專利名稱：：作為PTP1B抑制劑的吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺化合物的制作方法作為PTP1B抑制劑的吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺化合物本發(fā)明涉及式式(I)的吡啶并嘧啶二胺衍生物:(I)H2N'其中X是下式的基團(tuán)X-l:或者X是下式的基團(tuán)X-2:或者X是下式的基團(tuán)X-3:R'和W各自獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，甲氧基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基，除了W和R2不能同時(shí)為氫之外；W是氫，低級(jí)烷基或者苯基；R4是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；?，苯基，羧基，或者與115—起形成5-7元碳環(huán)；R5，在不與W在環(huán)中時(shí)，是氫，低級(jí)垸基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，羧基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)烷基磺?；被酋；杌?，硝基，低級(jí)垸?；蓟?，芳?；?，芳氧基，芳硫基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；被?，磺?；被h(huán)烷基，環(huán)垸氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基羰基，雜芳基，或者與116—起形成5或者6元芳族環(huán)；R6，在不與RS在環(huán)中時(shí)，是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)烷基磺?；?，氨基磺酰基，氰基，硝基，低級(jí)垸酰基，芳基，芳?；?，芳氧基，低級(jí)垸基氨基，低級(jí)烷酰基氨基，磺?；被?，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基或者雜環(huán)基羰基；R"是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷氧基低級(jí)烷基，烷氧基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，羥基，羥基垸氧基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)垸基磺?；?，全氟低級(jí)烷基，低級(jí)烷?；?，芳?；蛘叩图?jí)烷酰基執(zhí)基R8和W各自獨(dú)立地選自氫，低級(jí)垸基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)垸基磺酰基，氨基磺?；杌?，硝基，低級(jí)烷?；?，芳基，芳?；?，芳氧基，芳硫基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；被酋；?，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基羰基；P是含有1至2個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子的5或者6元雜芳族環(huán)；R^和RU各自獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，全氟低級(jí)垸基，鹵素，芳基低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)垸氧基；Q是3-6元環(huán)烷基環(huán)；和R12是氫或者芳基；及其藥用鹽或者酯。本發(fā)明的化合物是有效的PTP1B抑制劑。因而，本發(fā)明還包含藥物組合物和治療或者預(yù)防PTP-1B介導(dǎo)的疾病的方法，所述PTP-1B介導(dǎo)的疾病包括糖尿病、肥胖病和糖尿病相關(guān)疾病。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTPases)是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化過程中的關(guān)鍵酶。抑制這些酶可以在調(diào)節(jié)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起作用，在所述的多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，酪氨酸磷酸化脫磷酸化起作用。PTP1B是通常用作這類酶原型成員的特定蛋白酪氨酸磷酸酶。Kennedy等，1999，Science283:1544-1548表明蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶PTP-1B為胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通道的負(fù)調(diào)節(jié)劑，從而教導(dǎo)該酶的抑制劑在糖尿病的治療中是有益的。PTPase抑制劑認(rèn)為是一種潛在的用于治療糖尿病的治療藥。參見例如，Moeller等，3(5):527-40，CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment,2000;或Zhang,Zhong-Yin,5:416-23，CurrentOpinioninChemicalBiology,2001。PTP酶抑制劑作為治療劑的效用是幾篇綜述文章的討論主題，這些文章包括例如ExpertOpinInvestigDrugs12(2):223-33，2003年2月。PTP-1B的抑制劑在以下方面具有功效對(duì)于需要該抑制劑的患者而言，控制或治療1型或2型糖尿病，改善葡萄糖耐量，和改善胰島素敏感性。如在此說明書中所用的，術(shù)語"低級(jí)烷基"，單獨(dú)或組合地(例如，作為下面"低級(jí)烷?；?的一部分)，是指含有最多6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。"取代的低級(jí)烷基"是指被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的如上定義的低級(jí)烷基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自環(huán)烷基，硝基，芳氧基，芳基，雜芳基，羥基，鹵素，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)垸?；?，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)垸基磺酰基，和取代的氨基，例如，二甲基氨基。優(yōu)選的取代基是羥基，鹵素，硝基，低級(jí)垸氧基，苯氧基，苯基和低級(jí)烷硫基。，取代的低級(jí)垸基的實(shí)例包括2-羥基乙基，2-甲氧基丙基，3-氧代丁基，氰基甲基，三氟甲基，2-硝基丙基，芐基，包括對(duì)-氯-芐基和對(duì)-甲氧基-芐基，和2-苯基乙基。術(shù)語"羥基低級(jí)垸基"是指被羥基單或雙取代的低級(jí)烷基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指未取代的或者取代的3-至6-元碳環(huán)。根據(jù)本發(fā)明可以使用的取代基是羥基，鹵素，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷酰基，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳?；?，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)垸基磺?；?，芳基，雜芳基和取代的氨基。優(yōu)選的取代基是羥基，鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，苯基和芐基。術(shù)語"雜環(huán)基"是指未取代的或者取代的5-至6-元碳環(huán)，在所述的5-至6-元碳環(huán)中，l個(gè)或2個(gè)碳原子已經(jīng)被獨(dú)立地選自O(shè)、S和N中的雜原子代替。"雜環(huán)基羰基"是指通過羰基連接到分子的剩余部分的雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基。根據(jù)本發(fā)明可以使用的取代基是羥基，鹵素，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷氧基，芳酰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)垸基亞磺?；图?jí)烷基磺酰基，環(huán)垸基，芳基，雜芳基和取代的氨基。根據(jù)本發(fā)明可以使用的優(yōu)選取代基是羥基，鹵素，低級(jí)垸氧基，低級(jí)烷基和芐基。術(shù)語"低級(jí)垸氧基"是指通過氧原子連接的低級(jí)垸基(如上所定義)。未取代的低級(jí)烷氧基的實(shí)例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。"取代的低級(jí)烷氧基"是指如對(duì)于低級(jí)垸基所述的取代的低級(jí)垸氧基。"垸氧基低級(jí)垸氧基"是指被Q.3烷氧基取代的低級(jí)烷氧基。"羥基垸氧基"是指被羥基單或雙取代的低級(jí)烷氧基。術(shù)語"低級(jí)烷硫基"是指通過二價(jià)硫原子連接的低級(jí)垸基，例如，甲基巰基或者異丙基巰基。術(shù)語"低級(jí)烷基亞磺?；?是指通過亞磺?；械牧蛟舆B接到分子的剩余部分的如上定義的低級(jí)烷基。術(shù)語"低級(jí)烷基磺?；?是指通過磺?；械牧蛟舆B接到分子的剩余部分的如上定義的低級(jí)嫁基。術(shù)語"芳基"是指單環(huán)芳香族基團(tuán)如苯基，其為未取代的或被1至3個(gè)常規(guī)取代基所取代的，所述的取代基優(yōu)選選自低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)垸基，羥基，羥基烷氧基，卣素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺?；?，氰基，硝基，全氟低級(jí)烷基，烷?；?，苯基，芳?；蓟不?，雜芳基，低級(jí)炔基和低級(jí)垸酰基氨基。根據(jù)本發(fā)明可以使用的芳基實(shí)例為未取代的苯基，間-或鄰-硝基苯基，對(duì)-甲苯基，間-或?qū)?甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，對(duì)-氯苯基，對(duì)-氰基苯基，間-甲硫基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2,6-二氯苯基，間-全氟苯基等。術(shù)語"芳氧基"是指通過氧原子連接的如上所定義的芳基。"芳硫基"是通過硫原子連接的芳基。術(shù)語"雜芳基"是指未取代的或取代的5-或6-元單環(huán)雜芳族環(huán)，其含有1至3個(gè)雜原子，所述的雜原子獨(dú)立地為N、S或O。實(shí)例為吡啶基，噻吩基，嘧啶基，噁唑基和呋喃基。在雜芳基的定義中，包括用于"芳基"的如上定義的取代基。術(shù)語"全氟低級(jí)烷基"是指低級(jí)烷基，其中低級(jí)垸基的所有氫被氟所代替。優(yōu)選的全氟低級(jí)烷基為三氟甲基和五氟乙基。術(shù)語"低級(jí)烷?；?是指通過羰基連接到分子的剩余部分的低級(jí)烷基，并且在上述定義的意義上包含基團(tuán)如乙?；?、丙?；?。術(shù)語"全氟低級(jí)垸酰基"是指通過羰基連接到分子的剩余部分的全氟低級(jí)烷基。"低級(jí)烷?；被?是指通過氨基連接到分子的剩余部分的低級(jí)垸酰基。術(shù)語"氨基磺?；?是指通過磺?；牧蛟舆B接到分子的剩余部分的氨基，其中氨基可以任選被甲基或乙基進(jìn)一步單或雙取代。術(shù)語"磺?；被?是指通過氨基的氮原子連接到分子剩余部分的磺?；渲谢酋；梢匀芜x被甲基或乙基進(jìn)一步取代。術(shù)語"芳?；?是指通過羰基連接到分子的剩余部分的如上定義的芳基或雜芳基。芳?；膶?shí)例為苯甲?；?，3-氰基苯甲?；?。術(shù)語"芳基低級(jí)烷氧基"是指其中一個(gè)氫原子被芳基所代替的低級(jí)垸氧基。芐氧基是優(yōu)選的。術(shù)語"藥用鹽"指的是保持通式I、I-A和I-B化合物的生物有效性和特性且由合適的非毒性的有機(jī)酸或無機(jī)酸，或有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的常用酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括那些來源于無機(jī)酸和那些來源于有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述的有機(jī)酸諸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括那些來源于銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，例如氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽是制藥化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知獲得改善的化合物物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性的技術(shù)。例如，參見H.Ansel等，尸/2a，ace她'co/DcwageFoms朋ciDragDe//ver_y5y他應(yīng)(第6版1995)196和1456-1457頁。類似地，術(shù)語"藥用酯"是指在制備藥物活性有機(jī)酸分子的非毒性酯的制藥領(lǐng)域中周知的實(shí)踐(pmctice)，例如在其中W或者RS是羧基的本發(fā)明中，其容易在體內(nèi)水解從而提供活性母體酸主體(principle)。因而，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于式I內(nèi)的化合物，以下所列出的權(quán)利要求包含相應(yīng)藥用鹽或酯在它們的等價(jià)物內(nèi)。更詳細(xì)地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中X是下式的基團(tuán)X-1:或者X是下式的基團(tuán)X-2:或者X是下式的基團(tuán)X-3:Ri和W獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，甲氧基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基，除R'和W不能同時(shí)為氫以下;W是氫，低級(jí)烷基或者苯基；R"是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)垸基磺酰基，苯基，羧基，或者與RS—起形成5-7元碳環(huán)；R5，在不與W稠合在環(huán)中時(shí)，是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，羧基，鹵素，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)烷基磺?；?，氨基磺?；杌?，硝基，低級(jí)垸?；蓟?，芳?；佳趸?，芳硫基，全氟低級(jí)垸基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷酰基氨基，磺?；被?，環(huán)烷基，環(huán)垸氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基羰基，雜芳基，或者與RS—起形成第二個(gè)稠合的5或者6元芳族環(huán)；R6，在不與RS稠合在環(huán)中時(shí)，是氫，低級(jí)垸基，取代的低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)垸基磺?；?，氨基磺酰基，氰基，硝基，低級(jí)垸酰基，芳基，芳?；?，芳氧基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)垸?；被?，磺酰基氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基或者雜環(huán)基羰基；w是氫，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，烷氧基低級(jí)垸基，烷氧基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，羥基，羥基垸氧基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)垸基磺?；图?jí)烷基，低級(jí)烷?；减；蛘叩图?jí)烷酰基氨基；R8和W各自獨(dú)立地選自氫，低級(jí)垸基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)垸氧基，羥基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；?