專利名稱：：吡咯并吡啶衍生物及其作為ppar受體調(diào)控劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吡咯并吡啶化合物、其制備方法以及其用于預(yù)防或治療涉及到PPAR型核受體的病癥的治療用途。
背景技術(shù)：
：眾所周知，在治療學(xué)領(lǐng)域中，心血管系統(tǒng)疾病是危脅健康的重要因素。這些疾病通常是高水平膽固醇和/或高水平甘油三酯造成的結(jié)果，因此，將它們的水平保持在低于醫(yī)學(xué)人員通常可接受的值尤為重要。在膽固醇的情況下，為了適應(yīng)治療，以便降低LDL-膽固醇水平而同時保持HDL-膽固醇水平，特別需要評估與各種脂蛋白相關(guān)的膽固醇含量。在已知的用于調(diào)整這些參數(shù)的化合物家族中，包括他汀類(statins)，其是可以基本上處理過高水平的LDL-膽固醇的HMGCoA還原酶抑制劑，以及貝特類(fibrate)家族的化合物，其通過激活PPARa(過氧化物酶體增殖體激活的受體a)核受體起作用并可以降低甘油三酯和膽固醇水平。對PPAR核受體的研究導(dǎo)致了對其三種亞型的識別，稱作PPARoc、PPARy和PPARS。這些受體通過與DNA的某些特定片段結(jié)合來調(diào)控編碼參與脂質(zhì)代謝調(diào)控機制的蛋白的靶基因的表達(參見例如，Q/rreW7b;/c5z'wMeA"WCA麵'勿'2003,3，(14),1649-1661)。因此-PPARa的表達基本上在肝臟中，并通過調(diào)控(3-和co-氧化參與脂肪酸的分解代謝C/.(1996)37，卯7-925);-PPARy的表達主要在脂肪組織中，并參與血糖過多調(diào)控機制；-PPARS的表達無所不在，但主要存在于腎臟、骨骼肌、心臟和腸內(nèi)。與其他PPAR型受體一樣，PPARS與RXR(視黃酸X受體)形成異質(zhì)二聚體，然后才能與核的某些靶基因元件結(jié)合，并能夠控制轉(zhuǎn)錄因子。在各種致力于這種核受體的研究中，例如，已證明激活PPAR5可以提高db/db小鼠(i^5S(2000)，堅，333-336)和胰島素依賴型肥恒河猴中的HDL-膽固醇水平，并促進膽固醇經(jīng)ApoAl(載脂蛋白A1)在人THP-1細胞中的流動(尸rac.淑爿c.Sc/.USA(2001)，祖，5306-5311)。盡管有許多市售的用于加快胰島素分泌和促進其對目標(biāo)外周組織作用的口服低血糖藥物衍生物，但是對2型非胰島素依賴型糖尿病的治療仍然不盡人意。與使用噻唑垸二酮類(TZD)觀察到的相同，PPARy激動劑通常被描述為用于改善對胰島素的敏感性。治療2型糖尿病和/或血脂異常的新的PPAR激動劑正在研制中。在新的PPAR激動劑中，有幾種是三種亞型PPARa、5和Y中至少兩種的激活劑。這些病癥發(fā)生頻率的增加要求研制在這些疾病中有活性的新治療藥物因此，具有優(yōu)異的降血糖和降血脂活性而同時又能避免在使用噻唑垸二酮類(TZD)時觀察到的副作用的化合物在治療和/或預(yù)防2型非胰島素依賴型糖尿病中用于降低外周耐胰島素癥和使血糖過多正常化極為有用。隨著對這些核受體的研究，看起來PPAR受體亞型中的兩種、優(yōu)選三種被作為激動劑的化合物似乎具有極優(yōu)異的藥理學(xué)特征(profile)，可以同時治療諸如高脂血癥、高膽固醇血癥和糖尿病等病癥以及代謝綜合癥引起的各種心血管系統(tǒng)疾病。本發(fā)明涉及PPAR受體激活劑或調(diào)節(jié)劑。這些化合物能滿足上述藥理標(biāo)準(zhǔn)。在提到相似化合物的現(xiàn)有技術(shù)文獻中，已知的例子包括描述PPARS受體激動劑的文獻WO97/28149、WO04/060871、WO05/016335和WO05/016881;描述PPARa激動劑的文獻WO01/60807;或者提出對PPAR受體起作用的吲哚化合物的文獻WO05/009958和WO05/056522。還有文獻WO02/071827和a/WA/ec/.C/zem.Vol,14(11)pp.259-2763(06/2004)，描述了作為RXR受體調(diào)節(jié)劑的衍生物及其用于治療涉及到代謝綜合癥的病癥的用途。此外，在現(xiàn)有技術(shù)中還描述了各種吡咯并吡啶化合物，例如文獻WO98/25611中公開了某些中間體，其中要求保護的化合物對血栓癥起作用。本發(fā)明涉及作為PPAR激活劑的新的吡咯并吡啶衍生物，其選自i)式(I)的化合物F^和R2每一個獨立地代表氫原子、鹵原子、Q-C4烷基、CrQ垸氧基或CF3基團，R3和R4每一個獨立地代表氫原子或d-CV烷基，R代表氫原子或CVC3垸基，n=1、2或3，X代表單鍵或氧原子，Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、卩比啶基、聯(lián)苯基、萘基、1，2,3,4-四氫化萘基、異喹啉基、喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡嗪基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3，4-二氫-1,4-苯并噁嗪基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并二噁烷基、咪哇并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和CrC6垸基、d-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙酰基、乙酰基氨基、其中每個烷基含有13個碳原子的二垸基氨基、或氨基、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶
發(fā)明內(nèi)容其中:基、嘧啶基、甲基啼啶基或嗎啉基雜環(huán)，ii)其藥物可接受的鹽根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及用作藥物活性成分的上述化合物，以及其中含有它們的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及至少一種式(I)的化合物或它的一種藥物可接受的鹽作為用于制備治療使用的藥物的活性成分的用途，尤其是用于高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、血脂異常、耐胰島素癥、糖尿病或肥胖癥和心血管疾病的治療，這些疾病是血清脂蛋白失調(diào)的結(jié)果。本發(fā)明的化合物還可作為用于預(yù)防或治療以下疾病的藥物的活性成分內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、高血壓、腦血管問題、諸如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等某些炎癥和尤其是諸如阿爾茨海默病或帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病。具體實施方式在本說明書中，術(shù)語"CVCn垸基"(n是整數(shù))指含有1n個碳原子的直鏈、支鏈、或部分或完全的環(huán)烴鏈，其中環(huán)部分含有至少3個碳原子。例如，但不意圖限制，CVQ烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、l-甲基乙基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-甲基乙基、1-甲基丁基、l，l-二甲基丙基、l-甲基戊基、l，l-二甲基丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)戊基甲基。術(shù)語"CrCn烷氧基"(n是整數(shù))指基團RO-，其中R代表前述定義的含有1n個碳原子的垸基。術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟原子和氯原子。其中R為氫原子的式(I)化合物是可以游離酸形式或鹽形式使用的羧酸，所述鹽通過使酸與藥物可接受的無毒的無機堿或有機堿化合得到。在無機堿中，可以使用的是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂和氫氧化鈣。在有機堿中，可以使用的是例如胺、氨基醇、堿性氨基酸(如賴氨酸或精氨酸)或帶有季銨基團的化合物(如甜菜堿或膽堿)。其中取代基R3和R4不同的式(I)化合物具有不對稱中心。對于這些化合物，本發(fā)明被認為單獨地包括外消旋化合物和光學(xué)異構(gòu)體中的每一種。本發(fā)明化合物的一個特殊家族包括上式(I)的化合物，其中Rj和R2每一個獨立地代表氫原子、鹵原子或CF3基團，R3和R4每一個獨立地代表氫原子或Q-Q垸基，R代表氫原子或CVCV烷基，n=1或2，X代表單鍵或氧原子，Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、萘基、苯并噻唑基、3,4-二氫-1，4-苯基噁嗪基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并二噁垸基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或更多取代基取代CVC6烷基、CrC4垸氧基和氨基。在本發(fā)明的式(I)化合物中，優(yōu)選的化合物是下面那些其中R^和R2每一個獨立地代表氫原子、鹵原子、d-C4垸基、CrQ垸氧基或CF3基團，R3和R4每一個獨立地代表氫原子或d-C4垸基，R代表氫原子或CVC3垸基，n=1、2或3，X代表單鍵或氧原子，Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基、喹啉基、苯并吡嗪基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3，4-二氫-1,4-苯并噁嗪基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并二噁垸基、咪唑并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和CrC6垸基、d-C4垸氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙?；?、乙?；被?、其中每個烷基含有1~3個碳原子的二烷基氨基、或氨基、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯垸基、吡啶基、嘧捉基、甲基嘧啶基或嗎啉基雜環(huán)。在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的化合物是其中Ar代表苯基的那些。其中Ri代表氯原子或三氟甲基的化合物也是優(yōu)選的。可以使用包括以下步驟的第一種方法制備本發(fā)明的化合物a)在硫酸銀或節(jié)基三甲基二氯碘酸銨存在下，使用鹵化劑例如碘，在諸如二氯甲垸或脂肪醇的溶劑中，在室溫下，使式(II)的氨基吡啶進行鹵化反應(yīng)524小時，優(yōu)選進行碘化反應(yīng)，得到式(III)的化合物，式(n)的氨基吡啶為(II)其中R,和R2每一個獨立地代表氫原子、氯原子、溴原子或氟原子、CrC4烷基、CVC4垸氧基或三氟甲基，式(III)的化合物為R，(III)其中Rj和R2與原料化合物中的含義相同；b)按照Sonogashira反應(yīng)(參見例如r".丄e".，1975,4467)，在碘化亞銅、鈀基催化劑例如四(三苯基膦)合鈀或雙(三苯基膦)二氯化鈀和有機堿例如三乙胺存在下，在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中，在060。C的溫度下，使式(III)的化合物與式(IV)的炔屬衍生物反應(yīng)2~24小時，得到式(V)的化合物，式(IV)的炔屬衍生物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(IV)其中n=1、2或3;R3和R4每一個獨立地代表氫原子或d-C4烷基；R代表d-C3垸基；X代表單鍵或氧原子；式O0的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(V)其中Rj、R2、n、X、R3、R4和R與原料化合物中的含義相同；c)在吡啶存在下，任選地在溶劑例如二氯甲垸中，在室溫下，使式(V)的化合物與式(VI)的芳基磺酰氯反應(yīng)10-120分鐘，得到式(VII)的化合物，式(VI)的芳基磺酰氯為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(VI)其中Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡嗪基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并二噁垸基、咪唑并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和Q-C6垸基、d-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙?；?、乙?；被?、二垸基氨基或氨基、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、噴啶基、甲基嘧啶基或嗎啉基雜環(huán)，式(VII)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R4、R2、n、X、R3、R4、R和Ar與原料化合物中的含義相同；d)在溶劑例如1，2-二氯乙垸中，在接近溶劑回流溫度的溫度下，例如通過醋酸銅(II)的作用(參見例如，C&m.,2004,69(4),1126-1136)，使式(VII)的化合物環(huán)化424小時，得到式(Ia)的化合物，式(Ia)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Ri、R2、n、X、R3、R4、R和Ar與原料化合物中的含義相同；e)在需要時，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的過程，例如通過諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰等無機堿的作用，使式(Ia)化合物的酯基團水解，經(jīng)過酸處理后，得到游離酸形式的式(Ib)化合物按照制備方法的第一種變型，可以通過包括以下步驟的一系列反應(yīng)得到式(I)的化合物-a)在溶劑例如二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在非質(zhì)子堿例如吡啶存在下，在室溫下，使上面獲得的式(III)化合物與式(VI)的芳基磺酰氯反應(yīng)1~12小時，得到式(VIII)的化合物，式(III)的化合物為R，式(VI)的芳基磺酰氯為其中Ar—SO:-C1(III)(VI)Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基、1,2,3,4-四氫化萘基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并咪哇基、苯并吡嗪基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二哇基、苯并異噁唑基、3，4-二氫-1,4-苯并噁嗪基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并二噁烷基、咪唑并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和C廣C6垸基、C廣C4垸氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙?；⒁阴；被?、二垸基氨基或氨基、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基或嗎啉基雜環(huán)，式(VIII)的化合物為SO;~Ar(VIII)其中RpR2和Ar與原料化合物中的含義相同；b)在與對上述一般方法的步驟b)所述那些相似的條件下，使式(VIII)的化合物與式(III)的炔屬衍生物反應(yīng)，得到式(Ia)的化合物，式(m)的炔屬衍生物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>則其中n=1、2或3;R3和R4每一個獨立地代表氫原子或d-C4垸基；R代表d-C3垸基；X代表單鍵或氧原子；式(Ia)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(Ia)其中RpR2、n、X、R3、R4、R和Ar與原料化合物中的含義相同；c)在需要時，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的過程，例如通過諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰等無機堿的作用，使式(Ia)化合物的酯基團水解，經(jīng)過酸處理后，得到游離酸形式的式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(Ib)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過在諸如水或水-醇混合物等溶劑中混合化學(xué)計量量的酸和堿，然后凍干得到的溶液，可以常規(guī)方式得到本發(fā)明化合物的式(Ib)的酸與無機堿或有機堿的鹽形式。在上述一些反應(yīng)步驟中，有利的是，可以使用適于這種反應(yīng)模式的反應(yīng)器以微波加熱法代替?zhèn)鹘y(tǒng)加熱法。在這種情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，與常規(guī)加熱所需的時間相比，這種方法的"加熱"時間將會相當(dāng)大地降低。通過制備式(I)化合物的以下實施例可以更清楚地理解本發(fā)明。在這些不用于限制本發(fā)明范圍的實施例中，術(shù)語"制備例"指描述合成中間化合物的實施例，術(shù)語"實施例"指描述合成本發(fā)明的式(I)化合物的實施例。在縮寫詞中，"mM"指微摩爾，THF指四氫呋喃，DMF指二甲基甲酰胺，DME指l,2-二甲氧基乙垸，DCM指二氯甲烷，PdCl2dpp付旨l,r-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(n)。在K6fler實驗臺上或使用Mettler裝置測量熔點，通過相對于TMS算得的化學(xué)位移、與信號相關(guān)的質(zhì)子數(shù)量和信號的峰形(s代表單峰，d代表二重峰，dd代表二重雙峰，t代表三峰，q代表四重峰，quint.代表五重峰，m代表多重峰)來表征核磁共振譜值。所用的工作頻率和溶劑針對每種化合物進行標(biāo)明。室溫為20。C士5。C。具體實施方式制備例I3-氨基-6-氯-2-碘吡啶將23.2g(180.5mM)5-氨基-2-氯P比啶與70ml二氯甲烷(DCM)和180ml甲醇混合，加入2L6g(216mM)碳酸鈣和75.3g(226mM)芐基三甲基二氯碘酸銨。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時，然后過濾除去無機鹽。用水稀釋濾液，用DCM萃取。用氯化鈉溶液洗滌得到的有機相，然后用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得油通過硅膠色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(80/20，然后70/30;v/v)洗脫。得到13.9g橙色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=30%)。m.p.=148。C。制備例II3-[二(苯磺?；?氨基-6-氯-2-碘吡啶在室溫下，將13.75g(54mM)根據(jù)制備例I得到的化合物和27.6ml(216mM)苯磺酰氯在30ml吡啶中的混合物攪拌60小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取幾次。用N鹽酸溶液洗滌有機相，然后用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=96%)。m.p.=231°C。制備例III7V-(6-氯-2-碘-3-吡啶基)苯磺酰胺將15.46g(29mM)根據(jù)制備例n得到的化合物與170ml二噁垸混合，加入77ml3M氫氧化鉀水溶液。反應(yīng)混合物在溶劑溫和回流下攪拌l小時，然后減壓濃縮，得到淺褐色固體，在200ml水中懸浮。通過加入鹽酸將混合物酸化至約pH4，然后用二氯甲垸(DCM)萃取。用硫酸鎂干燥有機相，然后減壓濃縮，得到10.32g淺褐色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=91%)。m.p.=132。C。實施例l5-氯-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并[3，2-6]吡瞎-2-丙酸甲酯將10.32g(26.2mM)根據(jù)制備III得到的化合物、30ml二甲基甲酰胺、460mg(0.65mM)雙(三苯基膦)二氯化鈀、250mg(1.3mM)碘化亞銅和20ml二乙胺混合在一起。然后在室溫下攪拌下加入3.5g(31.25mM)4-戊酸甲酯，反應(yīng)混合物在溶劑溫和回流下攪拌l小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取幾次。用氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的棕色油，用環(huán)己垸/乙酸乙酯混合物(8/2;v/v)洗脫。得到8.02g黃色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=81%)。m.p.=108-115。C。實施例25-氯-l-(苯磺酰基)-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸將1.5g(4mM)根據(jù)實施例l得到的酯和5ml四氫呋喃混合，加入332mg(7.9mM)氫氧化鋰的4ml水溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時，然后用鹽酸酸化至pH3，用DCM萃取。用硫酸鎂干燥有機相，減壓濃縮。得到淺黃色油，結(jié)晶為白色固體(產(chǎn)率=77%)。m.p.=185-187。C。制備例IV3-氨基-2-碘-6-(三氟甲基)吡啶在室溫下，將3.85g(12.3mM)硫酸銀攪拌加到2g(12.3mM)5-氨基-2-(三氟甲基)卩比啶的1001111乙醇溶液中。然后加入3.13g碘，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時。過濾除去介質(zhì)懸浮液中的固體，減壓濃縮濾液。在200ml二氯甲垸中處理蒸發(fā)殘余物，用5%氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到的溶液，得到3.42g粉紅色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=96%)。m.p.=127°C。制備例V6-(3-氨基-6-氯-2-吡啶基)-5-己酸甲酯將5g(19.6mM)根據(jù)制備例I得到的化合物、20ml二甲基甲酰胺、345mg(0.49mM)雙(三苯基膦)二氯化鈀、187mg(0.98mM)碘化亞銅和lOml二乙胺混合在一起。然后在室溫下攪拌加入2.97g(23.5mM)5-己酸甲酯，在溶劑溫和回流下攪拌反應(yīng)混合物l小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取幾次。用氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的殘余油狀化合物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(9/l;v/v)洗脫。得到4.15g油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=84%)。LH麗R(300MHz，畫S0)5:1.83(quint.，2H);2.47(t,2H);2.54(t，2H);3.60(s，3H);5,63(s，2H);7.10(s，2H)。制備例VI6-[3-[(6-苯并噻唑磺?；?氨基-6-氯-2-吡啶基-5-己酸甲酯制備lg(4mM)根據(jù)制備例V得到的化合物的lOml吡啶溶液，加入1.1g(4.7mM)6-苯并噻唑磺酰氯。在室溫下攪拌混合物3小時，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。用N鹽酸溶液洗滌有機相兩次，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化殘余油，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(7/3;v/v)洗脫。得到1.07g黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=60%)。m.p.=134。C。