與受試制劑2及比較制劑3經(jīng)過一定時間(0.5、1.5、4.5小時)后給藥眼及非給藥眼的玻璃體中的若丹明B濃度(例數(shù)6眼，3例)。由圖6可知，比較制劑3中，給藥眼和非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的若丹明B濃度幾乎無差異，與此相對，受試制劑2中，給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的若丹明B濃度與非給藥眼相比，顯示顯著高的值。因此，即使固態(tài)組合物中所含的熒光色素不同，含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物的一方，也可得到與試驗2相同的結(jié)果，即熒光色素向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織的移動性優(yōu)異。即，表明粘膜粘附性物質(zhì)是促進藥物通過眼局部組織向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織移動的重要因素。另外，可以確認若丹明B通過眼局部組織有效地向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織移動，因此可推斷無論固態(tài)組合物中所含的化合物如何，粘膜粘附性物質(zhì)都能促進藥物通過眼局部組織向視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織移動。由圖7可知，比較制劑3中，給藥眼和非給藥眼的玻璃體中的若丹明B濃度幾乎無差異，與此相對，受試制劑2中，給藥眼的玻璃體中的若丹明B濃度與非給藥眼相比，顯示高值。因此，即使固態(tài)組合物中所含的熒光色素不同，含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物的一方，也可得到與試驗2相同的結(jié)果，即焚光色素向玻璃體組織移動的移動性優(yōu)異。即，可以確認粘膜粘附性物質(zhì)是促進藥物通過眼局部組織向玻璃體組織移動的重要因素。另外，確認若丹明B也通過眼局部組織有效地向玻璃體組織移動，從而提示無論固態(tài)組合物中所含的化合物如何，均能促進其通過眼局部組織向玻璃體組織移動。4.試驗4使用用各種粘膜粘附性物質(zhì)配制得到的固態(tài)組合物，調(diào)查熒光色素向后眼部組織的移動性。4-l.制劑的制作實施例3稱量HPC及CVP，使重量比為2:1,在乳缽中均勻地粉碎混合。稱量95mg該粉末，向其中加入作為熒光色素的熒光素(5mg)，進一步用乳缽粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2，IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切細成lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)熒光素的HPC/CVP(2/1)制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為受試制劑3。需要說明的是，HPC及CVP使用與實施例l相同的物質(zhì)。實施例4稱量HPC(95mg)及熒光素(5mg)至乳缽中，在乳缽中粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2,IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切細成lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)熒光素的HPC制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為受試制劑4。需要說明的是，HPC使用與實施例1相同的物質(zhì)。實施例5稱量CVP(95mg)及熒光素(5mg)至乳缽中，在乳缽中粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2,IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切細成lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)熒光素的CVP制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為受試制劑5。需要說明的是，CVP使用與實施例1相同的物質(zhì)。實施例6稱量聚丙烯酸(95mg)及熒光素(5mg)至乳缽中，在乳缽中粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2，10分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切細成lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)熒光素的聚丙烯酸制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為受試制劑6。需要說明的是，聚丙烯酸使用日本觸媒社制(聚丙烯酉臾AS—58)。比專交例4稱量聚乳酸(以下，稱為"PLA")及結(jié)晶纖維素(以下，稱為"MC，，)，使重量比為l:1,在乳缽中均勻地粉碎混合。稱量90mg該粉末，向其中加入熒光素(5mg)，進一步用乳缽粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2,IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切細成lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)熒光素的PLA/MC制劑(1/1)(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為比較制劑4。需要說明的是，PLA使用和光純藥社制(PLA0005),MC使用旭化成社制(結(jié)晶纖維素PH-lOl)。比壽交例5稱量脫乙酰殼多糖(95mg)及熒光素(5mg)至乳缽中，在乳缽中粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2，IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切細成lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)熒光素的脫乙酰殼多糖制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為比較制劑5。需要說明的是，脫乙酰殼多糖為和光純藥社制(脫乙酰殼多糖500)。