，氨基磺?；杌?，硝基，低級(jí)垸酰基，芳基，芳?；佳趸?，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；被酋；被?，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基羰基；P是含有1至2個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子的5或者6元雜芳族環(huán)；R'e和R"各自獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，全氟低級(jí)烷基，鹵素，芳基低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)垸氧基；Q是3-6元環(huán)烷基環(huán)；和R12是氫或者芳基；或其藥用鹽或酯。優(yōu)選的化合物是式(Ia)的那些化合物其中113是氫和114是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺酰基，苯基或者羧基，并且R1，R2，R5，R6，R7，R8和R9如上所定義。優(yōu)選地，R6，117和118各自獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)垸基磺?；蛘呷图?jí)垸基。更優(yōu)選地，W是氫或者氟。還優(yōu)選的是RS和RS中的一個(gè)是氫或者氟。優(yōu)選地，116和RS中的一個(gè)是氫或者氟，并且另一個(gè)是鹵素，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)垸基磺?；蛘呷图?jí)烷基。最優(yōu)選地，R6，W和RS是氫。如上所定義的其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中RS和W各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，烷氧基低級(jí)烷氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)垸基亞磺?；?，全氟低級(jí)烷基，環(huán)垸基，環(huán)烷氧基，芳基，雜芳基，芳氧基，芳硫基和雜環(huán)基。優(yōu)選地，115和^各自獨(dú)立地選自氯，氟，三氟甲基，Cl-4烷基，Cl-3烷硫基，Cl-3垸基磺酰基，Cl-3烷氧基，苯氧基，被氟、氯或者氧單取代的苯氧基，和被羥基、甲氧基或者乙氧基取代的Cl-3垸氧基。優(yōu)選的是W或者W是氫。優(yōu)選地，取代的W或者RS是被Cl-4垸基或者羥基Cl-3烷基取代的。優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R6，W和RS各自獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺?；蛘呷图?jí)烷基。優(yōu)選地，R"是氫或者氟。優(yōu)選地，W和RS中的一個(gè)是氫或者氟。更優(yōu)選地，116和118中的一個(gè)是氫或者氟，并且另一個(gè)是鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)垸基亞磺?；图?jí)烷基磺?；蛘呷图?jí)烷基。最優(yōu)選地，R6，117和118是氫。如上定義的優(yōu)選化合物是那些化合物，其中取代的R1或者R2是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。優(yōu)選地，RS和RS各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，烷氧基低級(jí)烷氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)垸氧基，羥基低級(jí)垸基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)烷基亞磺酰基，全氟低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)垸氧基，芳基，雜芳基，芳氧基，芳硫基和雜環(huán)基。優(yōu)選地，取代的R'或者W是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。此外，優(yōu)選的是115和119各自獨(dú)立地選自氯，氟，三氟甲基，Cl-4烷基，Cl-3烷硫基，Cl-3垸基磺?；珻l-3烷氧基，苯氧基，被氟、氯或者氧單取代的苯氧基，和被羥基、甲氧基或者乙氧基取代的Cl-3烷氧基。優(yōu)選地，取代的R1或者W是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。如上所定義的優(yōu)選式(I)化合物是那些化合物，其中W和W形成5-7元碳環(huán)。優(yōu)選地，R'或者W是氫。優(yōu)選地，R"是氫或者氟。優(yōu)選地，R6和RS中的一個(gè)是氫。優(yōu)選地，W和R8中的一個(gè)是氫或者氟，并且另一個(gè)是鹵素，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)垸基磺?；蛘呷图?jí)烷基。更優(yōu)選地，R6，R7和RS是氫。在這些化合物中，優(yōu)選的是取代的W或者I^是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3垸基取代的。優(yōu)選地，115和119各自獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷氧基低級(jí)烷氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)垸基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)垸基磺?；?，和全氟低級(jí)烷基。優(yōu)選地，取代的W或者R"是被C1-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(Ib)的化合物其中r1，r2，r3，r4，p，111()和r"如上所定義。優(yōu)選地，W或者r2是氫。優(yōu)選地，R3是氫和W是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)垸基磺?；?，苯基或者羧基。優(yōu)選地，R"和RH各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，全氟低級(jí)烷基或者鹵素。更優(yōu)選地，取代的R1或者R2是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。更優(yōu)選地，取代的R"或者R3是被Cl-4垸基或者羥基Cl-3烷基取代的。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(Ic)的化合物其中R1，R2，R3，R4，Q和R"如上所定義。優(yōu)選地，W或者R2是氫。優(yōu)選地，113是氫和114是氫，低級(jí)垸基，低級(jí)烷基磺?；交蛘唪然?。優(yōu)選地，1112是未取代的或者取代的苯基。優(yōu)選的是R^是單取代的苯基。優(yōu)選地，取代的R1或者W是被Cl-4垸基或者羥基Cl-3垸基取代的。優(yōu)選的化合物是選自下列化合物中的那些化合物N4-甲基-7-鄰甲苯基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-氯-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-叔丁基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2-氯-6-氟苯基-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-環(huán)己基-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(2-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，6,N4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-噻吩-2-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-6,7-二苯基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(2,4，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-溴-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-芐氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-對(duì)甲苯氧基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(2,4-二甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N8-甲基-5，6-二氫-苯并[h]嘧啶并[4，5-b]喹啉-8,10-二胺，N4-甲基-7-萘-l-基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-碘-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-異丙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸±卜pn.，7-(2-氟-6-丙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2,3,5，6-四甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-苯基-6-丙基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，6-乙基-N4-甲基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，6-甲磺?；?N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2,6-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2,5-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(2,3,6-三氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯酚，N9-甲基-6,7-二氫-5H-10，12，13-三氮雜-苯并[3,4]環(huán)庚并[l,2-b]萘-9，ll-二胺三氟乙酸鹽，6-異丙基-N4-甲基-7-苯基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚三氟乙酸鹽，7-(2，3-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-6-苯乙基-7-苯基-卩比啶射2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-環(huán)戊氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸±卜jm，2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-乙醇三氟乙酸，3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-丙-l-醇三氟乙酸，7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，2-氨基-4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)丙基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)戊基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)己基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-(2-氨基-4-甲基氨基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸鉀，7-(2，4-二乙基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-乙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-乙基-6-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-7-鄰甲苯基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2,6-二氯-苯基)-N4-乙基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-溴-苯基)-N4-乙基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-乙基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸i卜jm，7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-乙基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-乙基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2,6-二氯-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，N4-甲基-7-(2-哌啶-l-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(2-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2，4-二甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-二甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(2-甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-P-二甲基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-乙醇三氟乙酸鹽，7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-雨-甲基-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-[2-(2-吡咯垸-l-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-異丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-吡咯垸-l-基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-氟-6-哌啶-l-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯酚，7-(2-氟-6-嗎啉代-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氟-6-苯硫基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸，7-(2-氟-6-咪唑-l-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-[2-(4-芐基-哌嗪-l-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-甲基氨基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-二甲基氨基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸土卜Ha，7-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-哌啶-2-羧酸乙酯三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-硫代嗎啉-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氨基甲基-哌啶-l-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4匿二胺三氟乙酸鹽，7-[2-氟-6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-l-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-環(huán)己氧基-6-三氟甲基-苯基)-柳-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