實施例3l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯在微波反應(yīng)管中制備lg(2.22mM)根據(jù)制備例VI得到的酯與3ml1,2-二氯乙烷的混合物，加入403mg(2.22mM)醋酸銅(二價銅)。通過微波在150。C下加熱混合物30分鐘，然后冷卻，用6ml二氯甲垸稀釋，通過Whatman濾紙過濾。減壓濃縮濾液，通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(8/2;v/v)洗脫。得到500mg黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。m.p.=55。C。實施例4l-(6-苯并噻唑磺酰基)-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例3得到的化合物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=95%)。m.p.=178。C。制備例vniV-[2-碘-6-(三氟甲基)-3-吡啶基l苯磺酰胺在室溫下，將7g(40mM)苯磺酰氯攪拌下逐漸加到2.88g(10mM)根據(jù)制備例IV得到的化合物的25ml吡啶溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，然后倒入300ml冰冷的N鹽酸中。過濾分離得到的沉淀，在過濾器上用水洗滌，然后在裝有40ml二噁烷和10ml3M氫氧化鉀水溶液的燒瓶中在溶劑溫和回流下攪拌2小時。冷卻反應(yīng)混合物，用300ml水稀釋，用濃鹽酸酸化至約pH1.5，然后用二氯甲烷萃取。用水洗滌得到的有機相，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到3.7g白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=89%)。m.p.=131。C。制備例VIII5-3-氨基-6-氯-2-吡啶基-4-戊酸甲酯按照與制備例V相似的過程，用4-戊酸的甲酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=77%)。m.p.=96-100oC。按照與制備例VI相似的過程，用適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ茸鳛樵?，得到以下化合物制備例IX6-[3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)氨基-6-氯-2-吡啶基]-5-己酸甲酯棕色固體，產(chǎn)率=91%。m.p.=123°C。制備例x6-3-(2-氨基-5-苯并噻唑磺?；?氨基1-6-氯-2-吡啶基1-5-己酸甲酯白色固體，產(chǎn)率=37%。m.p.=66-72°C。制備例XI6-6-氯-3-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基氨基l-2-吡啶基l-5-己酸甲酯橙色油，產(chǎn)率=98%。'H畫R(300MHz，DMS0)5:1.74(quint.，2H);2.30(s，6H);2.40(t，2H);2.42(t，2H);3.61(s，3H);7.28(s，1H);7.33(s，2H);7.45(d，1H);7.70(d，2H);10.07(s，1H)。制備例XII6-6-氯-3-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；被?2-吡啶基-5-己酸甲酯橙色固體，產(chǎn)率=84%。m.p.=78-82。C。制備例XIII6-6-氯-3-(l-萘基)磺?；被鵠-2-吡啶基l-5-己酸甲酯橙色固體，產(chǎn)率=98%。m.p.=117。C。制備例XIV6-[6-氯-3-[(3，4-二氫-4-甲基-2好-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；?氨基卜2-吡啶基-5-己酸甲酯棕色油，產(chǎn)率=74%。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S:1.75(quint.，2H);2.41(m，4H);2.78(s，3H);3.28(m，2H);3.61(s,3H);4.27(m，2H);6.78(d，1H);6.88(s，1H);6.89(d，1H);7.44(d，1H);7.71(d，1H);9.80(s，1H)。按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例VIII得到的酯和適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ茸鳛樵?，得到以下的化合物制備例xv5-[3-[(5-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基磺酰基)氨基-6-氯-2-吡啶基-4-戊酸甲酯棕色固體，產(chǎn)率=92%。m.p.=133°C。制備例XVI5-[3-[(6-苯并噻唑磺酰基)氨基-6-氯-2-吡啶基-4-戊酸甲酯黃色固體，產(chǎn)率=49%。m.p.=137。C。制備例XVII2-[3-(3-氨基-6-氯-2-吡啶基)-2-丙炔基l氧基l丙酸乙酯按照與制備例V相似的過程，用2-(2-丙炔氧基)丙酸的乙酯作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=73%)。m.p.=70°C。制備例XVIIIAL(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-3-甲氧基苯磺酰胺按照與制備例vn相似的過程，用根據(jù)制備例i得到的化合物和3-甲氧基苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=96%)。m.p.=154。C。制備例XIX2-[[3-[3-氨基-6-(三氟甲基)-2-枇啶基]-2-丙炔基氧基]-2-甲基丙酸甲酯按照與制備例V相似的過程，用根據(jù)制備例IV得到的化合物和2-甲基-2-(2-丙炔氧基)丙酸的甲酯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=56%)。&NMR(250MHz，DMSO-d6)S:7.50(d，1H);7.18(d,1H);6.23(s，2H);4.44(s，2H);3.68(s，3H);1.42(s，6H)。制備例XX2-[[3-[3-氨基-6-(三氟甲基)-2-枇啶基-2-丙炔基氧基丙酸乙酯將800mg(2.78mM)根據(jù)制備例IV得到的化合物、78mg(0.28mM)三環(huán)己基磷、20ml二甲基甲酰胺、97mg(0.14mM)雙(三苯基膦)二氯化鈀、26mg(0.14mM)碘化亞銅和8ml叔丁基胺混合在一起。然后在室溫下攪拌加入1.09g(7mM)2-(2-丙炔氧基)丙酸的乙酯，在45-50。C下攪拌反應(yīng)混合物20小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的粗產(chǎn)物，用甲苯/乙酸乙酯混合物(9/1，然后8/2;v/v)洗脫。得到油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率76%)。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)5:7.51(d，1H);7.18(d，1H);6.27(s，2H);4.58(d,1H);4.48(d，1H);4.23(q，1H);4.12(q，2H);1.31(d，3H);1.20(t，3H)。制備例XXI5-[3-氨基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-戊酸甲酯按照與制備例V相似的過程，用根據(jù)制備例IV得到的化合物和4-戊酸的甲酯作為原料，得到赭色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=81%)。m.p.=卯。C。制備例xxn6-[3-氨基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基-5-己酸甲酯按照與制備例XXI相似的過程，用5-己酸的甲酯作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=94%)。m.p.=49。C。制備例XXIII6-(3-氨基-6-氯-2-吡啶基)-6-庚酸甲酯按照與制備例V相似的過程，用6-庚酸的甲酯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=85%)。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)5:7.09(s，2H);5.60(s，2H);3.60(s，3H);2.50(m，2H);2.37(t，2H);1.63(m，4H)。按照與制備例VII相似的過程，用根據(jù)制備例I得到的化合物和適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ茸鳛樵希玫揭韵碌姆蓟螂s芳基磺酰胺制備例XXIV7V-(6-氯-2-碘-3-吡瞎基)-4-乙基苯磺酰胺黃色固體，產(chǎn)率=88%。m.p.=141。C。制備例XXViV-(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺棕色固體，產(chǎn)率=98%。m.p.=93。C。制備例XXVI7V-(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-2，3-二氯苯磺酰胺淺褐色固體，產(chǎn)率=99%。m.p.>260°C。制備例XXVIIA46-氯-2-碘-3-吡啶基)-4-(l-甲基乙基)苯磺酰胺黃色固體，產(chǎn)率=93%。m.p.=132。C。制備例XXVIIIAL(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-l-萘磺酰胺白色固體，產(chǎn)率=54%。m.p.=135。C。制備例XXIX7V-(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-8-喹啉磺酰胺粉紅色固體，產(chǎn)率=14%。m.p.=199。C。制備例XXXAL(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-2，5-二甲氧基苯磺酰胺淺褐色固體，產(chǎn)率=99%。m.p.=147。C。制備例XXXIA46-氯-2-碘-3-吡啶基)-l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺白色固體，產(chǎn)率=95%。m.p.=187。C。制備例XXXII7V-(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-2，3-二氫-l，4-苯并二噁烷-6-磺酰胺黃色固體，產(chǎn)率=94%。m.p.=122°C。制備例XXXIHAL(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-2，3-二氫-5-苯并呋喃磺酰胺白色固體，產(chǎn)率=94%。m.p.=187°C。制備例XXXIVAL(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-3，5-二甲基苯磺酰胺淺褐色固體，產(chǎn)率=99%。m.p.=138。C。制備例XXXVAL(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-3，4-二氫-4-甲基-2仏l,4-苯并噁嗪-7-磺酰胺白色固體，產(chǎn)率=99%。m.p.=139。C。制備例XXXVI^-(2-溴-6-甲基-3-吡啶基)苯磺酰胺按照與制備例VII相似的過程，用3-氨基-2-溴-6-甲基吡啶作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=95%)。!HNMR(250MHz，DMSO-d6)5:10.05(s，1H);7.70(m,3H);7.61(d，2H);7.47(d，1H);7.25(d,1H);2.39(s，3H)。制備例XXXVII3-氨基-2-溴-6-甲氧基吡啶制備1.83g(14.7mM)5-氨基-2-甲氧基吡啶、1.21g(14.7mM)醋酸鈉和12ml乙酸的混合物，在攪拌和保持室溫下，溫和地加入0.75ml(14.7mM)溴。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入200ml硫代硫酸鈉飽和溶液。用乙酸乙酯萃取得到的水相兩次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到3g紫羅蘭色固體狀的目標(biāo)化合物(定量產(chǎn)率)。^NMR(250MHz，DMSO-d6)5:7.18(d，1H);6.64(d，1H);4.91(s，2H);3.71(s，3H)。制備例XXXVIII(2-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)苯磺酰胺按照與制備例VII相似的過程，用3-氨基-2-溴-6-甲氧基吡啶作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=50%)。1HNMR(250MHz，DMSO-d6)5:9.92(s，1H);7.67(m，3H);7.57(m，2H);7.45(d，1H);6.84(d，1H);3.80(s，3H)。制備例XXXIX3-氨基-2-碘-6-甲氧基吡啶按照與制備例IV相似的過程，用5-氨基-2-甲氧基吡啶作為原料，得到棕色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=6%)。JHNMR(300MHz，DMSO-d6)S:7.08(d，1H);6.62(d，1H);4.81(s,2H);3.71(s，3H)。制備例XL(2-碘-6-甲氧基-3-吡啶基)苯磺酰胺按照與制備例VII相似的過程，用3-氨基-2-碘-6-甲氧基吡啶作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=91%)。iHNMR(250MHz，DMSO-d6)5:9.84(s，1H);7.65(m，5H);7.17(d，1H);6.77(d，1H);3.79(s，3H)。制備例XLIAL(2-溴-6-甲基-3-吡啶基)-6-苯并噻唑磺酰胺按照與制備例VII相似的過程，用3-氨基-2-溴-6-甲基吡啶和6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到淺褐色糊狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=35%)。'HNMR(250MHz，DMSO-d6)S:10.20(s，1H);9.63(s，1H);8.61(d，1H);8.25(d，1H);7.85(dd，1H);7.49(d，1H);7.26(d，1H);2.39(s,3H)。制備例XLIIAL(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-3-吡啶磺酰胺按照與制備例XVIII相似的過程，用3-吡啶磺酰氯作為原料，得到目標(biāo)產(chǎn)物，糊狀化合物，用于制備實施例252的化合物時未經(jīng)進一步純化。制備例XLIII7V-(6-氯-2-碘-3-吡啶基)-6-喹啉磺酰胺按照與制備例XVIII相似的過程，用6-喹啉磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=99%)。m.p.>250。C。制備例XLIV7V-(2-碘-6-氯-3-吡啶基)-6-苯并噻唑磺酰胺按照與實施例50相似的過程，用3-氨基-2-碘-6-氯吡啶和6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到橙色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=33%)。m.p.=191。C。制備例XLV5-(三氟甲基)-l〃-吡咯并[3,2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XXII得到的甲酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=66%)。m.p.=137。C。制備例XLVI6-[6-氯-3-[[(4-氟-3-硝基苯基)磺?；被鵯-2-吡啶基卜5-己酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用4-氟-3-硝基苯磺酰氯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=31%)。iH雇R(300MHz，DMSO-d6)5:10.63(s，1H);8.41(dd，1H);8.06(m，1H);7.75(m，2H);7.46(d，1H);3.61(s，3H);2.39(m，4H);1.72(quint.,2H)。制備例XLVII6陽[3-[[(2，l，3-苯并噻二唑-4-基)磺?；被鵠-6-氯-2-吡啶基-5-己酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用2,l，3-苯并噻二唑-4-磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=64%)。&NMR(250MHz，DMSO-d6)S:10.36(s，1H);8.40(d，1H);8.18(d，1H);7.84(m，2H);7.48(d，1H);3.62(s，3H);2.26(t，2H);2.01(t，2H);1.47(quint.，2H)。實施例52-[[5-氯-1-(苯磺?；?-1//-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基卜甲氧基]丙酸乙酯按照與實施例l相似的過程，用2-(2-丙炔氧基)丙酸的乙酯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=62%)。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)5:1.18(t，3H);1.31(d，3H);4.12(q，2H);4.24(q，1H);4.92(d，1H);5.05(d，1H);6.95(s，1H);7.43(d，1H);7.601，2H);7.74(t，1H);8.02(d，2H);8.42(d，1H)。實施例62誦5-氯-l-(苯磺?；?-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-基-甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例5得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。m.p.=153-155°C。實施例72-[[5-氯-1-(苯磺酰基)-1//-吡咯并3，2-6吡啶-2-基卜甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用2-甲基-2-(2-丙炔氧基)丙酸的甲酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=20%)。m.p.=84-87°C。實施例82-[[5-氯-l-(苯磺?；?-lH-吡咯并[3，2-W吡啶-2-基-甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例7得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。m.p.=183-185。C。實施例95-氯-l-(苯磺?；?-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用5-己酸的甲酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。m.p.=85-90。C。實施例IO5-氯-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并[3，2,吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例9得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。m.p.=160-164°C。實施例ll3-(l-苯磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡錠-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用2，2-二甲基-4-戊酸的甲酯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=82%)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)5:1.22(s，6H);3.41(s，2H);3.62(s，3H);6.58(s，1H);7.40(d，1H);7.59(t，2H);7.72(t，1H);7.82(d，2H);8.42(d，1H)。實施例123-(l-苯磺?；?5-氯-l/f-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例ll得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=18%)。m.p.=208-211。C。實施例132-[[l-(苯磺?；?-5-(三氟甲基)-m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基丙酸乙酯按照與實施例l相似的過程，用根據(jù)制備例VII得到的化合物和2-(2-丙炔氧基)丙酸的乙酯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=63%)。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)S:1.17(t，3H);1.31(d，3H);4.11(q，2H);4.23(q，1H);4.97(d，1H);5.10(d，1H);7.12(s，1H);7.61(t，2H);7.75(t，1H);7.80(d，1H);8.06(d，2H);8.63(d，1H)。實施例142-[[l-(苯磺?；?-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-A吡啶-2-基甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例13得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=56%)。m.p.=53-570C。實施例152-[[1-(苯磺?；?-5-(三氟甲基吡咯并[3,2-6]吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例13相似的過程，用根據(jù)制備例VII得到的化合物和2-甲基-2-(2-丙炔氧基)丙酸的甲酯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=30%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)5:1.44(s,6H);3.65(s，3H);4.93(s，2H);7.10(s，1H);7.63(t，2H);7.76(t，1H);7.83(d，1H);8.05(d，2H);8.64(d，1H)。實施例162-[1-(苯磺酰基)-5-(三氟甲基吡咯并[3,2-6]吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例15得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=45%)。m.p.=122-125。C。實施例17l-(苯磺?；?-5-(三氟甲基)-l仏吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例13相似的過程，用4-戊酸的甲酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=91%)。m.p.=119。C。實施例18l-(苯磺?；?-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例17得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=53%)。m.p.=180°C。實施例19l-(苯磺?；?-5-(三氟甲基)-m-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例13相似的過程，用5-己酸的甲酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=95。C。實施例20l-(苯磺酰基)-5-(三氟甲基)-l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例19得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=58%)。