專利名稱：：適用作骨替代物的可注射復(fù)合材料的制作方法適用作骨替代物的可注射復(fù)合材料本發(fā)明涉及一種新型的適用作骨替代物的可注射復(fù)合材料。具體而言，本發(fā)明涉及一種包含陶瓷相和水鄉(xiāng)交流體相兩相的可注射復(fù)合材料。在骨禾#術(shù)中，生物禾才料可應(yīng)用于許多其中有必要替換或修補骨組織的骨系統(tǒng)疾病，從最常見的與年齡相關(guān)的如骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎，至嘬嚴(yán)重的如惡性毒瘤和骨劇中。為了提供骨替代物，有必要檢查和分析天然組織。^C然骨是具有復(fù)合性的硬組織，基本上由有機基質(zhì)(膠原纖銜和陶瓷加固物(磷灰石結(jié)晶)組成，以復(fù)雜的方式組合在一起形成高度特異結(jié)構(gòu)，其力學(xué)特性具有耙向各向異性(targetedaniso加py)。骨組織主要作為內(nèi)部軟組織的支撐和保護框架，其次參與有用的元素如轉(zhuǎn)和鎂與血其它周圍流體的交換，骨構(gòu)i^f述元素在體內(nèi)的唯一儲備。為滿足該M作用，骨組織ia^亍著連續(xù)的替換和重塑。這個過程由大量復(fù)雜的激素調(diào)控，其中一些激素是由骨細(xì)胞自身產(chǎn)生的。骨的力學(xué)特性由其彈性模量、最大艱強度和拉伸強度體現(xiàn)。作為一般規(guī)律，骨的受壓強度比拉伸纟破大，且密質(zhì)骨的力學(xué)特性優(yōu)于松質(zhì)骨。文獻(xiàn)中報導(dǎo)的松質(zhì)骨的彈性模量值在50MPa-2GPa內(nèi)變化，密質(zhì)骨在10GPa-22GPa內(nèi)變化。松質(zhì)骨的受壓纟艘值為lMPa-50MPa，而密質(zhì)骨的受壓虧艘值為100MPa-220MPa。這,組成了骨替代物力學(xué)特性的參考值。為確保其具有全部吸收所需要的功能相容性，骨替代物事實上必須具有與天然骨盡可育緗對以的力學(xué)特性。骨組織骨折后，當(dāng)普通的修復(fù)和再生方法無法在生理時間內(nèi)發(fā)生或根本無法發(fā)生時，或在后續(xù)的移除腫瘤塊或骨囊腫手術(shù)中需要填充手術(shù)產(chǎn)生的洞時，骨替代物使用的需求就出現(xiàn)了。因此骨替代物必須在臨床上可接受的時期內(nèi)確保力學(xué)穩(wěn)定性以促進新組織的生長。骨替代物的一個基本特性就是無限期與天然組織保持接觸而無需手術(shù)移除的可能性。另外，關(guān)節(jié)鏡檢查技術(shù)持續(xù)增長的更廣泛應(yīng)用使得對可方便接種在骨腔中的可注射材料的研究興趣增加，該材料無需預(yù)先知道其形狀和尺寸就能夠進行最適宜的±真充，或者甚至可能不需要手術(shù)。目前，在骨科手術(shù)中應(yīng)用最廣泛的可注射材料是聚甲基丙烯酸酯(pmma)，然而在應(yīng)用時會產(chǎn)生大量熱，當(dāng)接觸組織時可導(dǎo)致組織骨疽。在包括硬礦化組織的應(yīng)用中，磷鈣基陶瓷材料或黏固劑(cpc)吸弓I了大量關(guān)注。由于這些材料基本上是由骨組織陶瓷相的天然組分轉(zhuǎn)和磷離子構(gòu)成，它們實際上是無毒和非免疫原性的。磷I丐基泰占固劑(cpq最有用的特性之一就是其在制備過程中與水性流體相混合時所得的流體均一性。這些泰占固劑的另一有用特性是其能在制備所用水的存在下硬化的能力。在cpc中，5粦酸三f丐crcp)旨,直接與骨組織粘結(jié)，從而在材料和組織間形成一種非常強的界面鍵。磷酸三轉(zhuǎn)，如同所有基于磷&教丐基骨黏固劑(cpbc)，是一種天然多孔材料，但其力學(xué)特性卻表現(xiàn)為典型脆性材料的特性，因此其與天然骨組織的力學(xué)特性非常不同。而且，正如文獻(xiàn)中經(jīng)常提到的，如果〗ot過早，在tcp制備中獲得的糊與生物流體妾觸可能會分解，而如果4頓太晚，它會硬化斧變得纟^隹控制。最后，當(dāng)糊由注射器擠出時，經(jīng)常出現(xiàn)兩相分離，結(jié)果是大多數(shù)流體相流出而固體相貝'J保留在注射器中。專利申請wo02/070029描述了一種適用作骨替代物的可用混合物，包含多孔(3-tcp和選自傳統(tǒng)乳化劑、懸浮劑、增稠劑、凝膠劑、結(jié)合劑、分解齊蜮穩(wěn)定劑的粘合劑。在這些粘合劑中，要特別提及藻酸鈉、透明質(zhì)酸、纖維素和纖維素衍生物、膠原、肽、粘液素、硫酸軟骨素等。