-[2-(2-甲基-P比咯垸-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-[2-(2,5-二甲基-吡咯垸-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯烷-3-醇三氟乙酸鹽，1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸鹽，(l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯烷-2-基}-甲醇三氟乙酸鹽，7-[2-(2-甲氧基甲基-口比咯烷-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶-3-醇三氟乙酸鹽，7-[2—(4-環(huán)己基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-乙基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，(4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪-1-基}-呋喃-2-基-甲酮三氟乙酸鹽，7-(2-{4-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-苯基)-南-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-芐基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-4-苯基-哌啶-4-醇三氟乙酸鹽，7-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-柳-甲基-0比啶并[2,3-(1]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-{4_[2-(2_氨基_4_甲基氨基_吡啶并[2，3-，密啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪-l-基)-N-異丙基-乙酰胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7—(2-對(duì)甲苯氧基-6—三氟甲基-苯基)—吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-吡咯烷-l-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸鹽，4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-l-醇三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，N4-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-l-醇三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，2-[2-氨基-7-(2-溴-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，5，N-4-二甲基-7-苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，禾口N-4-甲基-5,7-二苯基—敗啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，及其藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的化合物是選自下列化合物中的那些化合物N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2-氯-6-氟苯基-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，6-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，2-氨基-4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸三氟乙酸鹽，7-(2,4-二甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7—(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-異丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-環(huán)己氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，和N4-甲基-7-(2-對(duì)甲苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，及其藥用鹽和酯。優(yōu)選的是W和W的低級(jí)烷基，甲氧基低級(jí)垸基，和羥基低級(jí)垸基具有最多4個(gè)碳原子，其中更優(yōu)選Cl-4烷基和羥基Cl-3烷基；并且最優(yōu)選是R或者W中的一個(gè)是氫。113和114優(yōu)選是氫。對(duì)于115和尺9的優(yōu)選取代基是氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，垸氧基低級(jí)烷氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)垸氧基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)垸基亞磺酰基，全氟低級(jí)垸基，環(huán)垸基，環(huán)烷氧基，芳基，雜芳基，芳氧基，芳硫基和雜環(huán)基。氯，氟，三氟甲基，Cl-4垸基，Cl-3烷硫基，Cl-3垸基磺酰基，Cl-3烷氧基，被選自羥基、甲氧基和乙氧基的基團(tuán)取代的Cl-3烷氧基，苯氧基和被氟，氯或者氧單取代的苯氧基是再更優(yōu)選的。對(duì)于W和RS的優(yōu)選取代基是是氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷氧基低級(jí)烷氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)垸基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)垸基磺?；?，和全氟低級(jí)烷基。氫，氯，氟，三氟甲基，Cl-4烷基，Cl-3烷硫基，Cl-3烷基磺?；?，Cl-3烷氧基，被選自羥基、甲氧基和乙氧基的基團(tuán)取代的Cl-3烷氧基是進(jìn)一步優(yōu)選的。更優(yōu)選氫。W優(yōu)選是氫，低級(jí)垸基和全氟低級(jí)垸基。最優(yōu)選氫。式0O的化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，其藥用鹽是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其藥用酯是單獨(dú)優(yōu)選的，其中特別優(yōu)選式①的化合物。式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱C原子，因此可以作為對(duì)映異構(gòu)體混合物，作為立體異構(gòu)體混合物或作為旋光純化合物存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生，以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回母體化合物的衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上定義的化合物的制備方法，該方法包括將式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(II)與化合物HN(R'，R勺反應(yīng)，其中R1，R2，R3，R"和X如上所定義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及由如上所述的方法制備的如上定義的化合物。該方法的反應(yīng)條件在本領(lǐng)域中是已知的，或者從下面給出的說明、方案和實(shí)施例中是已知的。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上所定義的式(I)的化合物和藥用載體和/或輔劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上所定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是用作治療和/或預(yù)防通過PTP-lB抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)，所述特別是與高血糖濃度有關(guān)的疾病，特別是l型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相關(guān)疾病，葡萄糖耐量異常(impairedglucosetolerance),胰島素敏感性異常(impairedinsulinsensitivity)或肥胖病的治療活性物質(zhì)。本發(fā)明還包含用于治療和/或預(yù)防性治療通過PTP-lB抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療與高血糖濃度有關(guān)的疾病，特別是l型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相關(guān)疾病，葡萄糖耐量異常，胰島素敏感性異?；蚍逝植〉姆椒ǎ摲椒ò▽?duì)人或動(dòng)物給藥如上定義的式co的化合物。本發(fā)明還涉及如上定義的式(I)的化合物用于治療和/或預(yù)防性治療通過PTP-1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是與高血糖濃度有關(guān)的疾病，特別是l型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相關(guān)疾病，葡萄糖耐量異常，胰島素敏感性異?；蚍逝植〉膽?yīng)用。本發(fā)明還涉及如上定義的式(I)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療通過PTP-1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是與高血糖濃度有關(guān)的疾病，特別是l型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相關(guān)疾病，葡萄葡萄糖耐量異常，胰島素敏感性異常或肥胖病的藥物中的應(yīng)用。在上述疾病中，糖尿病是優(yōu)選的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥(medicalindication),特別是II型糖尿病。靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、口服或吸入給藥為優(yōu)選的使用形式。以有效量給藥本發(fā)明化合物的劑量取決于具體活性組分的性質(zhì)、患者年齡和需要和給藥方式?？梢酝ㄟ^任意常規(guī)方式，例如通過劑量限制臨床試驗(yàn)測定劑量。一般來說，優(yōu)選約0.1-20mg/kg體重/天的劑量，特別優(yōu)選0.5-10mg/kg/天的劑本發(fā)明進(jìn)一步包括藥物組合物，該藥物組合物含有藥物有效量的本發(fā)明化合物和藥用載體?？梢酝ㄟ^任意常規(guī)方式配制這類組合物。片劑或顆?？梢院幸幌盗姓澈蟿⑻畛鋭?、載體或稀釋劑。例如，液體組合物可以為無菌水混溶性溶液形式。膠囊除含有活性組分外還可以含有填充劑或增稠劑。此外，還可以含有改善味道的添加劑以及通常用作防腐劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和乳化劑以及改變滲透壓的鹽、緩沖劑和其它添加劑的物質(zhì)。上述載體物質(zhì)和稀釋劑可以包括任意常用的藥用有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如，水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠、聚乙二醇類等。口服單位劑型，諸如片劑和膠囊優(yōu)選含有1mg-250mg的本發(fā)明化合物?？梢酝ㄟ^常規(guī)方式制備本發(fā)明的化合物。根據(jù)本發(fā)明，本文的化合物及它們的藥用鹽可以用于控制或預(yù)防與高血糖濃度相關(guān)的疾病。與本發(fā)明相關(guān)的優(yōu)選的適應(yīng)征為與糖尿病相關(guān)的適應(yīng)征。劑量可以在寬限內(nèi)改變且當(dāng)然必需在每種特定情況中根據(jù)需要來調(diào)節(jié)。就口服給藥而言，成年人劑量可以在約1mg-約1000mg/天的式I的化合物或相應(yīng)量的其藥用鹽范圍內(nèi)改變?？梢詫⑷談┝孔鳛閱蝿┝炕蚍謩┝拷o藥，且當(dāng)發(fā)現(xiàn)適合時(shí)，還可以超過上限。制備本發(fā)明化合物的方法描述在下面的方案中方案]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案1描述用于合成在N-4帶有R1基團(tuán)并且在C-7帶有取代的(A基團(tuán))苯基的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺類似物IV的通用方法。使用由Elion，GB.等，JJm.CTzem.Soc.1953，75，4311描述的類似程序，進(jìn)行6-氯-2,4-二氨基嘧啶的烷基胺置換，得到2，4-二氨基-6-烷基氨基嘧啶I。然后，根據(jù)由Delia，T丄等，//eteraqyc/es1983，，，1805所述的程序，將2，4-二氨基-6-烷基氨基嘧啶I甲?；?，得到2，4-二氨基-6-烷基氨基嘧啶-5-甲醛11。以如Evens，G.等，JC^g.C7ze肌1975，46>，1438和Perandones，F(xiàn).等，J//e&rac少c/z'cC7^m.1998，35，413所述的類似方式，進(jìn)行2，4-二氨基-6-烷基氨基嘧啶-5-甲醛II和取代的苯乙酮III的Friedlander縮合，得到所需要的產(chǎn)物IV。在FriecUander縮合反應(yīng)(方案l)中使用的取代的苯乙酮III是可商購的，或者可以使用常規(guī)的合成方法由下面物質(zhì)制備(a)取代的苯甲酸，參見rgenson，M丄Og.1970，7S，1;(b)取代的苯甲醛，參見例如Tanouchi，T.等，JM^.C/zem.1981，24，1149;(c)取代的苯酚三氟甲磺酸鹽(其又是由取代的苯酚制備的)，參見例如Garrido，F(xiàn).等，丄饑2001，42，265;(d)取代的芳基碘，參見例如Cacchi，S.等，Og.丄e麵.2003，5，289。在合成N4-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺(IV，R1=CH3，A:2,4,6-三甲基)中使用的下列程序示例方案l中所述的典型反應(yīng)條件化合物I:在密封管中，向6-氯-2,4-二氨基嘧啶(5.0g，0.0347摩爾)中，加入25mL的25。/。MeNH2水溶液(0.182摩爾，由40%MeNH2水溶液制備)。將反應(yīng)物于150°C力B熱4.5小時(shí)。TLC(1/9/90v/v/v濃NH40H/MeOH/CH2Cl2)分析指示原料的完全消失。然后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并且濃縮，得到粗制油。使用甲醇作為溶劑，將粗制物吸收到硅膠上。將在硅膠上的粗制物質(zhì)使用硅膠色譜(濃NH40H/MeOH/CH2Cl2)純化，得到3.98g的不純物質(zhì)。將不純物質(zhì)從45mL的熱乙醇中重結(jié)晶，得到1.57g(11.3毫摩爾，33。/。收率)的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶I，為灰白色固體。'HNMR(DMSO-d6.300MHz)55.9(寬s，1H)，5.5(寬s'2H)，5.3(寬s，2H)，4.76(s，1H)，2.60(寬s，3H)?；衔颕I:向配備有磁力攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)口和溫度計(jì)的三頸圓底燒瓶中，加入7V，7V-二甲基甲酰胺(20mL，無水)。將燒瓶在干冰/乙二醇浴中冷卻，并且慢慢地加入磷酰氯(1.97mL，21.14mmol)，加入的速度使得保持內(nèi)部溫度低于(TC。然后，小心地將2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶1(2.20g，15.8毫摩爾)作為在W,二甲基甲酰胺(20mL，無水)中的漿液加入(放熱!)。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至40。C油浴，并且攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)物用冰(70g)猝滅，并且加入氫氧化鈉顆粒(4g)，以使溶液為弱堿性(pH8)。然后，將混合物在90。C油浴中加熱，直到甲胺氣體不再從混合物中逸出。