m.p.=168°C。實施例21l-[(2-氨基-6-苯并噻唑基)磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例X得到的化合物作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=63%)。m.p.=85-90°C。實施例22l-[(2-氨基-6-苯并噻唑基)磺酰基]-5-氯-l仔-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例21得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=82%)。m.p.>250。C。實施例23l-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基)-5-氯-m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例IX得到的化合物作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=74%)。m.p.=120°C。實施例24l-(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例23得到的化合物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=95%)。m.p.=160。C。實施例255-氯-l-[(3,5-二甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XI得到的化合物作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=138°C。實施例265-氯-l-[(3，5-二甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例25得到的化合物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=200。C。實施例275-氯-l-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵋好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XII得到的化合物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=94%)。m.p.=102oC。實施例285-氯-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；?1//-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例27得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=95%)。m.p.=227-231。C。實施例295-氯-l-(l-萘磺酰基)-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XIII得到的化合物作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=86%)。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)S:1.83(quint.，2H);2.34(t，2H);2.88(t，2H);3.52(s，3H);6.83(s，1H);7.39(d，1H);7.71(m，4H);8.14(m，1H);8.30(m，1H);8.37(m，2H)。實施例305-氯-l-(l-萘磺?；?-l仏吡咯并3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例29得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=96%)。m.p.=202-206°C。實施例315-氯-l-[(3，4-二氫-4-甲基-2好-l，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XIV得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。m.p.=106-110°C。實施例325-氯-l-[(3，4-二氫-4-甲基-2好-l，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；?l好-吡咯并[3,2-列吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例31得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=98%)。m.p.=180-183°C。實施例331畫(1,3畫苯并間二氧雜環(huán)戊烯國5誦基磺?；?畫5國氯畫1好-吡咯并[3，2畫W吡錠-2-丙酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XV得到的化合物作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=76%)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5:2.84(t，2H);3.31(t，2H);3.47(t,2H);3.62(s，3H);6.16(s,2H);6.72(s，1H);7.09(d，1H);7.37(d,1H);7.38(s，1H);7.51(dd，1H);8.40(s，1H)。實施例34l-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-氯-m-吡咯并[3,2-6吡噴-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例33得到的化合物作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=98%)。m.p.=186。C。實施例35l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XVI得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。m.p.=146。C。實施例36l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例35得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=90%)。m.p.=248°C。實施例375誦氯-l-(苯磺酰基)-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丙酸鈉鹽將1.46g(4mM)根據(jù)實施例2得到的酸與12ml四氫呋喃混合，加入8ml(4mM)0.5N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時，然后減壓濃縮。用甲醇研磨油狀殘余物，過濾分離形成的白色沉淀，真空干燥。得到白色粉末固體狀目標(biāo)鹽(產(chǎn)率=98%)。m.p.=2Q0。C。實施例382國[[1-(2，1,3-苯并噻二唑-5-基磺?；?-5-氯-1仏吡咯并[3，2-6吡啶畫2-基甲氧基丙酸乙酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例XVII得到的酯和2，1,3-苯并噻二唑-5-磺酰氯作為原料，得到橙色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=46%)。m.p.=77-79°C。實施例392-[[1-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基磺酰基)-5-氯-1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例38得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=16%)。m.p.=192-194。C。實施例402-[[5-氯-l-[(2-甲基-7-苯并噻唑基)磺?；?l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2畫基甲氧基]丙酸乙酯按照與制備例vi相似的過程，用根據(jù)制備例xvn得到的酯和2-甲基-7-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5:8.32(d，1H);8.27(d,1H);7.94(d，1H);7.67(t，1H);7.43(d，1H);7.00(s，1H);5.02(d，1H);4.88(d，1H);4.13(q，1H);4.07(q，2H);2。85(s，3H);1.15(m，6H)。實施例412-[5-氯-1-(2-甲基-7-苯并噻唑基)磺?；?1仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-基1甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例40得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=28%)。m.p.=203-205°C。實施例422-[[5-氯-l-[(3-甲氧基苯基)磺酰基H好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-基甲氧基卜2-甲基丙酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用根據(jù)制備例XVIII得到的化合物和2-甲基-2-(2-丙炔氧基)丙酸的甲酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=33%)。m.p.=153。C。實施例432-[[5-氯-l-[(3-甲氧基苯基)磺酰基H仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸制備186mg(0.41mM)根據(jù)實施例42得到的酯的7.5ml乙酸溶液，在室溫下攪拌加入0.75ml濃鹽酸。反應(yīng)介質(zhì)保持溫和回流18小時，然后減壓濃縮。在水中處理蒸發(fā)殘余物，用二氯甲垸萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用二氯甲垸/甲醇混合物(梯度99/1~90/10，v/v)洗脫。得到淺褐色固體狀的目標(biāo)酸(產(chǎn)率=70%)。m.p.=130。C。實施例442-[[l-(2-乙?；被?6-苯并噻唑基)磺?；鵯-5-氯-l仏吡咯并3，2-W吡啶-2-基]甲氧基l丙酸乙酯按照與制備例vi相似的過程，用根據(jù)制備例xvn得到的酯和2-乙酰基氨基-6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=25%)。m.p.=100-102°C。實施例452-[[l-[(2-乙?；被?6-苯并噻唑基)磺?；?5-氯-l好-吡咯并3，2-6吡啶-2-基甲氧基兩酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例44得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=25%)。m.p.=257-260oC。實施例462-[[1畫[(2國氨基畫6國苯并噻唑基)磺?；鵠畫5-氯-1好-吡咯并[3，2-6吡啶腸2-基甲氧基丙酸乙酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例XVII得到的酯和2-氨基-6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=25%)。m.p.=86-88。C。實施例472-1[1-[(2-氨基-6-苯并噻唑基)磺酰基-5-氯-1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例46得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=65%)。m.p.=218-220°C。實施例482-[[l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例乂1乂得到的化合物和6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=13%)。m.p.=124-127。C。實施例492-[[l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例48得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=16%)。m.p.=180-182。C。實施例502-[[1-(6-苯并噻唑磺?；?-5-氯-1好-吡咯并[3，2-/吡啶-2-基甲氧基丙酸乙酯制備350mg(1.24mM)根據(jù)制備例XVII得到的酯的8ml吡啶溶液，在0。C下攪拌加入550mg(2.35mM)6-苯并噻唑磺酰氯。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)24小時，然后用乙酸乙酯稀釋。用2N鹽酸溶液洗滌有機相，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。在10mlTHF中處理得到的油，將2.6ml(2.6mM)四丁基氟化銨的lMTHF溶液逐漸加到冷卻至0。C的該溶液中。在4。C下攪拌反應(yīng)混合物24小時，然后在DCM中稀釋。用N鹽酸溶液洗滌得到的有機相，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5，然后9/l;v/v)洗脫。得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=31%)。JHNMR(250MHz，DMSO-d6)S:9.68(s，1H);9.11(d，1H);8.50(d，1H);8.23(d，1H);8.10(dd，1H);7.43(d，1H);6.96(s，1H);5.08(d，1H);4.96(d，1H);4.25(q，1H);4.12(q，2H);1.28(d，3H);1.19(t，3H)。實施例512-[l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-基甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例50得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=40%)。m.p.=179°C。實施例522-[[1-(6-苯并噻唑磺?；?-5-(三氟甲基)-1//-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基丙酸乙酯制備140mg(0.443mM)根據(jù)制備例XX得到的化合物的2ml吡啶溶液，加入228mg(0.98mM)6-苯并噻唑磺酰氯。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時，然后用乙酸乙酯稀釋。得到的有機相相繼用水、N鹽酸、再用水、碳酸氫鈉溶液洗滌，最后用氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥并濃縮后，得到242mg2-[[3-[3-(6-苯并噻唑磺酰氨基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]隱2-丙炔基]氧基]-丙酸的乙酯，在適于微波加熱的反應(yīng)管中在5mlDCM中處理該產(chǎn)物。加入100mg(0.5mM)醋酸銅一水合物，在150。C下加熱該混合物15分鐘。冷卻反應(yīng)介質(zhì)，過濾，減壓濃縮。硅膠柱色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(9/l;v/v)洗脫，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=42%)。m.p.=96。C。實施例532-[l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-(三氟甲基)-l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-基]甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例52得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。m.p.=124°C。實施例545-氯-l-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例VI^得到的化合物和2，5-二甲氧基苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=77%)。m.p.=127°C。實施例555-氯-l-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵋仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例54得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=71%)。m.p.=204-209°C。實施例561-(2-氨基-6-苯并噻唑基)磺酰基-5-氯-1//-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例VIII得到的酯和2-氨基-6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。m.p.=205-215。C。實施例57l-[(2-氨基-6-苯并噻唑基)磺?；鵠-5-氯-l好-吡咯并[3，2-辦]吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例56得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。m.p.〉260°C。實施例585-氯-l-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例￥111得到的化合物和3,5-二甲基苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=86%)。m.p.=182-185。C。實施例595-氯-l-[(3，5-二甲基苯基)磺?；?l〃-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例58得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=181-186。C。實施例605-氯-l-[(3，4-二氫-4-甲基-2好-l，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；?l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例￥111得到的化合物和3,4-二氫-4-甲基-27/-1,4-苯并噁嗪-7-磺酰氯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=87%)。tH雇R(300MHz，DMSO-d6)$:8.43(d，1H);7.37(d，1H);7.07(dd，1H);6.94(d，1H);6.81(d,1H);6.69(s，1H);4.25(m，2H);3.62(s，3H);3.26(m，4H);2.86(m，2H);2.82(s,3H)。實施例615-氯-l-[(3，4-二氫-4-甲基-2仏l，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；鵯-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例60得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=98%)。m.p.=175-185。C。實施例625-氯-l-(8-喹啉基磺酰基)-l〃-吡咯并3，2-W吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例￥111得到的化合物和8-喹啉磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=59%)。m.p.=120。C。實施例635-氯-l-(8-喹啉基磺酰基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例62得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=98%)。m.p.=183。C。實施例645-氯-l-(l-萘磺?；?-l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例VIII得到的化合物和l-萘磺酰氯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=66%)。力恵R(250MHz，DMSO-d6)$:8.34(m，3H);8.15(m，1H);7.69(m，4H);7.39(d，1H);6.81(s，1H);3.56(s，3H);3.12(t，2H);2.74(t，2H)。實施例655-氯-l-(l-萘磺?；?-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例64得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=86%)。m.p.=93°C。實施例66H(l-乙?；?2，3-二氫-l好-吲哚-5-基)磺酰基-5-氯-l仏吡咯并[3,2-6吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例VIII得到的化合物和l-乙?；?2,3-二氫-l仏吲哚-5-磺酰氯作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=93%)。m.p.=66。C。實施例67H(l-乙?；?2，3-二氫-li7-吲哚-5-基)磺?；鵠-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6J吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例66得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=216。C。實施例685-氯-l-[3-(三氟甲氧基)苯磺?；?l好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例vm得到的化合物和3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯作為原料，得到橙色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=71%)。m.p,=102。C。實施例695-氯-l-[3-(三氟甲氧基)苯磺?；鵋好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例68得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=9%)。m.p.=146°C。實施例701-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基-5-(三氟甲基)-1好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例乂乂1得到的化合物和3,5-二甲基苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=51%)。iHNMR(250MHz，DMSO-d6)S:8.60(d，1H);7.79(d，1H);7.57(s，2H);7.39(s，1H);6.90(s，1H);3.63(s，3H);3.33(t，2H);2.87(t，2H);2.31(s,6H)。實施例711-(3,5-二甲基苯基)磺酰基-5-(三氟甲基)-1好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例70得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=91%)。m.p.=185-189。C。實施例72l-(8-喹啉基磺酰基)-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例XXI得到的化合物和S-喹啉磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=51%)。