MK本身是近十年來在醫(yī)療和科學(xué)研究領(lǐng)域，特別是在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域被特別關(guān)注的一種材料。其典型的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，即化學(xué)或物理交聯(lián)的聚合物鏈結(jié)構(gòu)，實際上使其能吸收和保留大量液體、水或生物流體而不被溶解。特別地，其可觀的水含量導(dǎo)致材料與生物流體接觸而弓i起的界面張力非常低。該重要性能，和繊效目對于小好如代謝物或營養(yǎng)物的滲透性，者卩與生物組織非常相似。然而，缺點是，其力學(xué)特性較差，這使其用作人工植^^物材料的應(yīng)用可能性大大降低。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用聚乙烯醇凝膠和磷酸三鈣(tcp)陶瓷相的組合物可得一種具有最佳力學(xué)特性的復(fù)合材料，其力學(xué)特性與^^然骨驚人相4以。所得該復(fù)合材料與單獨使用TCP相比，也具有更好的可注針性。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由具體情況，ilil改變兩相的濃度可以調(diào)^M尋復(fù)合材料的力學(xué)特性和可注射性因此，本發(fā)明的一個方面是一種特別適用作骨替代物的可注射復(fù)合材料(injectablecompositematerial),其包含磷酸三藥陶瓷相和聚乙烯醇凝膠流體相。有利的是，本發(fā)明的復(fù)合材料具有與那些天然組織非常相似的力學(xué)特性。與傳統(tǒng)的磷酸三轉(zhuǎn)基黏固齊湘比，其也因具有改進的可注射性而更容易4頓。本發(fā)明的可注射復(fù)合材料按照以下方法制備。制備預(yù)定濃度的聚乙烯酉KPVA)的水溶液，雌重量百分比為2V30%，更為10%~20%。隨后，PVA7K溶液與磷酸三轉(zhuǎn)粉末，，a-磷酸三鈣混合，從而獲得能夠注射入骨腔的糊狀材料，材料中的7K和周圍環(huán)境中的水共同作用使其硬化。優(yōu)選為，本發(fā)明的可注射復(fù)合材料中聚乙烯醇聚合物/磷酸三藥重量比為3/97-20/80(w/w)。力學(xué)特性為研究本發(fā)明復(fù)合材料的力學(xué)特性和可注針性，制備不同PVA重量濃度(10%,17%，20%)的7乂溶液。在10(TC下將聚合物粉末和7]C混合20分鐘以制備該溶液。；ti卩至環(huán)境纟顯度后，聚合物溶液與a-TCP粉末混合以得到三種不同重量組成的a-TCP/PVA的組合物(93/7,88/12,86/14w/w)。為檢測其力學(xué)特性，將所得糊狀復(fù)合材料注入合適幾何形狀的特氟龍(Teflon)盤中，并在37°C的NaH2P04tK溶液中(2.5重*%)浸泡4天以促其硬化。表l所示的壓縮實驗結(jié)果(ASTMD695)表明，可以通過使用不同百分含量的聚合物和無機相來調(diào)整復(fù)合材樹a-TCP/PVA)的力學(xué)特性。特別地，這些組合物的特定組成顯示出比那些單獨使用磷酉ll丐更好的力學(xué)特性。事實上，使用重量百分?jǐn)?shù)多至7%的聚合物相可得到(93/7)的組合物，其最大受壓mcj皿從單獨使用a-TCP的21士3MPa增至25士5MPa。同樣，彈性模量E從0.8GPa增至1.2GPa。最大形變w即最大受壓纟鵬下記錄的變形值，也發(fā)現(xiàn)有微小的增加(單獨4頓a-TCP為0.02土0.01mm/mm，本發(fā)明的組合物為0.03±0.01ram/mm)，而最終形變Su，即在材料懶軍點記錄的形變，也有明顯增加，從單獨使用a-TCP的0.06iO.01mm/mm增至本發(fā)明組合物的0.09i0.01mm/mm。/Ai^用的角度看，這會導(dǎo)致復(fù)合材料在斷裂之前具有比黏固劑更大的形變。也可由韌性表示，其通過力學(xué)曲線取向的面積計算，組合物的值(2.1MPa)三倍于刺蟲^ffla-TCP的值(0.7MPa)。表l也清楚地表明，當(dāng)重量百分比超過7%時，所得復(fù)合材料的受壓弓販和彈性模量小于或者等于單獨使用起始黏固劑(a-TCP)。值實際上減至a-TCP/PVA88/12組合物的17士lMPa，甚至減至a-TCP/PVA86/14組合物的14±3MPa，同時彈性模量值基本保持不變。然而，最大形變8^增至88/12組合物的0.04iO.01mm/mm和86/14組合物的0.05±0.01mm/mm。至于最終形變eu，88/12組合物的值為0.08i0.01mm/mm，與93/7組合物稍有不同，同時86/14組合物的值略增至0.11士0.01mm/mm。