需要時(shí)，加入氫氧化鈉顆粒，以保持混合物的pH~8。然后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并且濃縮，得到粗制油。使用甲醇作為溶劑，將粗制物吸收到硅膠上。硅膠色譜(Iscol20g，濃NH40H/MeOH/CH2Cl2)，得到1.23g(7.36毫摩爾，47%收率)的2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II，為淡褐色固體。NMR(DMSO-d6,300MHz)59.68(s，1H)，9.1(寬s，1H)，6.85(寬s，2H)，6.5(寬s，2H)，2.80(寬s，3H)?；衔颕V:將在密封管中的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II(100mg，0.60毫摩爾)，2',4',6'-三甲基苯乙酮(III，八=2,4，6-三甲基，200mg，1.23毫摩爾)，氫氧化鉀顆粒(100mg，1.79毫摩爾)和乙醇(4mL)的混合物在10(TC油浴中加熱18h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空中濃縮，并且由硅膠色譜(Iscol20g，NH40H/MeOH/CH2Cl2)純化，得到81mg(46%收率)的N4-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(IV，Rl=CH3，A^2,4,6-三甲基)，為淡黃色固體；LR-MS:C17H19N5(M+H)+在m/z=294。'HNMR(DMSO-d6,300MHz)S8.3(d，1H)，8.09(寬s，1H)，6.87-6.95(m，3H)，6.38(寬s，2H)，2.97(寬s，3H)，2.26(s，3H)，1.97(s，6H)。方案2方案2示出了在將高度缺電子的含2'-氟基團(tuán)的苯乙酮V用作底物時(shí)，F(xiàn)riedlander縮合反應(yīng)的特殊情況。在這些特殊情況下，在可以或者可以不分離期望的產(chǎn)物VI的同時(shí)，可以分離其中由醇溶劑取代2'-F的類似物vn。在氟化物置換中使用的醇的實(shí)例包括但不限于甲醇，乙醇，2-丙醇，1-丙醇，環(huán)戊醇，乙二醇和l,3-丙二醇。由Vlasov，V.M.JF/won'"eC7zem.1993，W，193綜述了其中氟離子起著離去基團(tuán)作用的芳族親核取代反應(yīng)。在合成7-(2-氟-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺(VII，R1=CH3，B=F，D:CH2CH3)中使用的下列程序示例方案2中所述的Friedlander縮合中采用的典型條件在密封管中，將2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II(100mg，0.60毫摩爾)，2'，6'-二氟苯乙酮(V，200mg，1.23毫摩爾)，氫氧化鉀顆粒(100mg，1.79毫摩爾)和乙醇(4mL)的混合物在10(TC油浴中加熱18h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空中濃縮，并且由硅膠色譜(Isco120g，NH4OH/MeOH/CH2Cl2)純化，得到81mg(46。/。收率)的7-(2-氟-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(VII，R1=CH3，B=F，D=CH2CH3)，為淡褐色固體；LRMS:C16H16FN50(M+H)+在m/z=314。HNMR(DMSO-d6,300MHz)S8.37(d，1H)，8.20(寬s，1H)，7.40(q，1H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)，6.卯(t，1H)，6.47(寬s，2H)，4.05(q，2H)，2.97(d，3H)，1.18(t，3H)。方案3方案3描述N-4帶有R1基團(tuán)并且在C-7帶有取代的(A基團(tuán))苯基的吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺類似物IV的備選通用合成。如在Tseng，S-S.等，7泡era，/z'cC/zem.1987，24，837禾口Moy顧d，J.等，i^eferacyc/es1996，W，221中所述的類似方式，進(jìn)行取代的苯乙酮III與二甲基甲酰胺縮二甲醇的縮合，得到得到二甲基氨基-丙烯酮VIII。如在Troschutz，R.等，^r/2.1994，W7，221中所述，在稍微改進(jìn)的情況下進(jìn)行二甲基氨基-丙烯酮VIII與2,4,6-三氨基嘧啶的縮合，得到吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺IX。在二甲基甲酰胺中，用氫化鈉和烷基碘處理吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，得到所需要的產(chǎn)物IV。在合成N4-甲基-7-鄰甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(IV，Rl=CH3，A二2-CH3)中使用的下列程序示例方案3中所述的典型條件化合物VIII:將2'-甲基苯乙酮(III，A=2-CH3，5g，37.3mmol)和膠二伊基伊廣嚴(yán)裙二伊摩(10mL，75.3mmol)加熱回流48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空中濃縮，得到深褐色油。硅膠色譜(Iscol20g，乙酸乙酯/己烷)得到4.66g(66%收率)的1-(鄰甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(VIII，A:2-CH3)為淡褐色油。LRMS:C12H15NO(M+H)+在m/z二l卯化合物IX:將l-(鄰甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(2.7g，14.3mmo1)和2,4,6-三氨基嘧啶(VIII，A=CH3，1.61g，12.9mmol)在冰醋酸(25mL)中的混合物加熱回流19h。濃縮得到粗制物，將粗制物放入熱甲醇中，并且吸收到硅膠上。硅膠色譜(Iscol20g，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)得到稍微不純的物質(zhì)，將其從熱乙醇水溶液中重結(jié)晶，得到7-鄰甲苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(IX，A=CH3，368mg，11%),為淡褐色固體；LRMS:C14H13N5(M+H)+在m/z=252?；衔颕V:向在冰浴中的AUV-二甲基甲酰胺(511^)中的7-鄰甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺(IX，A=CH3，400mg，1.59毫摩爾)中，小心地加入氫化鈉(60%，在礦物油中，58mg，1.45毫摩爾)。向冷卻的混合物中，加入碘代甲烷(79pL，1.27毫摩爾)，并且將混合物于室溫?cái)嚢?h。濃縮得到粗制物，將粗制物放入熱甲醇中，并且吸收到硅膠上。硅膠色譜(Isco120g，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)提供20mg(5。/。收率)的N4-甲基-7-鄰甲苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(IV，R1=CH3，A=2-CH3)，為淡褐色固體；EI-HRMS:dsHb-N5(M)+計(jì)算的m/e265.1327，實(shí)測265.1322。NMR(DMSO-d6.300MHz)S8.37(d，1H)，8.11(寬s，1H)，7.42(d，1H)，7.3(m，3H)，7.16(d，1H)，6.42(寬s，2H)，2.97(d，3H)，2.37(s，3H)。方案4OH方案4描述N-4帶有R1基團(tuán)并且在C-7帶有取代的(A基團(tuán))苯基的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺類似物IV的備選通用合成。如在Tseng，S-S.等，JFeferacj;c/z'cCAem.1987，24，837和Moyroud，J.等，//e&racyc/es1996，仏22l中所述的類似方式，進(jìn)行取代的苯乙酮m與二甲基甲酰胺縮二甲醇的縮合，得到得到二甲基氨基-丙烯酮VIII。如在Troschutz，R.等，^r/z.尸/zwm.1994，327，221中所述，在稍微改進(jìn)的情況下進(jìn)行二甲基氨基-丙烯酮VIII與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶的縮合，得到2-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶_4-醇X。以前由Robins，R.K.等，JC/zem.Soc.1958，柳，3449報(bào)道了由4-二氨基-6-羥基嘧啶與3-酮醛的縮合生成2-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇X。如由Taylor，E.C.等，//"eracyc^1993，3(5，1883和Taylor，E.C.等5>".Comm，.1988，/5，1187所述類似的方式，進(jìn)行2-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇X作為N-2-新戊?；拎げ2,3-d]嘧啶-4-醇XI的保護(hù)。使用如由Ife，R丄等JMedC7zem.1995，35，2763所述的類似程序，實(shí)現(xiàn)N-2-新戊?；拎げ2,3-d]嘧啶-4-醇XI至其4-氯類似物XII的轉(zhuǎn)化。用垸基胺處理2-N-新戊?；?4-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶XII，得到需要的吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺類似物IV。在合成7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(IV，R1=CH3，A=2-F，6-CF3)中使用的下列程序示例方案4中所述的典型條件?；衔颲III:將2，-氟-6'-(三氟甲基)苯乙酮(25.3g，0.123mol)和膠二伊基伊廣嚴(yán)銀二伊獰(200mL，1.51mol)的混合物加熱回流16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空中濃縮，得到31.2g(97%收率)的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮VIII，為褐色油。將此化合物在沒有進(jìn)一步純化的情況下作為粗制油用于下一步驟。化合物X:將粗制的1-(2-氟-6-(三氟甲基傳基)-3-二甲基氨基-丙烯酮VIII(31.2g，119mmol)和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(13.6g，雨mmol)在冰醋酸(350mL)中的混合物加熱回流2天。將漿液冷卻至25"C，過濾，用冰醋酸洗滌，并且真空中干燥，提供2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-妣啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇X(20.1g，57%)，為黃色固體；LR-MS:C14H8F4N40(M+H)+在m/z^325?；衔颴I:將2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2,3-，密啶-4-醇X(20.0g，61.7mmol)和三甲基乙酸酐(33.0mL，161mmol)在吡啶(200mL)中的混合物加熱至回流2天。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空中濃縮，并且粗制固體從熱乙酸乙酯中的重結(jié)晶得到N-[7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺XI(13.0g，52%收率)，為黃色固體；LR-MS:d9H,6F4N402(M+H)+在m/z二409?；衔颕V:向在冰浴中冷卻的磷酰氯(70mL，753mmol^nN-[7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺XI(7.10g，17.4mmol)的混合物中，慢慢地加入iV,iV-二異丙基乙胺(13.0mL，74.6mmo1)。然后，將反應(yīng)物至35T加熱18h。在冷卻至室溫后，將過量的磷酰氯真空中蒸餾出，提供N-[4-氯-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺XII，為褐色油。向上述粗制的XII中，加入冷卻的2-丙醇(300mL)，并且在保持內(nèi)部溫度<20匸的同時(shí)，將溶解用甲胺氣體飽和。將得到混合物于室溫?cái)嚢?8h。將混合物真空中濃縮，放入熱甲醇中，并且吸收到硅膠上。硅膠色譜(Merck硅膠60，230-400目，二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨)提供2.32g(40%收率)的7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺IV，為淡黃色固體。LR-MS:C,sHnF4N5(M+H)+在m/z=338。^NMR(DMSO-d6,300MHz)58,40(d，1H)，8.30(寬s，1H)，7.7(m，3H)'7.11(d,1H)，6.60(寬s，2H)，2.97(d，3H)。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>方案5描述在苛刻條件下，用大量親核試劑處理含有被鄰-,鄰'-二取代的高度缺電子的C-7苯基和鄰-氟基團(tuán)(B可以是但不限于F，C1或者CF3)的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺類似物VI，通過鄰-氟基團(tuán)的置換，得到相應(yīng)的吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺類似物XIII的特殊方案。由Vlasov，V.M.F/won'"eC7zem.1993，67，193綜述了其中氟離子起著離去基團(tuán)作用的芳族親核取代反應(yīng)。在氟化物置換反應(yīng)中使用的親核試劑的實(shí)例包括但不限于，胺，醇，酚，甲硫醇鹽，苯硫醇和lH-咪唑。使用的胺的實(shí)例包括但不限于，嗎啉，二甲基胺，甲基胺，硫代嗎啉，吡咯烷，2-甲基吡咯烷，2，5-二甲基吡咯垸，3-羥基吡咯垸，L-脯氨醇(prolinol)，(2-甲氧基甲基)吡咯垸，哌啶，哌啶-2-羧酸乙酯，4-羥基哌啶，3-羥基哌啶，3-甲基氨基-哌啶，4-羥基-4-苯基哌啶，4-芐基哌啶，N-甲基哌嗪，1-環(huán)己基哌嗪，1-乙基哌嗪，l-芐基哌嗪，l-苯基哌嗪，l-(2-呋喃甲?；?哌嗪，1-環(huán)戊基哌嗪和l-異丙基哌嗪。使用的醇的實(shí)例包括但不限于，甲醇，乙醇，2-丙醇，l-丙醇，環(huán)戊醇，環(huán)己醇，乙二醇，1,3-丙二醇，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙基氨基乙醇，2-甲氧基乙醇，l-(2-羥基乙基)卩比咯垸和l-(2-羥基乙基)嗎啉。使用的酚的實(shí)例包括但不限于，苯酚，對(duì)-甲酚，4-氯苯酚，3-氯苯酚，4-氟苯酚，3-氟苯酚，2-氟苯酚和4-苯基苯酚。在合成7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(IV，R1=CH3，A=2-F，6-CF3)中使用的下列程序示例方案5中所述的典型條件。在密封管中，將7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶射2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(VI，B=CF3，30mg，0.089毫摩爾)，哌啶(39mg，0.46毫摩爾)和碳酸鉀(60mg，0.43毫摩爾)在A^V-二甲基甲酰胺(4mL)或者l-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的混合物在190。C油浴中加熱過夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)物真空中濃縮，并且由硅膠色譜(Merck硅膠60，230-400目，二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨)純化，得到23mg(4P/。收率)的N4-甲基-7-(2-哌啶小基—6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺(XIII，B=CF3，Nu=哌啶)，為淡褐色固體；LRMS:C2()H21F3N6(M+H)+在m/z=403。'HNMR(DMSO-d6,300MHz)58.28(d，1H)，8.09(寬s，1H)，7.56(t，1H)，7.44(m，2H)，6.97(d，1H)，6.40(寬s，2H)，2.97(d，3H)，2.6-2.9(m，4H)，1.0-1.4(m，6H)。