iH畫R(300MHz，DMSO-d6)$:8.72(m，2H);8.45(m，3H);7.88(t，1H);7.72(d,1H);7.62(dd，1H);6.76(s，1H);3.60(s，3H);3.54(t，2H);2.88(t，2H)。實施例73l-(8-喹啉基磺?；?-5-(三氟甲基)-l仏吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例72得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=56%)。m.p.=216-217°C。實施例74l-(l-萘磺?；?-5-(三氟甲基)-li7-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例XXI得到的化合物和l-萘磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=63%)。^NMR(250MHz，DMSO-d6)S:8.56(d，1H);8.36(m，2H);8.17(m，1H);7.72(m，5H);6.98(s，1H);3.56(s，3H);3.15(t，2H);2.77(t，2H)。實施例75l-(l-萘磺酰基)-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例74得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=42%)。m.p.=116-117。C。實施例765-氯-l-(8-喹啉基磺酰基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和8-喹啉磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=25%)。m.p.=64°C。實施例775-氯-l-(8-喹啉基磺?；?-lH-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例76得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=186-189°C。實施例785-氯-l-[(2，2-二氟-l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺?；?m-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,2-二氟-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=95%)。NMR(250MHz，DMSO-d6)5:8.43(d，1H);8.09(d，1H);7.83(dd，1H);7.60(d，1H);7.38(d，1H);6.77(s，1H);3.59(s，3H);3.07(t，2H);2.45(t，2H);1.97(m，2H)。實施例795-氯-l-[(2，2-二氟-l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰基l-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例78得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。m.p.=216。C。實施例805隱氯-l-[(2-甲基-5-苯并噻唑基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2畫丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-甲基-5-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=79%)。m.p.=114°C。實施例815-氯-l-(2-甲基-5-苯并噻唑基)磺酰基-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例80得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=98%)。m.p.=173°C。實施例825-氯-l-[(2-甲基-6-苯并噻唑基)磺?；?l好-吡咯并3,2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-甲基-6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=69%)。m.p.=117。C。實施例835-氯-l-[(2-甲基-6-苯并噻唑基)磺?；鵠-l及-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例82得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=184°C。實施例845-氯-l-[(2-甲基-7-苯并噻唑基)磺酰基-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和2-甲基-7-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=48%)。m.p.=138。C。實施例855-氯-l-(2-甲基-7-苯并噻唑基)磺?；?m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例84得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=90%)。m.p.=225。C。實施例865-氯-l-[(2，3-二氫-5苯并呋喃基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-司吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,3-二氫-5-苯并呋喃磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=82%)。m.p.=201。C。實施例875-氯-l-[(2，3-二氫-5苯并呋喃基)磺酰基-l仏吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例86得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=98%)。m.p.=225°C。實施例885-氯-1-[(3，5-二氯苯基)磺?；?1//-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3,5-二氯苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=66%)。m.p.=112-114。C。實施例895-氯-l-(3，5-二氯苯基)磺?；穕仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例88得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=28%)。m.p.=164-165。C。實施例90l-[(2-乙酰基氨基-6-苯并噻唑基)磺?；?5-氯-l好-吡咯并3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-乙?；被?6-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=35%)。m.p.=274°C。實施例91l-[(2-乙?；被?6-苯并噻唑基)磺?；?-氯-l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例90得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=87%)。m.p.=270。C。實施例92l國[(2-氨基-6-苯并噁唑基)磺酰基-5-氯-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-氨基-6-苯并噁唑基磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=35%)。m.p.=241。C。實施例931畫[(2-氨基-6-苯并噁唑基)磺?；?5國氯-1〃國吡咯并[3，2-^吡啶-2畫丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例92得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=96%)。m.p.=273。C。實施例945國氯國l-[(2-氟苯基)磺?；鵠醒liy-吡咯并[3,2畫6吡啶畫2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-氟苯磺酰氯作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=87%)。m.p.=83。C。實施例955-氯-l-[(2-氟苯基)磺酰基]-l好誦吡咯并[3，2國W吡啶-2畫丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例94得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=92%)。m.p.=176。C。實施例965-氯-l-[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和2-(三氟甲基)苯磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=39%)。m.p.=127°C。實施例975-氯-l-[[2-(三氟甲基)苯基磺酰基-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例96得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=89%)。m.p.=171°C。實施例98l-([l,l，-聯(lián)苯基]-3-基磺?；?-5-氯-l仏吡咯并3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例vi相似的過程，用根據(jù)制備例v得到的化合物和[i,r-聯(lián)苯基]-3-磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=68%)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5:8.49(d，1H);8.03(m，2H);7.78(d，1H);7.66(m,3H);7.47(m，3H);7.39(d，1H);6.79(s，1H);3.55(s，3H);3.11(t，2H);2.44(t，2H);2.01(m，2H)。實施例99l-([l，l，-聯(lián)苯基-3-基磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例98得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=23%)。m.p.=147-149°C。實施例1005-氯-l-[(4-氟苯基)磺酰基]-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和4-氟苯磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=29%)。m.p.=119。C。實施例IOI5-氯-l-[(4-氟苯基)磺?；?l/f-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例100得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=66%)。m.p.=180°C。實施例1025-氯-l-(3-氟苯基)磺酰基H仏吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-氟苯磺酰氯作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=76%)。m.p.=104°C。實施例1035-氯-l-[(3-氟苯基)磺酰基l-m-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例102得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=75%)。m.p.=163°C。實施例104l-[(l-乙酰基-2，3-二氫-l好-吲哚-5-基)磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用1-乙?；?2，3-二氫-1//-吲哚-5-磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=91%)。m.p.=1230C。實施例105l-[(l-乙?；?2，3-二氫-l好-吲哚-5-基)磺酰基-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例104得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=54%)。m.p.=226。C。實施例1065-氯-l-(6-氯咪唑并[2，l-W噻唑-5-基)磺酰基H好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用6-氯咪唑并[2，l-6]噻唑-5-磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=70%)。^NMR(250MHz，DMSO-d6)5:8.55(s,1H);8.43(d，1H);7.95(m，5H);7.39(d，1H);6.78(s，1H);3.58(s，3H);3.07(t，2H);2.44(t，2H);1.97(m，2H)。實施例1075-氯-l-[(6-氯咪唑并[2，l-W噻唑-5-基)磺?；?lH-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例106得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=186°C。實施例1085-氯-l-[[4-(lH-吡唑-l-基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和4-(l//-吡唑-l-基)苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=10%)。m.p.=122-124。C。實施例1095-氯-l-[[4-(l仔-吡唑-l-基)苯基]磺?；鵋好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例108得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=58%)。m.p.=196-207°C。實施例IIO5-氯-l-[[3-(三氟甲基)苯基磺?；?m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和3-(三氟甲基)苯磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=11%)。m.p.=97。C。實施例lll5-氯-l-[[3-(三氟甲基)苯基l磺?；?lH-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例110得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=41%)。m.p.=188°C。實施例1125-氛小[[4-(三氟甲基)苯基礎(chǔ)酰基]—l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和4-(三氟甲基)苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)。m.p.=99°C。實施例1135-氯-l-[[4-(三氟甲基)苯基]磺?；?l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例112得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)。m.p.=185°C。實施例1145-氯-l-[[4-(5-噁唑基)苯基磺酰基卜l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-(5-噁唑基)苯磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。力NMR(250MHz，DMSO-d6)S:8.55(s，1H);8.43(d，1H);7.95(m，5H);7.39(d，1H);6.78(s，1H);3.58(s，3H);3.07(t，2H);2.44(t，2H);1.97(m，2H)。實施例1155-氯-l-[[4-(5-噁唑基)苯基磺酰基H好-吡咯并[3，2-^吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例114得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)。m.p.=169-176。C。實施例116l-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3,5-雙(三氟甲基)苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=62%)。m.p.=134-144。C。實施例117l-[3，5-雙(三氟甲基)苯基磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例116得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=6%)。m.p.=155-164°C。實施例1185-氯-l-[(4-氯-3-甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-氯-3-甲基苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。m.p.=111國114。C實施例1195-氯-l-[(4-氯-3-甲基苯基)磺酰基-l好-吡咯并3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例118得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=42%)。m.p.=175-183。C。實施例120l-([l,l，-聯(lián)苯基卜4-基磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用[l,l'-聯(lián)苯基]-4-磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=85%)。m.p.=122扁124。C。實施例121l-([l，l，-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)-5-氯-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例120得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=55%)。m.p,=186-訓(xùn)。C。實施例1225-氯-l-[(3，4-二氟苯基)磺?；穖-吡咯并[3，2-A]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3，4-二氟苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=61%)。m.p.=96陽98。C。實施例1235-氯-l-[(3，4-二氟苯基)磺酰基H好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例122得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=59%)。m.p.=180-190。C。實施例1245-氯-l-[3-(三氟甲氧基)苯磺酰基-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯作為原料，得到棕色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=84%)。^麗R(300MHz，DMSO-d6)S:8.44(d，1H);7.89(m，2H);7.77(m，2H);7.39(d,1H);6.80(s，1H);3.58(s，3H);3.06(t，2H);2.44(t，2H);1.96(quint.，2H)。5-氯-l-[3-(三氟甲氧基)苯磺?；穕好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例124得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=176°C。實施例126l-(l，2，3-苯并噻二唑-5-基磺酰基)-5-氯-lH-吡咯并[3，2-辦]吡啶-2畫丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例￥得到的化合物和1,2,3-苯并噻二唑-5-磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=9%)。m.p,=219。C。實施例127l-(l，2，3-苯并噻二唑-5-基磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例126得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=58%)。m.p.=227°C。實施例1285-氯-l-[4-(三氟甲氧基)苯磺酰基-l好-吡咯并[3，2-司吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=52%)。m.p.=109。C。實施例1295-氯-l-[4-(三氟甲氧基)苯磺?；鵠-m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例128得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=168。C。實施例1305-氯-l-[(3-氯苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-氯苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=14%)。m.p.=107。C。實施例1315-氯-1-[(3-氯苯基)磺?；?1//-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例130得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=83%)。m.p.=174。C。實施例1325-氯-l-[(4-氯苯基)磺酰基-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-氯苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=35%)。m.p.=108。C。實施例1335-氯-l-[(4-氯苯基)磺?；?l/f-吡咯并3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例132得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=81%)。m.p.=174°C。實施例1345-氯-l-[(3-甲氧基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-甲氧基苯磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=45%)。m.p.=卯。C。實施例1355-氯-l-[(3-甲氧基苯基)磺酰基-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例134得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=94%)。m.p.=139。C。實施例1365-氯-l-[(4-甲氧基苯基)磺?；穕H-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-甲氧基苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=66%)。m.p.=96°C。實施例1375一氯_1_[(4-甲氧基苯基)磺?；?1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例136得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。