比專交例6稱量藻酸鈉(95mg)及熒光素(5mg)至乳缽中，在乳缽中粉碎混合。然后，稱量75mg該粉末，進行壓縮成型(10kg/cm2,IO分鐘)，成型為盤狀。將制作的盤切細成lx2mm的大小，得到含有5%(W/W)熒光素的藻酸鈉制劑(固態(tài)組合物；顆粒狀)。以下，將該制劑作為比較制劑6。需要說明的是，藻酸鈉使用kimica社制產(chǎn)品(kimica藻酸I-3)。4-2.i式馬全方法對受試制劑3~6及比較制劑4~6進行與"1-2.試驗方法"相同的操作，計算給藥后0.5、1.5、4.5小時后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度。然后，由計算得到的數(shù)據(jù)求出各制劑的給藥眼及非給藥眼在給藥后4.5小時為止的AUC(視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中濃度-時間曲線下面積)，計算其差值(給藥眼的AUC-非給藥眼的AUC，以下，稱為"AUC4.5")。4-3.試驗結(jié)果及討論圖8表示受試制劑1、36及比較制劑2、46的AUC4.5(例數(shù)2~6眼、1~3例)。需要說明的是，受試制劑1及比較制劑2的AUC4.5如下計算基于試驗1及試驗2中所得的數(shù)據(jù)，利用與4-2.相同的方法求出受試制劑l及比較制劑2的給藥眼及非給藥眼至給藥后4.5小時的AUC,計算其差值(給藥眼的AUC-非給藥眼的AUC)(例數(shù)2~6目艮、1~3例)。由圖8可知，受試制劑l、3~6、即含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物與比較制劑2即不含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物相比，AUC4.s顯示顯著高的值。另一方面，比較制劑46也是含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物，但該比較制劑的AUC4.5為與比較制劑2即不含有粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物的值相同或更低的值。即，可推斷粘膜粘附性物質(zhì)中，存在被認為提高藥物通過眼局部組織直接向后眼部組織的移動性的物質(zhì)和無此作用的物質(zhì)。此處，與下述試驗5中所得的粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力數(shù)據(jù)相比，比較制劑46中所含的PLA/MC(1/1)、脫乙酰殼多糖及藻酸鈉雖然是粘膜粘附性物質(zhì)，但上述物質(zhì)的粘附力小于200g，另一方面，受試制劑1及3~6中所含的HPC/CVP(1/2)、HPC/CVP(2/1)、HPC、CVP及聚丙烯酸的粘附力為300g以上。即，在提高藥物直接通過眼局部組織向一見網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織之類后眼部組織移動的移動性中，固態(tài)組合物所含的粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力是重要的因素，可推斷其粘附力必須至少為200g以上。5.試驗5測定各種粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力。5-l.制作壓縮成型盤將作為測定對象的粘膜粘附性物質(zhì)在乳缽中破碎混合。含有粒徑大的粘膜粘附性物質(zhì)時，通過500(im的篩子除去。然后，稱量75mg該粉末，放入模板，進行壓縮成型(10kg/cm2,IO分鐘)，由此制作壓縮成型盤。另外，作為測定對象的粘膜粘附性物質(zhì)為混合物時，例如為HPCZCVP-1/2時，稱量HPC及CVP,使重量比為l:2,在乳缽中均勻地粉碎混合后，稱量75mg,放入模板(d)13mm)中，進行壓縮成型(10kg/cm2，IO分鐘)，制作壓縮成型盤(cM3mm、厚度0.5mm)。按照上述操作，配制HPC、CVP、HPC/CVP(1/2)、HPC/CVP(2/1)、聚乙烯醇(以下，稱為"PVA")、羥丙基甲基纖維素(以下，稱為"HPMC")、羧曱基纖維素鈉(以下，稱為"CMC-Na")、聚丙烯酸、PLA/MC(1/1)、結(jié)冷膠、脫乙酰殼多糖及藻酸鈉的序列表文本SEQIDNO.5引物SEQIDNO.6引物SEQIDNO.7引物SEQIDNO.8引物SEQIDN0.9引物SEQIDNO.10:引物[表l]表l<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>6.制劑例處方例l(顆粒狀)(100mg中)去炎+>10mg羥丙基纖維素30mg羧基乙烯基聚合物60mg處方例2(顆粒狀)(100mg中)去炎+>10mg聚丙烯酸90mg[圖l]圖l是表示給與受試制劑l及比較制劑l經(jīng)過一定時間后給藥眼和非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度的圖。[圖2]圖2是表示給與受試制劑1及比較制劑1經(jīng)過一定時間后玻璃體中的熒光素濃度的圖。[圖3]圖3是表示給與受試制劑1及比較制劑1經(jīng)過一定時間后血漿中的熒光素濃度的圖。[圖4]圖4是表示給與受試制劑1及比較制劑2經(jīng)過一定時間后給藥眼和非給藥眼的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的熒光素濃度的圖。[圖5]圖5是表示給與受試制劑1及比較制劑2經(jīng)過一定時間后給藥眼和非給藥眼的玻璃體中的熒光素濃度的圖。[圖6]圖6是表示給與受試制劑2及比較制劑3經(jīng)過一定時間后給藥眼和非給藥眼在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜中的若丹明B濃度的圖。[圖7]圖7是表示受試制劑2及比較制劑3給藥經(jīng)過一定時間后的給藥眼和非給藥眼的玻璃體中的若丹明B濃度的圖。[圖8]圖8是表示給與受試制劑1、3~6、比較制劑2及46后4.5小時為止的給藥眼的AUC(視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織中濃度-時間曲線下面積)和非給藥眼的AUC之差的圖。權(quán)利要求1、一種藥物傳遞系統(tǒng)，所述藥物傳遞系統(tǒng)是對后眼部組織的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，將含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物給與結(jié)膜囊內(nèi)，所述粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為200～1000g。