實(shí)施例實(shí)施例l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>步驟l:將2'-甲基苯乙酮(5g，37.3mmol)和^,二伊基伊激嚴(yán)裙二伊,(10mL，75.3mmol)的混合物加熱至回流48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空中濃縮，得到深褐色油。硅膠色譜(Isco硅膠120g，乙酸乙酯/己烷)得到4.66g(66%收率)的l-(鄰甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮為淡褐色油。LRMS:(31必1^0(^1+1:[)+在111/2=190。步驟2:將l-(鄰-甲苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(2.7g，14.3mmol)和2，4,6-三氨基嘧啶(1.61g，12.9mmol)在冰醋酸(25mL)中的混合物加熱至回流19h。濃縮得到粗制物，將粗制物放入熱甲醇中，并且吸附到硅膠上。硅膠色譜(Isco硅膠120g，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)得到稍微不純的物質(zhì)，將其從熱乙醇水溶液中重結(jié)晶，得到7-鄰甲苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶_2,4-二胺(368mg，11%)，為淡褐色固體；LRMS..C14H13N5(M+H)+在m/z=252。步驟3:在冰浴中，向在W,二甲基甲酰胺(5ml)中的7-鄰甲苯基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺(400mg，1.59毫摩爾)中，小心地加入氫化鈉(60%，在礦物油中，58mg，1.45毫摩爾)。向冷卻的混合物中，加入碘代甲烷(79pL，1.27毫摩爾)，并且將混合物于室溫?cái)嚢?h。濃縮得到粗制物，將粗制物放入熱甲醇中，并且吸附到硅膠上。硅膠色譜(Isco硅膠120g，二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨)提供20mg(5%收率)的N4-甲基-7-鄰甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；EI-HRMS:C15H15N5(M)+計(jì)算的m/e265.1327，實(shí)測265.1322。以類似的方式，得到實(shí)施例2由2'-三氟甲基苯乙酮N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶—2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C15H12F3N5(M+H)+在m/z=320。實(shí)施例3由2'，6，-二氯苯乙酮7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，為褐色固體；LRMS:Q4HuCl2N5(M+H)+在m/z^320。實(shí)施例4由2，-氯苯乙酮7-(2-氯-苯基)-N4-甲基-枇啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:d4H,2ClNs(M+H)+在m/z二286。實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>由2，,6，-二氟苯乙酮7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，為灰白色固體；LR-MS:C14HF2N5(M+H)+在m/z=288。實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>由頻哪酮7-叔丁基-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C,2HnN5(M+H)+在m/z二232。實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>由2，-氯-6，-氟苯乙酮2-氯-6-氟苯基-兩-甲基-卩比啶并[2,3-(1]嘧啶-2,4-二胺，為淡黃色固體；LR-MS:C"HnClFN5(M+H)+在m/z的=304。實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>由2，-氟-6，-三氟甲基苯乙酮7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡黃色固體；LR-MS:C15HnF4N5(M+H)+在m/z=338。實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>由l-環(huán)己基-乙酮7-環(huán)己基-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡黃色固體；LR-MS:Q4H^N5(M+H)+在m/z二258。實(shí)施例10由2，-甲氧基苯乙酮7-(2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C15H15N50(M+H)+在m/z=282。實(shí)施例11H，N由2，-硝基苯乙酮N4-甲基-7-(2-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C14H12N602(M+Hy^m/z=297。實(shí)施例12由2，-(三氟甲基)苯基.乙基甲酮6，N4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C16H14F3N5(M+H)+在m/z=334。實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>由2-乙?；绶訬4-甲基-7-噻吩-2-基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:Q2H,!N5S(M+H)+在m/z^258。實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>由脫氧苯偶姻N4-甲基-6，7-二苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C2oHnN5(M+H)+在m/z二328。實(shí)施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>由步驟1中的2，,6，-二甲基苯乙酮和步驟3中的碘代甲烷7-(2,6-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺為黃色固體；EI-HRMS:C16H17N5(M+)計(jì)算的m/e279.1484，實(shí)測279.1474。實(shí)施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>由步驟1中的2',6'-二甲基苯乙酮和步驟3中的碘代乙烷7-(2，6-二甲基-苯基)-N4-乙基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺為黃色固體；EI-HRMS:C17H19N5(M-H)+計(jì)算的m/e292.1562，實(shí)測292.1563。實(shí)施例17步驟l:將2，-氟-6'-(三氟甲基)苯乙酮(25.3g，0.123mol)和iV,iV-二甲基甲酰胺縮二甲醇(200mL，1.51mol)的混合物加熱回流16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且真空中濃縮，得到31.2g(97。/。收率)的l-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮，為褐色油。將此化合物在沒有進(jìn)一步純化的情況下作為粗制物用于下一步驟。步驟2:將粗制的l-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(31.2g，119mmol)和2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(13.6g，108mmol)在冰醋酸(350mL)中的混合物加熱回流2天。將漿液冷卻至25'C，過濾，用冰醋酸FF洗滌，并且真空中干燥，提供2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇(20.1g，57%)，為黃色固體；LR-MS:C14H8F4N40(M+H)+在m/z=325。步驟3:將2-氨基-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(20.0g，61.7mmol)和三甲基乙酸酐(33.0mL，161mmol)在吡啶(200mL)中的混合物加熱至回流2天。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空中濃縮，并且粗制物從熱乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到N-[7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(13.0g，52%收率)，為黃色固體；LR-MS:Q9H,6F4N402(M+H)+在m/z的=409。OHJNH步驟4:向在冰浴中冷卻的磷酰氯(70mL，753mmol)和N-[7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-吡啶并[2,3-，密啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(7.10g，17.4mmol)的混合物中，慢慢地加入iV，iV-二異丙基乙胺(13.0mL，74.6mmo1)。然后，將反應(yīng)物至35。C加熱18h。在冷卻至室溫后，將過量的磷酰氯在真空中蒸餾出，提供N-[4-氯-7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯萄-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺，為褐色油。向上述粗制的褐色油中，加入冷卻的2-丙醇(300mL)，并且在將內(nèi)部溫度保持《(TC的同時(shí)，將溶液用甲胺氣體飽和。將得到的混合物于室溫?cái)嚢?8h。將混合物真空中濃縮，放入熱甲醇中，并且吸收到硅膠上。硅膠色譜(Merck硅膠60，230-400目，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)提供2.32g(40。/。收率)的7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡黃色固體。LR-MS:C15HF4N5(M+H)+在m/z=338。實(shí)施例18使用與上面所示的相同的四步次序，但由2'-氯-6'-氟苯乙酮開始，得到7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡黃色固體;LR-MS:C14HC1FN5(M+H)+在m/z=304。2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>步驟l:在密封管中，向6-氯-2,4-二氨基嘧啶(5.0g，0.0347摩爾)中，加入25mL的25%MeNH2水溶液(0.182摩爾，由40%MeNH2水溶液制備)。將反應(yīng)物于150°C力P熱4.5小時(shí)。TLC(1/9/90v/v/v濃NH40H/MeOH/CH2Cl2)分析指示原料的完全消失。然后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并且濃縮，得到粗制油。使用甲醇作為溶劑，將粗制物吸收到硅膠上。將在硅膠上的粗制物質(zhì)使用硅膠色譜(濃NH40H/MeOH/CH2Cl2)純化，得到3.9Sg的不純物質(zhì)。將不純物質(zhì)從45mL的熱乙醇中重結(jié)晶，得到1.57g(11.3毫摩爾，33%收率)的2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶，為灰白色固體。)H函R(DMSO-d6,300MHz)55.9(寬s，1H)，5.5(寬s，2H)，5.3(寬s，2H)，4.76(s，1H)，2.60(寬s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>步驟2:向配備有磁力攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)口和溫度計(jì)的三頸圓底燒瓶中，加入iV，iV-二甲基甲酰胺(20mL，無水)。將燒瓶在干冰/乙二醇浴中冷卻，并且慢慢地加入磷酰氯(1.97mL，21.14mmol)，加入的速度使得保持內(nèi)部溫度低于0。C。然后，小心地將2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶1(2.20g，15.8毫摩爾)作為在A^V-二甲基甲酰胺(20mL，無水)中的漿液加入(放熱!)。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至40'C油浴，并且攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)物用冰(70g)猝滅，并且加入氫氧化鈉顆粒(4g)，以使溶液為弱堿性(pH8)。然后，將混合物在9(TC油浴中加熱，直到甲胺氣體不再從混合物中逸出。需要時(shí)，加入氫氧化鈉顆粒，以保持混合物的pH8。然后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并且濃縮，得到粗制油。使用甲醇作為溶劑，將粗制物吸收到硅膠上。硅膠色譜(Iscol20g，濃NH40H/MeOH/CH2Cl2)，得到1.23g(7.36毫摩爾，47°/。收率)的2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛II，為淡褐色固體。]HNMR(DMSO-d6,300MHz)59.68(s，1H)，9.1(寬s，1H)，6.85(寬s，2H)，6.5(寬s，2H)，2.80(寬s，3H)。實(shí)施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在密封管中，將2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛(100mg，0.60毫摩爾)，2'，4'，6'-三甲基苯乙酮(200mg，1.23毫摩爾)，氫氧化鉀顆粒(100mg，L79毫摩爾)和乙醇(4ml)的混合物于100。C油浴中加熱18h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空中濃縮，并且由硅膠色譜(Isco120g，NH40H/MeOH/CH2Cl2)純化，得到81mg(46%收率)的N4-甲基-7-(2，4,6-三甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體；LR-MS:C17H19N5(M+H)+在m/z=294。'H麗R(DMSO-d6,300MHz)58.3(d，1H)，8.09(寬s，1H)，6.87-6.95(m，3H)，6.38(寬s，2H)，2.97(寬s，3H)，2.26(s，3H)，1.97(s，6H)。以類似的方式，得到實(shí)施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-溴苯乙酮7-(2-溴-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體；LRMS:C14H12BrN5(M+H)+在m/z=330。實(shí)施例21由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-芐氧基苯乙酮7-(2-芐氧基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C21H19N50(M+H)+在m/z=358。實(shí)施例22由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-乙氧基苯乙酮7-(2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶射2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體;L腿S:C16H17N50(M+H)tm/z=296。實(shí)施例23由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-甲苯氧基苯乙酮N4-甲基-7-(2-對(duì)甲苯氧基-苯基)-吡啶并[2,3-^嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C2,H^N50(M+H)+在m/z-358。實(shí)施例24由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和l-(2-三氟甲基-苯基)-戊-l-酮:N4-甲基-6-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C18H18F3N5(M+H)+在m/z-362。