m.p.=189°C。實施例1385-氣小[(4-甲基苯基)磺?；鵳i&吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-甲基苯磺酰氯作為原料，得到灰色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=106°C。實施例1395-氯-l-[(4-甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-辦吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例138得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=87%)。m.p.=172。C。實施例1405_氯_1_[4_(1_甲基乙基)苯基磺?；?1仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-(l-甲基乙基)苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=51%)。m.p.=75。C。實施例1415-氯-l-[[4-(l-甲基乙基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例140得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=155。C。實施例1425國氯-1-[[3-(2-甲基-4-嘧啶基)苯基1磺?；?-1好-吡咯并3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-(2-甲基-4-嘧啶基)苯磺酰氯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。m.p.=140-144°C。實施例1435-氯-1-[[3-(2-甲基-4-嘧啶基)苯基磺?；?1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例142得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。m.p.=178-188。C。實施例144l-(l，2-苯并異噁唑-5-基磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和1,2-苯并異噁唑-5-磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=7%)。iHNMR(250MHz，DMSO-d6)5:8.42(d，1H);8.32(d，1H);7.98(dd，1H);7.36(d，1H);7.10(d，1H);6.75(s，1H);3.58(s，3H);3.05(t，2H);2.45(t，2H);1.95(quint.，2H)。實施例145l-(l，2-苯并異噁唑-5-基磺?；?-5-氯-l"-吡咯并3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例144得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=33%)。m.p,=226。C。實施例1465-氯-l-[2-(三氟甲氧基)苯磺?；鵠-l好-吡咯并3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯作為原料，得到糊狀白色固體狀的目標(biāo)化合物。實施例1475-氯-l-[2-(三氟甲氧基)苯磺酰基-l好-吡咯并3，2-辦吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例146得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。m.p.=138。C。實施例1485-氯-l-[(3，5-二氟苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3,5-二氟苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=83%)。m.p.=90。C。實施例1495-氯-l-[(3,4-二氟苯基)磺?；?lff-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例148得到的酯作為原料，得到灰色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=24%)。iH雇R(300MHz，DMSO-d6)5:12.11(s，1H);8.44(d，1H);7.75(m,3H);7.38(d，1H);6.80(s，1H);3.08(t，2H);2.37(m，2H);1,94(m，2H)。實施例1505-氯-l-[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,5-二氯苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=65%)。m.p.=95曙105。C。實施例1515-氯-l-[(2，5-二氯苯基)磺酰基-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例150得到的酯作為原料，得到灰色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=43%)。m.p.=86-890C。實施例1525-氯-l-[(2-氯苯基)磺?；鵋仏吡咯并[3，2-辦l吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-氯苯磺酰氯作為原料，得到目標(biāo)化合物，其可直接反應(yīng)獲得相應(yīng)的酸。實施例1535-氯-1國[(2-氯苯基)磺酰基-1//畫吡咯并[3，2-辦吡啶-2畫丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例152得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=48%)。m.p.=139。C。實施例1545-氯-l-[(2-甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-甲基苯磺酰氯作為原料，得到目標(biāo)化合物，其可直接反應(yīng)獲得相應(yīng)的酸。實施例1555_氯_1_(2-甲基苯基)磺?；?1好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例154得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=66%)。m.p.=161°C。實施例1565-氯-l-(3-甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-甲基苯磺酰氯作為原料，得到目標(biāo)化合物，其可直接反應(yīng)獲得相應(yīng)的酸。實施例1575-氯-l-(3-甲基苯基)磺?；?lH-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例156得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。m.p.=165°C。實施例1585-氯-l-(2，6-二氟苯基)磺酰基-l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,6-二氟苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=76%)。m.p.=107-109°C。實施例1595-氯-l-(2，6-二氟苯基)磺酰基-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例158得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。實施例1605-氯-l-[(2,4，6-三氟苯基)磺?；?l仏吡咯并[3，2-辦吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,4，6-三氟苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=71%)。'H畫R(250MHz，DMSO-d6)S:8.20(d,1H);7.56Cm，2H);7.41(d，1H);6.84(s，1H);3.57(s，3H);2.94(t，2H);2.41(t，2H);1.94(quint.，2H)。實施例1615-氯-1-[(2，4，6-三氟苯基)磺酰基-1仏吡咯并[3，2-辦吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例160得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)。m.p.=135-150。C。實施例1625-氯-l-[(2，5-二甲基苯基)磺?；?m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,5-二甲基苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=87%)。m.p.=92-103。C。實施例1635-氯-l-[(2,5-二甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例162得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=72%)。m.p.=106-117oC。實施例1645-氯-l-[(3，5-二甲氧基苯基)磺?；鵋好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3,5-二甲氧基苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=75%)。m.p.=109-111°C。實施例1655-氯-l-[(3，5-二甲氧基苯基)磺?；穖-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例164得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)。m.p.=136陽138。C。實施例1665-氯-l-[4-(l-甲基乙氧基)苯磺酰基-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-(l-甲基乙氧基)苯磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。^NMR(250MHz，DMSO-d6)5:8.41(d，1H);7.77(d，2H);7.38(d，1H);7.05(d，2H);6.73(s，1H);4.70(sept.，1H);3.59(s，3H);3.04(t，2H);2.43(t,2H);1.95(quint.，2H);1.24(d，6H)。實施例1675-氯-l-[4-(l-甲基乙氧基)苯磺?；?l仏吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例166得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=97%)。m.p.=171。C。實施例1685-氯-l-[(2-甲氧基苯基)磺?；?l仏吡咯并[3,2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的化合物和2-甲氧基苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=41%)。m.p.=115°C。實施例1695-氯-l-(2-甲氧基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例168得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=89%)。m.p.=197。C。實施例1705-氯-l-[(2-氯-3-甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-氯-3-甲基苯磺酰氯作為原料，得到綠色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。iH畫R(250MHz，DMSO-d6)5:8.18(d，1H);7.87(d，1H);7.79(d，1H);7.55(t，1H);7.34(d，1H);6.81(s，1H);3.55(s，3H);2.86(t，2H);2.35(m，5H);1.85(quint.，2H)。實施例1715-氯-l-[(2-氯-3-甲基苯基)磺?；?lff-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例170得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=16%)。m.p.=171-174。C。實施例1725-氯-1-[(2,4-二氟苯基)磺?；?1//-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,4-二氟苯磺酰氯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=82%)。&NMR(250MHz，DMSO-d6)S:8.26(d，1H);8.17(m，1H);7.59(m，1H);7.40(m，2H);6.81(s，1H);3.57(s，3H);2.94(t，2H);2.40(t，2H);1.89(quint.，2H)。實施例1735-氯-l-[(2，4-二氟苯基)磺?；?l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例172得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=8%)。m.p.=172-177。C。實施例1745國氯-l-[(2-氯-4-甲氧基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-氯-4-甲氧基苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=75%)。m.p.=116-118。C。實施例1755-氯-l-[(2-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基l-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例174得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。m.p.=154-156。C。實施例1765-氯小[[4-(4-噻唑基)苯基]磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-(4-噻唑基)苯磺酰氯作為原料，得到白色糊狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。'H畫R(300MHz,DMSO-d6)$:9.23(d，1H);8.43(m，2H);8.18(d，2H);7.95(d，2H);7.40(d，1H);6.77(s，1H);3.58(s，3H);3.09(t，2H);2.45(t，2H);1.98(quint.，2H)。實施例1775-氯-l-[[4-(4-噻唑基)苯基l磺?；?l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例176得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=62%)。m.p.=211-217°C。實施例1785-氯-1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基1磺?；?1^-吡咯并[3，2-司吡啶隱2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-(l,l-二甲基乙基)苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=98%)。m.p.=107。C。實施例1795-氯-l-[[4-(l，l-二甲基乙基)苯基l磺?；鵯-liy-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例178得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=89%)。m.p.=168°C。實施例1805-氯-l-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁烷-6-基)磺?；鵋H-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例￥得到的化合物和2,3-二氫-l,4-苯并二噁烷-6-磺酰氯作為原料，得到棕色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=23%)。^畫R(300MHz，DMSO-d6)5:8.41(d，1H);7.35(m,3H);7.03(d，1H);6.74(s，1H);4.28(m，4H);3.59(s，3H);3.05(t，2H);2.44(t，2H);1.94(quint.，2H)。實施例1815-氯-l-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁垸-6-基)磺?；穕仏吡咯并[3，2-6吡瞎-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例180得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=95%)。m.p.=166。C。實施例1825-氯-l-[(2-吡啶基)磺?；鵋仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2-吡啶磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。JHNMR(250MHz，DMSO-d6)5:8.61(d,1H);8.24(m，3H);7.74(m，1H);7.34(d，1H);6.77(s,1H);3.58(s，3H);3.08(t，2H);2.41(t，2H);1.94(quint.，2H)。實施例1835_氯小[(2-吡啶基)磺?；?1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例182得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=30%)。m.p.=187。C。實施例1845-氯-l-[[3-(l-甲基乙基)苯基磺酰基-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-(l-甲基乙基)苯磺酰氯作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=73%)。m.p.=92°C。實施例1855-氯-l-[[3-(l-甲基乙基)苯基l磺?；鵠-l好-吡咯并[3,2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例184得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=119。C。實施例1865_氛一1一[(4_甲基-l-萘基)磺?；鵋〃-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-甲基-l-萘磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=85%)。m.p.=118-120oC。實施例1875-氯-1-[(4-甲基-1-萘基)磺?；?1//-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例186得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=13%)。m.p.=199-204。C。實施例1881-[(3,5-二甲基苯基)磺?；?5-(三氟甲基)-1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例XXII得到的化合物和3，5-二甲基苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=51%)。m.p.=156-160。C。實施例1891-[(3，5-二甲基苯基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)-1好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例188得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=33%)。m.p.=227-231。C。實施例1905-氯-l-[(2,4-二氯苯基)磺?；?l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2，4-二氯苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=22%)。m.p.=100-101°C。實施例1915-氯-l-[(2,4-二氯苯基)磺?；鵯-l仏吡咯并[3，2-W吡啶畫2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例190得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=96%)。m.p.=154-155°C。實施例1925-氯-l-[(2，3-二氯苯基)磺?；?l仏吡咯并3,2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用2,3-二氯苯磺酰氯作為原料，得到粉紅色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=40%)。^畫R(250MHz，CDC13)S:8.18(d，1H);7.83(d，1H);7.74(d，1H);7.41(t，1H);7.18(d，1H);6.61(s，1H);3.66(s，3H);2.90(t,2H);2.39(t，2H);2.03(quint.，2H)。實施例1935-氯-l-[(2，3-二氯苯基)磺?；?lH-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例192得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=79%)。m.p.=173-174。C。實施例1945-氯-l-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-m-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用3-氯-2-甲基苯磺酰氯作為原料，得到無色糊狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=84%)。^NMR(250MHz，CDC13)5:8.21(d，1H);7.61(d，1H);6.98(m，2H);6.95(d，1H);6.65(s，1H);3.66(s，3H);2.87(t，2H);2.55(s,3H);2.38(t，2H);2.02(quint.，2H)。實施例1955-氯-l-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；穕好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例194得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=93%)。m.p,=127-128。C。實施例1965-氯-1-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)磺?；鵠-lH-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例76相似的過程，用4-甲氧基-2-甲基苯磺酰氯作為原料，得到白色糊狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。^畫R(250MHz，DMSO-d6)5:8.23(d，1H);7.71(d，1H);7.35(d，1H);6.98(m，2H);6.78(s，1H);3.82(s，3H);3.55(s，3H);2.81(t，2H);2.33(t,2H);2.22(s，3H);1.83(quint.，2H))。實施例1975-氯-l-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例196得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=40%)。