特別地，作為兩種形變值增長的結(jié)果，記錄的88/12組合物(TM.lMPa)和86/14組合物OM.OMPa)的韌性值都大于與刺糊水泥(a-TCP)的值。比較力學(xué)測試所得值和先前報道的與天然骨組織相關(guān)的值，可知本發(fā)明可注射骨替代物的力學(xué)特性落在松質(zhì)骨組織的值范圍內(nèi)?？勺⑸湫圆捎每勺⑸湫詫嶒瀰?shù)以評價本發(fā)明復(fù)合材料的應(yīng)用范圍并將其與傳統(tǒng)磷酸鈣基黏固劑比較，其定位為能從注射器中擠出的材料的質(zhì)量百分比?？勺⑸湫杂上率奖硎?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>為測定可注射性，采用己裝滿已知量材I，D的將注射器，依靠橫斷支柱降落速率為15mm/腿，應(yīng)用負(fù)荷約為100N的動力機器使其受到擠壓力。組合物一被稱重，就被混合直至組合物成為均一糊狀，然后放置在注射器中，依次安裝在適合的支撐物上。這些操作必須在60-90秒內(nèi)完成。在注射器裝滿之后開始計算測試時間。當(dāng)測試完成后，稱重擠出物質(zhì)(We)，計算所需參數(shù)。表2顯示，考慮到材料的實際應(yīng)用，加入PVA凝膠會產(chǎn)生很多優(yōu)點。第一個重要的優(yōu)點是所得由注射器擠出的糊具有適宜的均一性，不再出現(xiàn)單獨使用a-TCP時有時出現(xiàn)的兩相分離的現(xiàn)象。第二個重要的優(yōu)點是，使醫(yī)生在所用復(fù)合材料硬化之前擁有合適長度的處置時間(l小時)。與單獨4柳a-TCP相比，這種增加是明顯的(見表2)，對a-TCP而言，91%的負(fù)載量保持截留且6分鐘之后就不能再被注入了。從更普遍的角度來看，將PVA綱効師粦酸三轉(zhuǎn)結(jié)合的優(yōu)點在于;中的水可以緩慢并完全釋放在陶瓷相，提供了均一的結(jié)晶沉淀，甚至在沒有外界水溶液盼瞎況下組合物也可以最終硬化。同時也觀察到，在可注射復(fù)合材料的硬化過程中，溫度沒有顯著升高。本發(fā)明的可注射復(fù)合材料也可以包含生物活性劑(即具有生物活性的物質(zhì))，其選自例如藥物、細(xì)胞和生長因子等，可以將，應(yīng)用中以可控的動力學(xué)釋放的形式釋放。表l.受壓狀態(tài)的力學(xué)特性<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.可注射性<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1.一種可注射復(fù)合材料，包含磷酸三鈣陶瓷相和聚乙烯醇凝膠流體相。2.如權(quán)利要求1所述的可注射復(fù)合材料，其中聚乙烯瞎l艦流做目是聚乙烯醇重量比為2-30%的7乂溶液。3.如權(quán)利要求l或2所述的可注射復(fù)合材料，具有的聚乙烯醇聚合物/磷酸三l丐的重量比為3/97-20/80(w/w)。4.如權(quán)利要求3所述的可注射復(fù)合材料，具有的聚乙烯醇聚合物/磷酸三鈣的重量比為7/93(w/w)。5.如權(quán)利要求3所述的可注射復(fù)合材料，具有的聚乙烯醇聚合物/磷酸三藥的重量比為12/88(w/w)。6.如禾又利要求3所述的可注射復(fù)合材料,具有的聚乙烯醇聚合物/^^三轉(zhuǎn)的重量比為14/86(w/w)。7.如權(quán)利要求l至6中任一項所述的可注射復(fù)合材料，進一步包含生物活性劑，其選自藥物、細(xì)胞培養(yǎng)物、生長因子或其組合。8.如權(quán)利要求1至7中任一項所述的可注射復(fù)合材料，作為骨替代物。9.如權(quán)利要求l至7中任一項所述的可注射復(fù)合材料的用途，用于制備適合用作骨替f^物的藥物。10.—種制備如權(quán)利要求1至7中任一項所述的可注射復(fù)合材料的方法，包括制備聚乙烯醇7尺溶液，并且隨后將所述聚乙烯醇水溶液和磷酸三藥粉末混全文摘要本發(fā)明涉及一種新型的適用作骨替代物的可注射復(fù)合材料。本發(fā)明的復(fù)合材料包含基于磷酸三鈣的活性陶瓷相和其中含有聚乙烯醇水凝膠的有機相。通過改變所述兩相的濃度，可以調(diào)整材料的力學(xué)特性和可注射性。文檔編號A61L27/42GK101257937SQ200680028634公開日2008年9月3日申請日期2006年8月1日優(yōu)先權(quán)日2005年8月3日發(fā)明者J·A·普拉內(nèi)爾,L·安布羅西奧,M·P·希內(nèi)夫拉,V·桑吉納里奧申請人:國家研究議會