實(shí)施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2',4'-二甲基苯乙酮N4-甲基-7-(2,4-二甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C16H17N5(M+H)+在m/z=280。實(shí)施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，6'-二氯-4'-(三氟甲基)苯乙酮7-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d5H,oCl2F3N5(M+H)+在m/z^388。實(shí)施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和a-四氫萘酮N8-甲基-5,6-二氫-苯并[h]嘧啶并[4,5-b]喹啉-8,10-二胺，為淡褐色固體；LRMS:CI6H15N5(M+H)+在m/z=278D實(shí)施例28由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和l'-乙酰萘N4-甲基-7-萘-l-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C18H15N5(M+H)+在m/z^302。實(shí)施例29由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-碘苯乙酮:7-(2-碘-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；L謹(jǐn)S:C14H12IN5(M+H)+在m/z=378。實(shí)施例30由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，6'-二氟苯乙酮，使用甲醇作為溶劑7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d5HwFN50(M+H)+在m/z:300。實(shí)施例31由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，6'-二氟苯乙酮，使用乙醇作為溶劑7-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C,6Hi6FN50(M+H)+在m/z-314。實(shí)施例32由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2',6'-二氟苯乙酮，使用2-丙醇作為溶劑7-(2-氟-6-異丙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d7H,8FN50(M+H)+在m/z:328。實(shí)施例33由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2',6'-二氟苯乙酮，使用1-丙醇作為溶劑7-(2-氟-6-丙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C17H18FN50(M+Hy^m/z=328。實(shí)施例34由2，4-二氨基-6-甲基氨基噴啶-5-甲醛和2',3',5'，6'-四甲基苯乙酮N4-甲基-7-(2,3，5，6-四甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LR-MS:d8H2N5(M+H)+在m/z二308。實(shí)施例35由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和戊酰苯(valerophenone):N4-甲基-7-苯基-6-丙基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:CnH!9Ns(M+H)+在m/z-294。實(shí)施例36由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和丁酰苯6-乙基-N4-甲基-7-苯基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C16H17N5(M+H)+在m/z=280。實(shí)施例37由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-甲磺?；?l-(2-三氟甲基-苯基)乙酮6-甲磺?；?雨-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C16H14F3N502S(M+H)+在m/z=398。實(shí)施例38由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，3',6'-三甲基苯乙酮N4-甲基-7-(2,3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；L駆S:C17H19N5(M+H)十在m/z=294。實(shí)施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2',6'-二氯-3'-氟苯乙酮:7-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；UIMS:C14H10C12FN5(M+H)+在m/z=338。實(shí)施例40由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'4'-雙(三氟甲基)苯乙酮7-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C,6HuF6N5(M+H)+在m/z:388。實(shí)施例41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，6'-雙(三氟甲基)苯乙酮7-(2，6-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-妣啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:d6HnF6N5(M+H)+在m/z:388。實(shí)施例42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，5'-二甲基苯乙酮7-(2,5-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C16H17N5(M+H)+在m/z=280。實(shí)施例43由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，3',6'-三氯苯乙酮N4-甲基-7-(2，3,6-三氯-苯基)-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C14H10C13N5(M+H)+在m/z=354。實(shí)施例44由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2，-羥基-5，-甲基苯乙酮2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯酚，為淡褐色固體；LR-MS:Cl5H15N50(M+H)+在m/z=282。實(shí)施例45由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和l-苯并環(huán)庚酮N9-甲基-6，7-二氫-5H-10,12，13-三氮雜-苯并[3，4]環(huán)庚并[l,2-b]萘-9,ll-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:CnHnN5(M+H)+在m/z:292。實(shí)施例46由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和異戊酰苯(isovalerophenone):6-異丙基-N4-甲基-7-苯基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:CnHi9Ns(M+H)+在m/z-294。實(shí)施例47由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-羥基苯乙酮2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C14H13N50(M+H)+在m/z=268。實(shí)施例48由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，5'-二氯苯乙酮7-(2，5-二氯-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；L腿S:C14HnCl2N5(M+H)+在m/z=320。實(shí)施例49由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2',4'-二氯苯乙酮7-(2，4-二氯-苯基)-兩-甲基-卩比啶并[2，3-，密啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C,4HnCl2N5(M+H)+在m/z二320。實(shí)施例50由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，3'-二氯苯乙酮7-(2,3-二氯-苯基)-雨-甲基-卩比啶并[2,3-(1]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C,4H"Cl2N5(M+H)+在m/z=320。實(shí)施例51由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和4-丁?；?lián)苯N4-甲基-6-苯乙基-7-苯基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；L畫S:C22H21N5(M+H)+在m/z=356。實(shí)施例52由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，6'-二氟苯乙酮，使用環(huán)戊醇作為溶劑7-(2-環(huán)戊氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d9H2oFNsO(M+H)+在m/z:354。實(shí)施例53由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2',6'-二氟苯乙酮，使用乙二醇作為溶劑2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-乙醇三氟乙酸，為淡褐色固體；LRMS:C16H16FN502(M+H)+在m/z=330。實(shí)施例54由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，6'-二氟苯乙酮，使用1,3-丙二醇作為溶劑3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-丙-l-醇三氟乙酸，為淡褐色固體；LRMS:C17H18FN502(M+H)+在m/z=344。實(shí)施例55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛，2'-氯-6'-氟苯乙酮，使用乙醇作為溶劑7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C,6Hi6ClN50(M+H)+在m/z^330。實(shí)施例56由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-(三氟甲基)苯甲酰乙酸甲酯2-氨基-4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶射2，3-d]嘧啶-6-羧酸三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d6HuF3N502(M+H)+在m/z:364。實(shí)施例57由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和l-(l-苯基-環(huán)丙基)-乙酮N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)丙基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C17H17N5(M+H)+在m/z=292。實(shí)施例58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和l-(l-苯基-環(huán)戊基)-乙酮N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)戊基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C19H21N5(M+H)+在m/z=320。實(shí)施例59由2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和l-(l-苯基-環(huán)己基)-乙酮N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)己基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C2()H23N5(M+H)十在m/z=334。實(shí)施例60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2-乙?；郊姿?-(2-氮基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-苯甲酸鉀，為淡褐色固體；LRMS:C15H13N502(M+H)+在m/z=296。實(shí)施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>由2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，4，-二乙基苯乙酮7-(2,4-二乙基-苯基)-N4-甲基-吡啶射2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，為橙色固體；LR-MS:C18H21N5(M+H)+在m/z=308。實(shí)施例62通過在2,4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛(實(shí)施例19)的制備中使用的2步程序，在步驟l使用乙胺代替甲胺，得到2，4-二氨基-6-乙基氮基嘧啶-5-甲醛。在密封管中，將2,4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛(40mg，0.22毫摩爾)，2'-(三氟甲基)苯乙酮(75mg，0.40毫摩爾)，氫氧化鉀顆粒(100mg，1.79毫摩爾)和乙醇(4ml)的混合物于100。C油浴中加熱18h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空中濃縮，并且由反相HPLC純化，得到24mg(24%收率)的N4-乙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C,6HwF3N5(M+H)+在m/z:334。以類似的方式，得到實(shí)施例63HN由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-(三氟甲基)苯基.乙基甲酮N4-乙基-6-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；L腿S:C17H16F3N5(M+H)，m/z=348。實(shí)施例64由2,4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-甲基苯乙酮N4-乙基；鄰甲苯基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C16H17N5(M+H)+在m/z=280。實(shí)施例65由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2'，6'-二氯苯乙酮7-(2，6-二氯—苯基)-N4-乙基-fl比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；L脂S:C15H13Cl2N5(M+H，m/z=334。實(shí)施例66<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-溴苯乙酮7-(2-溴-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；L腹S:Ci5H14BrN5(M+H)^m/z=344。實(shí)施例67<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-氟-6'-(三氟甲基)苯乙酮N4-乙基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d6HuF4N5(M+H)+在m/z二352。實(shí)施例68由2,4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2'-氯-6'-氟苯乙酮7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體;LRMS:C15HI3C1FN5(M+H)+在m/z=318。