m.p.=134-140°C。實施例198l-[(l-萘基)磺?；?5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例188相似的過程，用l-萘磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=49%)。iHNMR(250MHz，DMSO-d6)5:8.57(d，1H);8.36(m，2H);8.15(m，1H);7.82(m，2H);7.69(m，3H);7.00(s，1H);3,52(s，3H);2.92(t，2H);2.35(t，2H);1.88(quint.，2H)。實施例199l-[(l-萘基)磺酰萄-5-(三氟甲基)-m-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例198得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=97%)。m.p.=195。C。實施例200l-(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例188相似的過程，用l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=45%)。^畫R(250MHz，DMSO-d6)S:8.82(d，1H);7.78(d，1H);7.54(dd,1H);7.42(d，1H);7.08(d，1H);6.91(s，1H);6.15(s，2H);3.59(s，3H);3.11(t，2H);2.47(t，2H);1.96(quint.，2H)。實施例201l-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-(三氟甲基)-m-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例200得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=44%)。m.p.=161。C。實施例2021-(3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；?5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例188相似的過程，用3,4-二氫-4-甲基-2iZ-l,4-苯并噁嗪-7-磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)。m.p.=118。C。實施例2031-[(3，4-二氫-4-甲基-2好-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；?5-(三氟甲基)-lH-吡咯并3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例202得到的酯作為原料，得到粉紅色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=39%)。m.p.=134°C。實施例204l-[(2-甲基-7-苯并噻唑基)磺?；?5-(三氟甲基)-m-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例188相似的過程，用2-甲基-7-苯并噻唑磺酰氯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=9%)。^NMR(250MHz，DMSO-d6)S:8.60(d，1H);8.30(d，1H);7.91(d，1H);7.83(d，1H);7.70(t，1H);6.98(s，1H);3.54(s，3H);2.99(t，2H);2.83(s，3H);2.38(t，2H);l.卯(quint.，2H)。實施例2051-[(2-甲基-7-苯并噻唑基)磺?；鵯-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例204得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=48%)。m.p.=1870C。實施例2065-(三氟甲基)-l-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁垸-6-基)磺?；鵠-li7-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與制備例VI相似的過程，用根據(jù)制備例XXII得到的化合物和2,3-二氫-1,4-苯并二噁烷-6-磺酰氯作為原料，得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=13%)。!HNMR(300MHz，DMSO-d6)S:8.63(d，1H);7.79(d，1H);7.39(m，2H);7.04(d，1H);6.92(s，1H);4.28(m，4H);3.60(s，3H);3.10(t，2H);2.47(t，2H);1.99(quint.，2H)。實施例2075-(三氟甲基)-l-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁烷-6-基)磺酰基-l好-吡咯并3，2，比啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例206得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=158。C。實施例208l曙(6-苯并噻唑磺酰基)-5-氯-l好-吡咯并3，2-W吡啶-2-戊酸甲酯按照與制備例vi相似的過程，用根據(jù)制備例xxin得到的化合物和苯并噻唑_6_磺酰氯作為原料，得到無色糊狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=36%)。^NMR(250MHz，DMSO-d6)5:9.68(s，1H);9.02(d,1H);8.46(d，1H);8.23(d，1H);7.92(dd'1H);7.39(d，1H);6.75(s，1H);3.58(s，3H);3.06(t，2H);2.34(t，2H);1.66(m，4H)。實施例2091-(6-苯并噻唑磺酰基)-5-氯-l好-吡咯并3，2-W吡啶-2-戊酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例208得到的酯作為原料，得到灰色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=43%)。m.p.=1690C。實施例2102-5-氯-l-l(4-乙基苯基)磺?；?l仏吡咯并3，2-6吡啶-2-基I甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXIV得到的化合物作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=74%)。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)5:8.42(d，1H);7.92(d，2H);7.45(d，1H);7.42(d，2H);6.卯(s，1H);4.87(s，2H);3.66(s，3H):2.65(q，2H);1.45(s，6H);1.13(t，3H)。實施例2112-[[5-氯-l-(4-乙基苯基)磺?；鵋好-吡咯并3，2-W吡啶-2-基甲氧基卜2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例210得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=14%)。m,p.=172°C。實施例2122畫[[5-氯-l-[(4-甲氧基苯基)磺酰基-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-基l甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXV得到的化合物作為原料，得到黃色糊狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)?！紿NMR(250MHz,DMSO-d6)5:8.41(d，1H);7.96(d，2H);7.40(d，1H);7.10(d，2H);6.88(s，1H);4.87(s，2H);3.81(s，3H);3.67(s，3H);1.47(s,6H)。實施例2132-[[5-氯-l-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-l好-吡咯并3，2-6吡啶-2-基甲氧基]-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例212得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。m.p.=199。C。實施例2142-[[5-氯-l-[(2，3-二氯苯基)磺?；鵋仏吡咯并[3,2-6I吡啶-2-基l甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXVI得到的化合物作為原料，得到無色糊狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=41%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)S:8.20(d，1H);8.06(dd，1H);7.72(dd，1H);7.62(t，1H);7.41(d，1H);7.01(s,1H);4.75(s，2H);3.61(s，3H);1.24(s，6H)。實施例2152-[[5-氯-l-(2，3-二氯苯基)磺酰基H好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-基甲氧基卜2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例214得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=16%)。m.p.=174°C。實施例2162-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基磺?；?1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例xxvn得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=87%)。m.p.=120。C。實施例2172-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基磺?；?1好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-基l甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例216得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=39%)。m.p.=190。C。實施例2182-[[5-氯-l-(l-萘磺?；?-m-吡咯并3，2-W吡啶-2-基甲氧基卜2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXVIII得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=54%)。m.p.=108。C。實施例2192-[[5-氯-l-(l-萘磺?；?-l好-吡咯并[3，2-辦吡啶-2-基]甲氧基I-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例218得到的酯作為原料，得到淺藍色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=36%)。m.p.=209°C。實施例2202-[[5-氯-1-(8-喹啉基磺酰基)-1好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXIX得到的化合物作為原料，得到棕色泡沫狀目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=66%)。&NMR(250MHz，DMSO-d6)S:8.77(dd，1H);8.67(dd，1H);8.51(dd，1H);8.42(dd，1H);8.24(d，1H);7.65(t，1H);7.28(m，1H);7.20(d，1H);6.76(s，1H);5.11(s，2H);3.63(s，3H);1.39(s，6H)。實施例2212-[[5-氯-1-(8-喹啉基磺?；?-1好-吡咯并3，2-6吡啶-2-基1甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例220得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=14%)。m.p.=223。C。實施例2222-[5-氯-l-(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基-l好-吡咯并3，2-W吡啶-2-基l甲氧基卜2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXX得到的化合物作為原料，得到棕色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。iH雨R(250MHz，DMSO-d6)$:8.20(d，1H);7.52(d，1H);7.36(d，1H);7.32(dd，1H);7.14(d，1H);6.81(s，1H);4.77(s，2H);3.82(s，3H);3.64(s，3H);3.48(s，3H);1.37(s，6H)。實施例2232-[[5-氯-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基-1//-吡咯并13，2-6吡啶-2-基]甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例222得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=23%)。m.p.=200。C。實施例2242-[[l-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-氯-li7-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXXI得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=131°C。實施例2252-[l-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基l甲氧基卜2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例224得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=39%)。m.p.=172。C。實施例2262-[[5-氯-l-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁烷-6-基)磺酰基-lF-吡咯并3，2-6吡啶-2-基]甲氧基l-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXXII得到的化合物作為原料，得到棕色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=91%)。!HNMR(500MHz，DMSO-d6)$:8.41(d，1H);7.58(m，2H);7.41(d，1H);7.13(d，1H);6.87(s，1H);4.87(s，2H);4.30(m，4H);3.67(s，3H);1.47(s，6H)。實施例2272-[[5-氯-l-[(2，3-二氫-l，4-苯并二噁烷-6-基)磺?；穕好-吡咯并[3，2-A吡啶-2-基l甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例226得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=59%)。m.p.=213。C。實施例2282-[5-氯-1-(2，3-二氫國5-苯并呋喃磺?；?-1//-吡咯并3，2-6吡啶-2-基1甲氧基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXXIII得到的化合物作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)&8.40(d，1H);7.91(d，1H);7.83(dd，1H);7.40(d，1H);6.93(d，1H);6.87(s，1H);4.89(s，2H);4.62(t，2H);3.67(s，3H);3.20(t，2H);1.47(s，6H)。實施例2292-[5-氯-l-(2，3-二氫-5-苯并呋喃磺?；?-l好-吡咯并l3，2-W吡啶-2-基甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例228得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=26%)。m.p.=169°C。實施例2302-[[5-氯-l-(3，5-二甲基苯基)磺?；鵯-l好-吡咯并3，2-辦吡啶-2-基甲甎基-2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXXIV得到的化合物作為原料，得到棕色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。tHNMR(300MHz，DMSO-d6)S:8.40(d，1H);7.64(s，2H);7.40(d，1H);7.38(s，1H);6.89(s，1H);4.90(s，2H);3.66(s，3H);2.31(s，6H);1.45(s，6H)。實施例2312-[[5-氯-l-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基卜l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-基l甲氧基-2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例230得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=40%)。m.p.=154。C。實施例2322-[[5-氯-l-[(3，4-二氫-4-甲基-2好-l，4-苯并噁嗪-7-基)-磺?；鵋仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-基甲氧基卜2-甲基丙酸甲酯按照與實施例42相似的過程，用根據(jù)制備例XXXV得到的化合物作為原料，得到棕色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)5:8.44(d，1H);7.39(d，1H);7.15(dd，1H);6.98(d，1H);6.82(m，2H);4.87(s,2H);4.25(t，2H);3.66(s，3H);3.26(t，2H);2.83(s，3H);1.45(s6H)。實施例2332-[[5-氯-l-[(3，4-二氫-4-甲基-2好-l，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基-l仏吡咯并[3,2-6吡啶-2-基甲氧基卜2-甲基丙酸按照與實施例43相似的過程，用根據(jù)實施例232得到的酯作為原料，得到粉紅色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=229。C。實施例234(2S)-2-[[5-氯-l-(苯磺酰基)-lH-吡咯并[3，2-A吡啶-2-基甲氧基丙酸乙酯a)-(2S)-2-(2-丙炔氧基)丙酸的乙酯通過使炔丙基溴與(S)-(-)-乳酸的乙酯反應(yīng)，得到該化合物(無色液體；13hPa(百帕)下b.p.=70-73°C)，產(chǎn)率24%，其中(S)-(-)-乳酸的乙酯預(yù)先用THF中的氫化鈉進行過鈉處理。b)-按照與實施例l相似的過程，用上述a)得到的酯作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=19%)。^薩R(300MHz，DMSO-d6)S:8.42(d，1H);8.02(d，2H);7.74(m，1H);7.60(m，2H);7.43(d，1H);6.95(s，1H);5.04(d，1H);4.92(d，1H);4.23(q，1H);4.12(q，2H);1.31(d，3H);1.16(t，3H)。實施例235(2S)-2-[5-氯小(苯磺?；?-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-基甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例234得到的酯作為原料，得到粉紅色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=33%)。m.p.=154。C。D=-50°(c=0.39;MeOH)。實施例236(211)-2-[5-氯-1-(苯磺?；?-1仏吡咯并[3，2-6]吡啶-2-基]甲氧基丙酸甲酯按照與實施例234相似的過程，用(RM+)-乳酸的甲酯作為原料，得到以下的化合物a)-(2R)-2-(2-丙炔氧基)丙酸的甲酯(無色液體；大氣壓下b.p.=81-88。C)。b)-黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=73%)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)S:8.42(d，1H);8.01(dd，2H);7.73(m，1H);7.63(m，2H);7.43(d，1H);6.96(s，1H);5.05(d，1H);4.92(d，1H);4.26(q,1H);3.66(s，3H);1.31(d，3H)。實施例237pR)-:H[5-氯-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-基-甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例236得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=58%)。m.p.=150。C。D=+50°(c=0.375;MeOH)。實施例238(2S)-2-[[l-(苯磺酰基)-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-基甲氧基丙酸乙酯按照與實施例234相似的過程，用根據(jù)制備例VII得到的化合物作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=91%)。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)5:8.63(d，1H);8.06(dd，2H);7.84(d，1H);7.74(m，1H);7.62(m，2H);7.12(s，1H);5.10(d，1H);4.97(d，1H);4.26(q，1H);4.15(q，2H);1.31(d，3H);1.18(t，3H)。實施例239pS):[[l-(苯磺?；?-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-W吡啶基甲氧基l丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例238得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=60%)。m.p.=142。C。D=-46。(c=0.52;MeOH)。實施例240(2R)-2-[[l-(苯磺?；?-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-A吡啶-2-基甲氧基]丙酸甲酯按照與實施例236相似的過程，用根據(jù)制備例VII得到的化合物作為原料，得到黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)5:8.63(d，1H);8.06(d，2H);7.83(d，1H);7.75(m，1H);7.62(t，2H);7.13(s，1H);5.10(d，1H);4.96(d，1H);4.28(q,1H);3.66(s，3H);1.31(d，3H)。實施例241(2R)-2-[[l-(苯磺酰基)-5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-Z吡啶-2-基甲氧基丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例240得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=78%)。