2、一種固態(tài)組合物，所述固態(tài)組合物是含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)、用于向結(jié)膜嚢內(nèi)給藥的固態(tài)組合物，通過含有所述粘膜粘附性物質(zhì)并且使所述粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為200~1000g可提高藥物向后眼部組織移動的移動性。3、如權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)或權(quán)利要求2所述的固態(tài)組合物，其中，粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為300900g。4、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，藥物向后眼部組織的移動是通過眼局部組織進4亍的移動。5、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，通過眼局部組織進行的移動是通過結(jié)膜組織及鞏膜組織進行的移動。6、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，粘膜粘附性物質(zhì)為選自聚丙烯酸類衍生物、纖維素類衍生物及它們的鹽中的l種或多種物質(zhì)的組合。7、如權(quán)利要求6所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，聚丙烯酸類衍生物為羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸。8、如權(quán)利要求6所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，纖維素類衍生物為羥丙基纖維素。9、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，粘膜粘附性物質(zhì)為選自羧基乙烯基聚合物及羥丙基纖維素中的1種或多種物質(zhì)的組合。10、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，后眼部組織為視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織或玻璃體。11、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，藥物為用于治療或預防視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織或玻璃體疾病的藥物。12、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，藥物為抗炎劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗血纟全劑、血管新生抑制劑、視神經(jīng)保護劑、抗菌劑、抗真菌劑或抗氧化劑。13、如權(quán)利要求3所述的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)或固態(tài)組合物，其中，固態(tài)組合物的形狀為膜狀、顆粒狀、片狀、棒狀、粒狀或球狀。14、一種提高藥物向后眼部組織的移動性的方法，所述方法將含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物給與患者的結(jié)膜嚢內(nèi)，通過所述粘膜粘附性物質(zhì)提高藥物向后眼部組織移動的移動性，其中，所述粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為2001000g。15、一種眼疾病的治療方法，所述方法為將治療有效量的含有藥物及粘膜粘附性物質(zhì)的固態(tài)組合物給與患者的結(jié)膜嚢內(nèi)，利用所述粘膜粘附性物質(zhì)提高藥物向后眼部組織移動的移動性，其中，所述粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為2001000g。16、如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中，粘膜粘附性物質(zhì)的粘附力為300900g。17、如權(quán)利要求16所述的方法，其中，藥物向后眼部組織的移動是通過眼局部組織進行的移動。18、如權(quán)利要求17所述的方法，其中，通過眼局部組織進行的移動是通過結(jié)膜組織及鞏膜組織進行的移動。19、如權(quán)利要求16所述的方法，其中，粘膜粘附性物質(zhì)為選自聚丙烯酸類衍生物、纖維素類衍生物及它們的鹽中的1種或多種物質(zhì)的組合。20、如權(quán)利要求19所述的方法，其中，聚丙烯酸類衍生物為羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸。21、如權(quán)利要求19所述的方法，其中，纖維素類衍生物為羥丙基纖維素。22、如權(quán)利要求16所述的方法，其中，粘膜粘附性物質(zhì)為選自羧基乙烯基聚合物及羥丙基纖維素中的l種或多種物質(zhì)的組合。23、如權(quán)利要求16所述的方法，其中，后眼部組織為一見網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織或玻璃體。24、如權(quán)利要求16所述的方法，其中，藥物為用于治療或預防視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、視神經(jīng)、視神經(jīng)周圍組織或玻璃體疾病的藥物。25、如權(quán)利要求16所述的方法，其中，藥物為抗炎劑、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗血纟全劑、血管新生抑制劑、視神經(jīng)保護劑、抗菌劑、抗真菌劑或抗IU匕劑。26、如權(quán)利要求16所述的方法，其中，固態(tài)組合物的形狀為膜狀、顆粒狀、片狀、才奉狀、粒狀或球狀。全文摘要本發(fā)明提供一種藥物通過眼局部組織向后眼部組織移動的移動性優(yōu)異的非侵襲性藥物傳遞系統(tǒng)。通過將由藥物和粘附力為200～1000g的粘膜粘附性物質(zhì)形成的固態(tài)組合物給與結(jié)膜囊內(nèi)，可以構(gòu)筑藥物通過眼局部組織向后眼部組織移動的移動性優(yōu)異的藥物傳遞系統(tǒng)。文檔編號A61K31/573GK101232902SQ20068002768公開日2008年7月30日申請日期2006年7月28日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者岡部高明,田坂文孝申請人:參天制藥株式會社