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>由2，4-二氨基-6-乙基氨基嘧啶-5-甲醛和2',3',6'-三甲基苯乙酮N4-乙基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d8H^N5(M+H)+在m/z二308。實(shí)施例70在2，4-二氨基-6-甲基氨基嘧啶-5-甲醛(實(shí)施例19)的制備中使用的2步程序，在步驟1使用乙醇胺代替甲胺，得到2,4-二氨基-6-(2-羥基-乙基氨基嘧啶-5-甲醛.由2,4-二氨基-6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲醛和2',6'-二氯苯乙酮2-[2-氨基-7-(2,6-二氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，為橙色固體；LR-MS:d5H!3Cl2N50(M+H)+在m/z-350。-2，4-二胺(30mg，0.089毫摩爾)，哌啶(39mg，0.46毫摩爾)和碳酸鉀(60mg,0.43毫摩爾)在7V,iV-二甲基甲酰胺(4ml)或者l-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的混合物于19(TC油浴中加熱過夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)物真空中濃縮，并且由反相HPLC純化，得到23mg(41Q/。收率)的N4-甲基-7-(2-哌啶-l-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C20H21F3N6(M+H)+在m/z=403。以類似的方式，得到由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和嗎啉N4-甲基-7-(2-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C9H,9F3N60(M+H)+在m/z^405。實(shí)施例72實(shí)施例73由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和吡咯垸7-(2，4-二甲基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；L固S:C19H19F3N6(M+H)，m/z=389。實(shí)施例74由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺和N-甲基哌嗪N4-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C20H22F3N7(M+H)+在m/z=418。實(shí)施例75H2NNN由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和乙醇鈉7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-B比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C17H16F3N50(M+H)，m/z=364。實(shí)施例76由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺和甲醇鈉7-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，^二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C,6H,4F3N50(M+H)+在m/z-350。實(shí)施例77由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺和二甲基胺7-(2-二甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C17H17F3N6(M+H)+在m/z=363。實(shí)施例78由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺和甲基胺N4-甲基-7-(2-甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:d6H,sF3N6(M+H)+在m/z:349。實(shí)施例79由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-二甲基氨基乙醇和氫化鈉7-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C,9H2顯60(M+H)+在m/z=407。實(shí)施例80由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，苯酚和氫化鈉N4-甲基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H16F3N50(M+H)+在m/z=412。實(shí)施例81<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，甲硫醇鈉N4-甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C^Ht4F3N5S(M+H)+在m/z:366。實(shí)施例82<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，乙二醇和氫化鈉2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-乙醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C17H16F3N502(M+H)+在m/z-380。實(shí)施例83CH0由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-甲氧基乙醇和氫化鈉7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C18H18F3N502(M+H)+在m/z=394。實(shí)施例84由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，1-(2-羥基乙基)吡咯烷和氫化鈉N4-甲基-7-[2-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H23F3N60(M+H)+在m/z=433。實(shí)施例85由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-丙醇和氫化鈉7-(2-異丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C18H18F3N50(M+H)+在m/z=378。實(shí)施例86甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，1-丙醇和氫化鈉N4-甲基-7-(2-丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體'，LRMS:C18H18F3N50(M+H)+在m/z=378。實(shí)施例87由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-二乙基氨基乙醇和氫化鈉7-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-n比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H25F3N60(M+H)+在m/z=435。實(shí)施例88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N-(2-羥基乙基)嗎啉和氫化鈉N4-甲基-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMSC21H23F3N602(M+H)+在m/z=449。實(shí)施例89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，和吡咯垸:7-(2-氟-6-吡咯烷-l-基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，為深黃色固體；(ES)+-HRMS:C18H19FN6(M+H)+計(jì)算的m/e339.1730，實(shí)測339.1728。實(shí)施例90由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和哌啶7-(2-氟-6-哌啶-1-基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺為黃色固體；EI-HRMS:C19H21FN6(M+)計(jì)算的m/e352.1812，實(shí)測352.1813。實(shí)施例91由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，苯酚和氫化鈉作為副產(chǎn)物得到2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟一苯酚為黃色固體；EI-HRMS:C14H12FN50(M+)計(jì)算的m/e285.1029，實(shí)測285.1026。實(shí)施例92<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>由7-(2,6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和嗎啉7-(2-氟-6-嗎啉代-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺為黃色固體；LRMS:C,8Hj9FN60(M+H)+在m/z:355。實(shí)施例93<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和苯硫醇7-(2-氟-6-苯硫基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C20H16FN5S(M+H)+計(jì)算的m/e378.1183，實(shí)測378.1181。實(shí)施例94由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和苯酚7-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C2。H16FN50(M+H)+計(jì)算的m/e362.1412，實(shí)測362.1410。實(shí)施例95由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1H-咪唑7-(2-氟-6-咪唑-l-基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，為淡黃色固體；(ES)+-HRMS:C17H14FN7(M+H)+計(jì)算的m/e336.1368，實(shí)測336.1370。實(shí)施例96由7-(2,6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和1-芐基-哌嗪7-[2-(4-芐基-哌嗪-l-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C25H26FN7(M+H)+計(jì)算的m/e444.2307，實(shí)測444.2305。實(shí)施例97由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和甲基胺7-(2-氟-6-甲基氨基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C15H15FN6(M+H)+計(jì)算的m/e299.1415，實(shí)測299.1417。實(shí)施例98<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>由7-(2,6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺和二甲基胺7-(2-二甲基氨基-6-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C16H17FN6(M+H)+計(jì)算的m/e313.1572，實(shí)測313.1570。實(shí)施例99<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>由7-(2,6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1-甲基-哌嗪7-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C19H22FN7(M+H)+計(jì)算的m/e368.1994，實(shí)測368.1992。實(shí)施例100由7-(2,6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和哌啶-2-羧酸乙酯l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-哌啶-2-羧酸乙酯三氟乙酸鹽為黃色固體；(ES)+-HRMS:C22H25FN602(M+H)+計(jì)算的m/e425.2098，實(shí)測425.2096。實(shí)施例101由7-(2,6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺和Thio嗎啉7-(2-氟-6-硫代嗎啉-4-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C18H19FN6S(M+H)+計(jì)算的m/e371.1449，實(shí)測371.1451。實(shí)施例102<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>由7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和C-哌啶-3-基-甲基胺7-[2-(3-氨基甲基-哌啶-l-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-吡啶射2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C2GH24FN7(M+H)+計(jì)算的m/e382.2150，實(shí)測382.2152。實(shí)施例103<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>由7-(2,6-二氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺和2-甲氧基甲基-吡咯烷7-[2-氟-6-(2-甲氧基甲基-吡咯垸-l-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為褐色固體；(ES)+-HRMS:C2。H23FN60(M+H)+計(jì)算的m/e383.19卯，實(shí)測383.1993。實(shí)施例104由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，4-氟苯酚和氫化鈉7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H15F4N50(M+H)+在m/z=430。實(shí)施例105由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，環(huán)己醇和氫化鈉7-(2-環(huán)己氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H22F3N50(M+H)+在m/z=418。實(shí)施例106由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺和2-甲基吡咯烷(外消旋的)N4-甲基-7-[2-(2-甲基-卩比咯烷-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，為淡褐色固體；LRMS:C2。H21F3N6(M+H)+在m/z二403。實(shí)施例107由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和2，5-二甲基吡咯烷(順式和反式的混合物)7-[2-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C^H23F3N6(M+H)+在m/z:417。實(shí)施例108由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-妣啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺和外消旋的3-羥基吡咯烷l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯垸-3-醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C19H19F3N60(M+H)+在m/z=405。