m.p.=140。C。D=+39°(c=0.39;MeOH)。實施例2425-甲基-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用根據(jù)制備例XXXVI得到的化合物作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=56%)。m.p.=98-115°C。實施例2435-甲基-l-(苯磺?；?-m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例242得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=21%)。m.p.=88-92。C。實施例2445-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1//-吡咯并[3，2-61吡啶-2-丙酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用根據(jù)制備例XXXVIII得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=63%)。m.p.=145-150oC。實施例2455國甲氧基-l-(苯磺酰基)-l好-吡咯并[3，2-A吡瞎-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例244得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=75%)。m.p,=136-139。C。實施例2465國甲氧基-l-(苯磺酰基)-m-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用根據(jù)制備例XL得到的化合物作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=86%)。m.p.=113-114。C。實施例2475-甲氧基-l-(苯磺酰基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例246得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=34%)。m.p.=l卯-198。C。實施例2485-甲基-l-(苯磺?；?-l仏吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例242相似的過程，用5-己酸的甲酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=92%)。m.p.=91-94。C。實施例2495-甲基-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例248得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。m.p.=172-180。C。實施例250l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-甲基-l仏吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例248相似的過程，用根據(jù)制備例XLI得到的化合物作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=76%)。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)S:9.65(s，1H);8.97(d，1H);8.29(d，1H);8,20(d，1H);7.85(dd，1H);7,17(d，1H);6.66(s，1H);3.58(s，3H);3.10(t，2H);2.49(s，3H);2.41(t，2H);1.99(quint.，2H)。實施例251l-(6-苯并噻唑磺?；?-5-甲基-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例250得到的酯作為原料，得到紫色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=14%)。m.p.=67-70。C。實施例2525-氯-l-(3-吡啶基磺?；?-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例248相似的過程，用根據(jù)制備例XLII得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。m.p.=119。C。實施例2535-氯-l-(3-吡啶基磺?；?-l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例252得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=73%)。m.p.=181°C。實施例2545-氯小(6-喹啉基磺酰基)4好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例248相似的過程，用根據(jù)制備例XLIII得到的化合物作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=72%)。m.p.=133-141°C。實施例2555-氯-l-(6-喹啉基磺?；?-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例254得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=40%)。m.p.=153-162。C。實施例2565畫氯-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-戊酸甲酯按照與實施例l相似的過程，用庚酸的甲酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=73。C。實施例2575-氯-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-戊酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例256得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=69%)。m.p.=113。C。實施例2585-氯-1-[(3，5-二甲基苯基)磺?；?1仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-戊酸甲酯按照與實施例256相似的過程，用根據(jù)制備例XXXIV得到的化合物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=84%)。m.p.=126。C。實施例2595-氯-l-[(3，5-二甲基苯基)磺?；鵠-l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-戊酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例258得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=84%)。m.p.=160。C。實施例2605國氯-a，a-二甲基-l-(苯磺?；?-l好-吡咯并3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例l相似的過程，用2，2-二甲基己酸作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=14%)。m.p.=197°C。實施例261l-(6-苯并噻唑磺酰基)-5-氯-a，a-二甲基-l好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例l相似的過程，用2,2-二甲基己酸和根據(jù)制備例XLIV得到的化合物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=8%)。m.p.=210。C。實施例2621-[[4-(1-甲基乙基)苯基磺?；?5-(三氟甲基)-1好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯制備0.263g(0.92mM)根據(jù)制備例XLV得到的化合物的lOmlDMF溶液，在0。C下加入73mg(1.8mM)氫化鈉(60。/。的油懸浮液)。在0。C下攪拌混合物15分鐘，然后加入0.302g(1.4mM)4-(l-甲基乙基)苯磺酰胺氯化物。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)60小時，然后倒入碎冰和氯化銨的混合物中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥得到的有機相，減壓濃縮。得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=93%)。m.p.=78。C。實施例2631-[[4-(1-甲基乙基)苯基磺酰基-5-(三氟甲基)-1好-吡咯并[3,2-6吡按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例262得到的酯作為原料，得到淡綠色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。m.p.=144°C。實施例264l-(4-氯苯基)磺?；?5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例262相似的過程，用4-氯苯磺酰氯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=47%)。m.p.=970C。實施例265l-(4-氯苯基)磺酰基卜5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例264得到的酯作為原料，得到淡綠色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=176°C。實施例266l-[(2-氯苯基)磺?；?-(三氟甲基)-m-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例262相似的過程，用2-氯苯磺酰氯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=71%)。m.p.=88。C。實施例267l-[(2-氯苯基)磺?；?5-(三氟甲基)-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例266得到的酯作為原料，得到淡綠色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=50%)。m.p.=171°C。實施例268l-[[(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基-5-(三氟甲基)-l仏吡咯并[3，2-辦吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例262相似的過程，用3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯作為原料，得到赭色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=72°C。實施例269l-[[(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基卜5-(三氟甲基)-m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例268得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=27%)。m.p.=164。C。實施例270l國[(4-溴苯基)磺?；鵠-5-氯-lH-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的酯和4-溴苯磺酰胺氯化物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=97%)。m.p.=102。C。實施例2715-氯-l-[[4-(4-嗎啉基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3,2-A吡啶-2-丁酸甲酯將1.5mg三(亞芐基丙酮)合二鈀、2mg二(叔丁基)([l，l，-聯(lián)苯基]2-基)膦、48mg(0.22mM)磷酸鉀、75mg(0.159mM)根據(jù)實施例270得到的化合物和0.16mlDME放入適于微波加熱的反應(yīng)管中，同時保持在氬氣氣氛中。將這些化合物混合在一起，加入17mg(0.19mM)嗎啉和0.32mlDME。在110。C下微波加熱該反應(yīng)混合物2小時，然后減壓濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用甲苯/乙酸乙酯混合物(梯度為9/l8/2;v/v)洗脫。得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=80%)。m.p.=UO。C。實施例2725-氯-l-[[4-(4-嗎啉基)苯基磺酰基-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例271得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=55%)。m.p.=176。C。實施例2735國氯-l-[[4-(l-吡咯垸基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例271相似的過程，用吡咯垸作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=63%)。m.p.=121°C。實施例2745-氯-l-[[4-(l-吡咯烷基)苯基]磺?；鵠-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例273得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=88。C。實施例2755-氯-l-[4-(二甲基氨基)苯基磺?；穕好-吡咯并3,2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例271相似的過程，用二甲基胺的THF的2N溶液作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=35%)。m.p.=188。C。實施例2765-氯-l-[[4-(二甲基氨基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例275得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=99%)。m.p.=76。C。實施例2775-氯-l-[(3-溴苯基)磺?；?l好-吡咯并[3,2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的酯和3-溴苯磺酰胺氯化物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=97%)。m.p.=109。C。實施例2785-氯-l-[[3-(二甲基氨基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例275相似的過程，用二甲基胺的THF的2N溶液和根據(jù)實施例277得到的溴衍生物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=6%)。m.p.=96-97°C。實施例2795-氯-l-[(4-碘苯基)磺?；鵠-l/7-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例52相似的過程，用根據(jù)制備例V得到的酯和4-碘苯磺酰胺氯化物作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=70%)。m.p.=117-118。C。實施例2805-氯-l-[[4-(2-噻唑基)苯基磺酰基-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯在適于微波加熱的反應(yīng)管中制備249mg(0.48mM)根據(jù)實施例279得到的化合物的2.5ml甲苯溶液，加入IIOmg(0.096mM)四(三苯基)膦，然后加入0.15ml2-(三丁基甲錫垸基)噻唑和0.4mlN-甲基吡咯烷酮。然后在100。C下微波加熱混合物l小時30分鐘。冷卻后，加入水，用乙醚萃取得到的混合物。用水洗滌得到的有機相，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的粗產(chǎn)物，用石油醚/乙醚混合物(6/4;v/v)洗脫。用乙醚和石油醚的混合物重結(jié)晶純化后的化合物。得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=57%)。m.p.=iorc。實施例2815畫氯-l-[[4-(2-噻唑基)苯基磺?；?l好國吡咯并[3，2-6吡啶誦2誦丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例280得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=44%)。m.p.=214-215。C。實施例2825-氯-l-[[3-(2-噻唑基)苯基磺?；鵠-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例280相似的過程，用根據(jù)實施例277得到的溴衍生物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=32%)。m.p,=82-86°C。實施例2835-氯-l-[[3-(2-噻唑基)苯基磺?；?li7-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例282得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=68%)。m.p.=187-188°C。實施例2845-氯-l-[[3-(5-噻唑基)苯基磺?；鵠-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例282相似的過程，用根據(jù)實施例277得到的溴衍生物和5-(三丁基甲錫垸基)噻唑作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=71%)。m.p.=147陽148。C。實施例2855-氯-l-[3-(5-噻唑基)苯基磺酰基-l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例284得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=45%)。m.p.=157國160。C。實施例2865-氯-l-[[3-(4-噻唑基)苯基磺酰基-l好-吡咯并3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例282相似的過程，用根據(jù)實施例277得到的溴衍生物和4-(三丁基甲錫垸基)噻唑作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=38%)。例2875-氯-1-[[3-(4-噻唑基)苯基磺酰基-17/-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例286得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=4%)。m.p,=185-186。C。實施例2885-氯-l-[[4-(2-吡啶基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例280相似的過程，用根據(jù)實施例270得到的溴衍生物和2-(三丁基甲錫烷基)吡啶作為原料，得到橙色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=61%)。m.p.=123-124。C。實施例2895-氯-l-[[4-(2-吡啶基)苯基磺酰基-l好-吡咯并[3,2-W吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例288得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=40%)。m.p.=214-215。C。實施例2905-氯-l-[[4-(3-吡啶基)苯基磺酰基-m-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯在適于微波加熱的反應(yīng)管中制備300mg(0.63mM)根據(jù)實施例270得到的化合物、98mg(0.80mM)3-吡啶硼酸和0.9ml碳酸鉀在5mlDME中的2M溶液的混合物，加入6mgPdCl2dppf。然后在120。C下微波加熱混合物1小時。冷卻后，加入水，用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用水洗滌得到的有機相，然后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的粗產(chǎn)物，用環(huán)己垸/乙酸乙酯混合物(80/20，然后70/30;v/v)洗脫。得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)S:8.90(d，1H);8.63(dd，1H);8.47(d，1H);8.11(m，1H);7.97(m，4H);7.51(m，1H);7.41(d，1H);6.79(s，1H);3.58(s，3H);3.10(t，2H);2.49(s，3H);2.46(t，2H);1.99(quint.，2H)。實施例2915-氯-l-[[4-(3-吡啶基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3，2-A吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例290得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=92%)。m.p.=141。C。實施例2925-氯-l-[[4-(4-吡啶基)苯基磺?；?l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例290相似的過程，用4-吡啶硼酸作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=70%)。m.p.=215。C。實施例2935-氯-l-[4-(4-吡啶基)苯基磺?；?l仏吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例292得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=77%)。m.p.=174。C。5-氯-l-[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基-m-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XLVI得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=129-131。C。實施例295l-[(5-苯并噻唑基)磺酰基-5-氯-l仔-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯制備0.21g(0.46mM)根據(jù)實施例294得到的化合物的2ml吡啶溶液，在室溫下加入0.323g(4.37mM)懸浮于2ml乙二醇中的硫氫化鈉一水合物，然后加入lml吡啶。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后倒入冰水混合物中。通過加入稀鹽酸使混合物至pH2，用乙酸乙酯萃取。用N鹽酸溶液洗滌得到的有機相，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的粗產(chǎn)物，用甲苯/乙酸乙酯混合物(90/10，然后75/25;v/v)洗脫。得到160mg5-氯-1-[(4-巰基-3-硝基苯基)磺?；鵠-1//-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸的甲酯(黃色油狀)。將該化合物再溶解于4ml乙酸中，在室溫下攪拌加入99mg(1.7mM)鐵粉。在70。C下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后減壓濃縮。在水和乙酸乙酯中處理蒸發(fā)殘余物。分離出水相，用乙酸乙酯再次萃取。合并有機相，用水、碳酸鈉溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到150mgl-[(3-氨基-4-巰基苯基)磺?；鵠-5-氯-l/f-吡咯并[3,2-6]吡啶-2-丁酸的甲酉旨(橙色泡沬，未純化)。在3ml甲酸中處理該產(chǎn)物，攪拌加入80mg鋅粉。在100。C下攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后冷卻，倒入水中。通過加入N氫氧化鈉溶液使水相至pH4，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉溶液洗滌得到的有機相，用氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的粗產(chǎn)物，用甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5，然后80/20;v/v)洗脫。得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=47%)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)5:9.62(s，1H);8.61(s，1H);8.53(d，1H);8.44(d，1H);7.90(dd，1H);7.40(d，1H);6.78(s，1H);3.59(s，3H);3.13(t，2H);2.46(t，2H);1.99(quint.，2H)。實施例2965-氯-l-[(5-苯并噻唑基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例295得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=24%)。m.p.=202-206。C。實施例297l-[(4-氨基-3-硝基苯基)磺酰基-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯制備400mg(0.874mM)根據(jù)實施例294得到的化合物的4ml二噁垸混合物，小心地攪拌加入0.31ml32%氨水。在室溫下保持攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后加入20ml乙酸乙酯。用水洗滌有機相，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到375mg黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=95%)。m.p.=154-1560C。實施例2985-氯-l-[(3，4-二氨基苯基)磺?；?l好-吡咯并[3，2-辦吡啶-2-丁酸甲酯制備365mg(0.806mM)根據(jù)實施例297得到的化合物的5ml乙酸溶液，在室溫下攪拌加入225mg(4.03mM)鐵粉。在70。C下攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后減壓濃縮。在水和乙酸乙酯中處理蒸發(fā)殘余物。分離出水相，用乙酸乙酯再次萃取。合并有機相，用水、碳酸鈉溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到313mg黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=92%)。m.p.=162-164。C。實施例299l-[(6-苯并吡嗪基)磺?；?5-氯-lH-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸甲酯制備150mg(0.355mM)根據(jù)實施例298得到的化合物的1.25ml乙腈混合物，攪拌加入O.llml(0.95mM)乙二醛。在50。C下攪拌反應(yīng)混合物14小時，然后減壓濃縮，在10ml乙酸乙酯中處理。用水、然后用鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的粗產(chǎn)物，用甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5，然后80/20;v/v)洗脫。得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=58%)。^NMR(250MHz，DMS0)5:9.12(m，2H);8.65(d，1H);8.53(d，1H);8.28(d，1H);8.09(dd,1H);7.41(d，1H);6.81(s，1H);3.56(s，3H);3.12(t，2H);2.45(t，2H);1.98(quint.，2H)。實施例300l畫[(6-苯并吡嗪基)磺?；鵠-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例299得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=31%)。m.p.=103-106°C。實施例3015-氯-l-[(2，3-二氫-l好-吲哚-5-基)磺?；?l仏吡咯并[3，2-A吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例104得到的酯作為原料，得到淺褐色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=37%)。m.p.=190。C。實施例3025-氯-l-[(2，3-二氫-l好-吲哚-5-基)磺?；?l仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丙酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例66得到的酯作為原料，得到綠色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=19%)。m.p.=79°C。實施例303l-[(2，l，3-苯并噻二唑畫4-基)磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3，2-A吡啶-2曙丁酸甲酯按照與實施例3相似的過程，用根據(jù)制備例XLVII得到的酯作為原料，得到棕色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=70%)。m.p.=112。C。實施例304l-[(5-苯并吡嗪基)磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯制備253mg(0.56mM)根據(jù)實施例303得到的化合物的17ml乙酸溶液，在室溫下攪拌加入364mg(5.6mM)鋅粉。在溫和回流下攪拌反應(yīng)混合物7小時，然后冷卻，通過Whatman過濾器過濾。減壓濃縮濾液。在25ml甲醇中處理得到的黃色固體(5-氯-l-[(2,3-二氨基苯基)磺?；鵠-liZ-吡咯并[3，2-6]吡啶-2-丁酸的甲酯)，加入242mg(1.7mM)乙二醛、0.025ml乙酸和46mg(0.56mM)醋酸鈉。回流反應(yīng)混合物3小時30分鐘，然后冷卻，用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜純化得到的粗產(chǎn)物，用環(huán)己垸/乙酸乙酯混合物(50/50;v/v)洗脫。得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=73%)。m.p.=71。C。實施例3051-[(5-苯并吡嗪基)磺?；?5-氯-1//-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例304得到的酯作為原料，得到黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=88%)。m.p.=74。C。實施例306i國[(4-溴-2-氯苯基)磺?；?5-氯-l好-吡咯并[3，2-W吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例277相似的過程，用4-溴-2-氯苯磺酰胺氯化物作為原料，得到淡黃色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=87%)。!HNMR(300MHz，CDC13)S:8.17(d，1H);7.85(d，1H);7.66(d，1H);7.60(dd，1H);7，18(d，1H);6.59(s，1H);3.67(s，3H);2.89(t，2H);2.39(t,2H);2.02(quint.，2H)。實施例3071-[[2-氯-4-(二甲基氨基)苯基磺酰基]-5-氯-1仏吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例275相似的過程，用根據(jù)實施例306得到的化合物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=36%)。m.p.=123-1240C。實施例3081-[[2-氯-4-(二甲基氨基)苯基磺酰基]-5-氯-1好-吡咯并[3，2-辦吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例307得到的酯作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=67%)。m.p.=208。C。實施例309l-[(2-氯-4-甲基苯基)磺酰基-5-氯-l好-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸甲酯按照與實施例277相似的過程，用2-氯-4-甲基苯磺酰胺氯化物作為原料，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=74%)。m.p.=88-89。C。實施例310l-[(2-氯-4-甲基苯基)磺酰基-5-氯-m-吡咯并[3，2-6吡啶-2-丁酸按照與實施例2相似的過程，用根據(jù)實施例309得到的酯作為原料:得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率=82%)。m.p.=168-169。C。本發(fā)明的上述化合物示于下表中表I<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>294;-ciIsHH,FNO，295■CIIsHHs》、N296-CIIsHH2、N297;-ciIsHH2N0298;-ci<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>"'1S"指單鍵，Ac代表乙?；幚砘钚詾榱嗽u估本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防某些病癥的潛力，對其進行了生物試驗。在第一階段中，測量化合物作為PPAR核受體激活劑的能力。轉(zhuǎn)錄激活試驗被用作初步篩選試驗。使用表達鼠類或人類PPAR-Ga14受體(PPARa-Ga14、PPAR5-Ga14或PPARy-Ga14受體)構(gòu)造的質(zhì)粒和報告質(zhì)粒5Gal4pGL3TKLuc來轉(zhuǎn)染Cos-7細胞。使用化學(xué)試劑(JetPEI)進行轉(zhuǎn)染。將轉(zhuǎn)染細胞分布在384孔的孔板上，并放置24小時。24小時后，改變培養(yǎng)基。將試驗產(chǎn)物加到培養(yǎng)基中(終濃度為l(T4~3xl(T1()M)。培養(yǎng)過夜后，根據(jù)廠商說明(Promega)，在加入"SteadyGlo"后測量熒光素酶的表達。10—5M非諾貝特酸(PPARa激動劑)、l(T8MGW501516(PPAR5激動劑)和10-6M羅格列酮(rosiglitazone)(PPARY激動劑)用作參比。結(jié)果表示為相對于基本水平的誘導(dǎo)水平(次數(shù))占足量參比活性的百分數(shù)(參比=100%)。使用AssayExplorer軟件(MDL)計算作用-濃度曲線本發(fā)明的化合物的誘導(dǎo)水平達到319%(PPARa)、151%(PPARS)和114%(PPAR力。本發(fā)明的化合物的ECso為4nM~1500nM。為了確認源于本發(fā)明的化合物對前述受體的親合性而得的活性，使用它們進行了第二系列試驗。該試驗包括測量人肝源細胞HuH7和肌管分化后鼠肌源細胞C2C12的P-氧化。將細胞接種于含有中心孔的Petri皿中。將不同濃度的產(chǎn)物加到培養(yǎng)基中并培養(yǎng)48小時。培養(yǎng)22小時后，將"C-放射性標(biāo)記的油酸酯(油酸酯l-C14)加到培養(yǎng)基中。兩小時后加入40%高氯酸停止(3-氧化反應(yīng)。使用KOH溶液收集油酸酯氧化過程中釋放的C02，然后計數(shù)。每個試驗進行三次。結(jié)果表示為相對于對照皿(沒有化合物的皿)的變化百分數(shù)。根據(jù)該試驗，本發(fā)明的化合物在濃度為IO(iM時，對HuH7細胞的(3-氧化增加達到+145%。在對C2C12細胞的試驗中，在例如使用濃度為IO^M的根據(jù)實施例10的化合物存在下，(3-氧化也增加70%。為了確認本發(fā)明的某些化合物作為活性成分的潛力，在db/db小鼠模型上對這些化合物進行試驗。試驗方案如下將在研究開始時ll-13周齡的純合子雄性C57BL/Ks-db小鼠(db/db小鼠)按每9-10只一組分組?？诜o予產(chǎn)物，每天一次，給予5天。一組小鼠僅接受載體(0.5%或1%的甲基纖維素溶液)。在處理前和最后一次喂飼4小時后，從后眼窩竇(retro-orbitalsinus)采取血樣。離心后收集血清，使用具有市售產(chǎn)品的多參數(shù)分析儀測量膽固醇、甘油三酯和葡萄糖水平。結(jié)果表示為相對于對照組最后一天的變化百分數(shù)。舉例來說，與非諾貝特(Fenofibrate)或羅格列酮相比較，使用本發(fā)明的化合物所獲得的結(jié)果列于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>這些結(jié)果與PPAR核受體激活劑所預(yù)期的變化相一致，確認了本發(fā)明的化合物在用于預(yù)防或治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和肥胖癥、更通常是用于在脂質(zhì)和碳水化合物代謝破壞過程中再次建立正常參數(shù)的人用藥物中作為活性成分的價值。還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物在用于治療內(nèi)皮功能障礙、炎癥或神經(jīng)退行性疾病中的用途。本發(fā)明還涉及藥物組合物，當(dāng)這些藥物組合物含有至少一種本發(fā)明的式(I)化合物作為活性成分時，其可用于預(yù)防或治療上述疾病?？梢允褂盟幬锟山邮艿馁x形劑以常規(guī)方式制備這些藥物組合物，得到可以優(yōu)選通過口服給予的劑型，例如片劑或膠囊。在實用中，在口服給予化合物的情況下，對人的日劑量優(yōu)選為5~500mg。權(quán)利要求1.一種新的吡咯并吡啶衍生物，其特征在于，所述吡咯并吡啶衍生物選自i)式(I)的化合物其中R1和R2每一個獨立地代表氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CF3基團，R3和R4每一個獨立地代表氫原子或C1-C4烷基，R代表氫原子或C1-C3烷基，n＝1、2或3，X代表單鍵或氧原子，Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡嗪基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并二噁烷基、咪唑并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙?；⒁阴；被⒍榛被虬被?、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基或嗎啉基雜環(huán)。ii)其藥物可接受的鹽。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于，Ar代表選自以下的芳其中:香核或雜芳香核苯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基、喹啉基、苯并吡嗪基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并二噁烷基、咪唑并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和CVC6烷基、d-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙?；?、乙酰基氨基、二烷基氨基或氨基、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯垸基、吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基或嗎啉基雜環(huán)。3.如權(quán)利要求1和2中任一項所述的化合物，其特征在于，R,代表氯原子或三氟甲基。4.如權(quán)利要求13中任一項所述的化合物，其用作藥物活性成分。5.如權(quán)利要求1~3中任一項所述化合物用于制造治療高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、耐胰島素癥、糖尿病和肥胖癥的藥物的用途。6.如權(quán)利要求1~3中任一項所述化合物用于制造治療內(nèi)皮功能障礙的藥物的用途。7.如權(quán)利要求1~3中任一項所述化合物用于制造治療心血管疾病、炎癥和神經(jīng)退行性疾病的藥物的用途，神經(jīng)退行性疾病例如尤其是阿爾茨海默病或帕金森癥。8.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有至少一種如權(quán)利要求1~3中任一項所述化合物作為活性成分。9.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟a)在硫酸銀或芐基三甲基二氯碘酸銨存在下，使用鹵化劑例如碘，在溶劑中，在室溫下，使式(II)的氨基吡啶進行鹵化反應(yīng)5~24小時，優(yōu)選進行碘化反應(yīng)，得到式(III)的化合物，式(n)的氨基吡啶為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中^和R2每一個獨立地代表氫原子、氟原子、溴原子或氯原子、CrC4烷基、C廣C4垸氧基或三氟甲基，式(m)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(III)其中Rj和R2與原料化合物中的含義相同；b)按照Sonogashira反應(yīng)，在碘化亞銅、鈀基催化劑例如四(三苯基膦)合鈀或雙(三苯基膦)二氯化鈀和有機堿存在下，在溶劑中，在060。C的溫度下，使式(III)的化合物與式(IV)的炔屬衍生物反應(yīng)224小時，得到式(V)的化合物，式(IV)的炔屬衍生物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IV)其中n=1、2或3;R3和R4每一個獨立地代表氫原子或CrC4烷基；R代表d-C3烷基；X代表單鍵或氧原子；式(V)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V)其中R,、R2、n、X、R3、114和R與原料化合物中的含義相同；c)在吡啶存在下，任選地在溶劑中，在室溫下，使式(V)的化合物與式(VI)的芳基磺酰氯反應(yīng)10~120分鐘，得到式(VII)的化合物，式(VI)的芳基磺酰氯為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VI)其中-Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、喹啉基、異喹啉基、1，2,3，4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡嗪基、tJ引哚基、2，3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并二噁垸基、咪唑并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和CVC6烷基、CrC4垸氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙酰基、乙?；被?、二垸基氨基或氨基、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基或嗎啉基雜環(huán)，式(VII)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VII)其中R4、R2、n、X、R3、R4、R和Ar與原料化合物中的含義相同；d)在溶劑中，在接近溶劑回流溫度的溫度下，例如通過醋酸銅(II)的作用，使式(VII)的化合物環(huán)化424小時，得到式(Ia)的化合物，式(Ia)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Rj、R2、n、X、R3、R4、R和Ar與原料化合物中的含義相同；e)在需要時，例如通過無機堿的作用，使式(Ia)化合物的酯基團水解，經(jīng)過酸處理后，得到游離酸形式的式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>10.—種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟a)在溶劑中，在室溫下，使式(III)的化合物與式(VI)的芳基磺酰氯反應(yīng)112小時，得到式(VIII)的化合物，式(III)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri和R2每一個獨立地代表氫、氯原子或氟原子、CrC4烷基、CVC4垸氧基或三氟甲基，式(VI)的芳基磺酰氯為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ar代表選自以下的芳香核或雜芳香核苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、喹啉基、異喹啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡嗪基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3,4-二氫-1，4-苯并噁嗪基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫苯并二噁垸基、咪唑并噻唑基和苯并噁唑基，并任選地被選自以下的一個或多個(例如2個或3個)取代基取代鹵原子和C廣C6垸基、C廣C4垸氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、乙酰基、乙?；被⒍榛被虬被?、或噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基或嗎啉基雜環(huán)，式(VIII)的化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(VIII)其中R"R2和Ar與原料化合物中的含義相同；b)在與對權(quán)利要求9所述方法的步驟b)所述那些相似的條件下，使式(vm)的化合物與式(iii)的炔屬衍生物反應(yīng)，得到式(Ia)的化合物，式(III)的炔屬衍生物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(III)其中n=1、2或3;R3和R4每一個獨立地代表氫原子或d-C4垸基；R代表d-C3垸基；X代表單鍵或氧原子；式(Ia)的化合物為R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R,、R2、n、X、R3、R4、R和Ar與原料化合物中的含義相同；c)在需要時，例如通過無機堿的作用，使式(Ia)化合物的酯基團水解，經(jīng)過酸處理后，得到游離酸形式的式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>全文摘要本發(fā)明涉及如權(quán)利要求書中定義的基于吡咯并吡啶的以下通式(I)的化合物及其藥物可接受的加成鹽。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物活性成分的用途，特別是用于治療高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病、內(nèi)皮功能障礙、心血管疾病、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。文檔編號A61K31/437GK101242833SQ200680030042公開日2008年8月13日申請日期2006年8月31日優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日發(fā)明者克里斯蒂昂·勒讓德爾,奧利維亞·普帕丁-奧利維耶,皮埃爾·多德,讓·比內(nèi),貝納薩·布比亞,馬丁·巴斯申請人:實驗室富尼耶公司