實(shí)施例109H2NNN由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-則-甲基-吡啶并[2，3-，密啶-2,4-二胺和4-羥基哌啶1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-，密啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C2QH21F3N60(M+H)+在m/z=419。實(shí)施例110由2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，苯酚和氫化鈉2-[2-氨基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C22Hl8F3N502(M+H)+在m/z=442。實(shí)施例111由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和(L)-脯氨醇(prolinol):{1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2，3-，密啶-7陽基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯烷-2-基}-甲醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C20H21F3N6O(M+H)+在m/z=419。實(shí)施例112由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷7-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H23F3N60(M+H)+在m/z=433。實(shí)施例113由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺和外消旋的3-羥基哌啶l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3陽三氟甲基-苯基]-哌啶-3-醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C2()H2,F3N60(M+H)，m/z=419。實(shí)施例114由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1-環(huán)己基哌嗪7-[2-(4-環(huán)己基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C25H3()F3N7(M+H，m/z=486。實(shí)施例115由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1-乙基哌嗪7-[2-(4-乙基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H24F3N7(M+H)+在m/z-432。實(shí)施例116由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和l-(2-fliroyl)哌嗪(4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪-l-基卜呋喃-2-基-甲酮三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C24H22F3N702(M+H)+在m/z=498。實(shí)施例117由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺和l-(4,4'-二氟二苯甲基)哌嗪7-(2-{4-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C32H28F5N7(M+H)+在m/z-606。實(shí)施例118由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-妣啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和1-苯基哌嗪N4-甲基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C25H24F3N7(M+H)+在m/z=480。實(shí)施例119由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺和1-芐基哌嗪7-[2-(4-芐基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C26H26F3N7(M+H)，m/z=494。實(shí)施例120由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺和4-羥基-4-苯基哌啶l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-4-苯基-哌啶-4-醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺和4-芐基哌啶7-[2-(4-芐基-哌啶-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C27H27F3N6(M+H)+在m/z=493。實(shí)施例122由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺和1-環(huán)戊基哌嗪7-[2-(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C24H28F3N7(M+H)+在m/z=472。實(shí)施例123由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和N-異丙基-l-哌嗪乙酰胺2-{4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2,3-(1]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪-l-基》-N-異丙基-乙酰胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C24H29F3N80(M+H)+在m/z-503。實(shí)施例124由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-妣啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺和1-異丙基哌嗪7-[2-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C22H26F3N7(M+H)+在m/z=446。實(shí)施例125由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-氟苯酚和氫化鈉7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體;L腹S:C21H15F4N50(M+H)+在m/z=430。實(shí)施例126由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，3-氟苯酚和氫化鈉7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H15F4N50(M+H)+在m/z=430。實(shí)施例127由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，3-氯苯酚和氫化鈉7-[2-(3-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H15C1F3N50(M+H)+在m/z=446。實(shí)施例128由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，4-氯苯酚和氫化鈉7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C21H15C1F3N50(M+H)+在m/z二446。實(shí)施例129由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-B比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，p-甲酚和氫化鈉N4-甲基-7-(2-對(duì)甲苯氧基-6-三氟甲基-苯萄-吡啶射2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C22H18F3N50(M+H)+在m/z=426。實(shí)施例130<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>由7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，4-苯基苯酚和氫化鈉7-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-6-三氟甲基-苯基]-W-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C27H2()F3N50(M+H)+在m/z=488。實(shí)施例131<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>由2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-4-基氨基]-乙醇和吡咯烷2-[2-氨基-7-(2-吡咯垸-l-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LRMS:C2QH21FN60(M+H)+在m/z=419。實(shí)施例132<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>使用實(shí)施例17的4步次序中的步驟1-3，但是開始于2'-(三氟甲基)苯乙酮，得到^-[7-(2-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-吡啶并[2,3-，密啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，為淡褐色固體。LR-MS:C19H17F3N402(M+H)+在m/z=391。向在冰浴中冷卻的磷酰氯(26ml，280mmol)和N-[7-(2-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(2.5g，6.4mmol)的混合物中，慢慢地加入^,二異丙基乙胺(5.2ml，29.9mmo1)。然后，將反應(yīng)物于35t:油浴中加熱24h。在冷卻至室溫后，將磷酰氯在真空中蒸餾出，提供N-[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，為褐色油。向在密封管中的上述制備的粗制N-[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺的一部分(750mg，1.84mmol)中，于0。C加入2-丙醇(60ml)，7V;iV-二異丙基乙胺(1.50ml，8.63mmol)和3-氨基-l-丙醇(270mg，3.60mmo1)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)物真空中濃縮，并且由反相HPLC純化，得到139mg(16。/。收率)的4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-l-醇三氟乙酸鹽，為白色固體；LRMS:CnH,6F3N50(M+H)+在m/z-364。以類似的方式，也得到下列化合物實(shí)施例133由N-[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺和乙醇胺2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，為淡褐色固體；LR-MS:d6H!4F3NsO(M+H)+在m/z^350。實(shí)施例134甲基)苯基)-吡啶并[2,3-，密啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺和正丙胺N4-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為白色固體；LRMS..CnH^F3N5(M+H)+在m/z^348。實(shí)施例135OH由^[4-氯-7-(6-(三氟甲基)苯基)-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺和4-氨基-1-丁醇4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-，密啶-4-基氨基]-丁-1-醇三氟乙酸鹽，為白色固體；LRMS:C18H18F3N50(M+H)+在m/z:378。實(shí)施例136由N-[7-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4-氯-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺和乙醇胺2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，為淡褐色固體；LRMS:C16H13F4N50(M+H)+在m/z=368。實(shí)施例137OH類似地，在上述程序中，用2，-溴苯乙酮代替2，-(三氟甲基)苯乙酮，得到N-[7-(2-溴苯基)-4-羥基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，為淡褐色固體。LR-MS:C18H17BrN402(M+H)+在m/z=401。由得到的N-[7-(2-溴苯基)-4-氯-B比啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺和乙醇胺2-[2-氨基-7-(2-溴-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，為淡褐色固體；LRMS:d5H,4BrN50(M+H)+在m/z^360。將N-甲基-嘧啶-2，4,6-三胺(40mg，0.29毫摩爾)和1-苯基-丁-2-烯-1-酮(53mg，0.36毫摩爾)在l-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物風(fēng)干，并且粗制物由反相HPLC純化，得到10mg(9%收率)的5，N承4t二甲基-7-苯基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LR-MS:d5H!5N5(M+H)+在m/z:266。實(shí)施例139<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>將N-甲基-嘧啶-2,4,6-三胺(40mg，0.29毫摩爾)，1,3-二苯基-丙烯酮(75mg，0.36毫摩爾)在l-甲基-2-吡咯垸酮(2mL)中的混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)物風(fēng)干，并且粗制物由反相HPLC純化，得到15mg(12。/。收率)的T^4、甲基-5,7-二苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，為淡褐色固體；LR-MS:C2。Hi7N5(M+H)+在m/z二328。實(shí)施例140PTP1B的體外抑制塵使用常規(guī)分子生物學(xué)技術(shù)從人cDNA文庫克隆人PTP1B(1-321)。該cDNA序列與公開的人PTP1B序列(登記號(hào)M33689)相同。如BarfordD等在JMo/所o/(1994)239，726-730)中所述由大腸桿菌表達(dá)并純化蛋白質(zhì)。PTPase試驗(yàn)使用兩種方法之一進(jìn)行PTPase活性的測定用于測定PTP1B抑制活性的第一種方法將基于胰島素受體酪氨酸自磷酸化位點(diǎn)1146(TRDI(pY)E)的氨基酸序列的酪氨酸磷酸化肽用作底物。反應(yīng)條件如下將PTPlB(0.5-2nM)與化合物在含有37.5mMBis-Tris緩沖液pH6.2、140mMNaCl、0.05%BSA和2mMDTT的緩沖液中保溫15分鐘。通過添加50pM底物啟動(dòng)反應(yīng)。在室溫(22-25"C)下20分鐘后，用KOH終止反應(yīng)并如上所述使用孔雀綠測定游離磷酸的量(Harder等1994說oc/zewJ298;395)。第二種方法用于通過PTPase板測定一般PTPase抑制活性。每種酶在Km下使用底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP;來源于MolecularProbes)。緩沖條件與上述孔雀綠檢測法中的相同。用KOH終止反應(yīng)。在此情況下，脫磷酸化的產(chǎn)物發(fā)出熒光，并且記錄熒光(激發(fā):360mM/發(fā)射460nM)。就動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)而言，使用相同的緩沖液條件，但使用酶啟動(dòng)反應(yīng)并在10分鐘后終止該反應(yīng)。本申請(qǐng)中化合物的PTP1B抑制活性的IC50值(按inM計(jì))在約(U4^iM至約80-的范圍內(nèi)。下表列出了對(duì)于幾種上述示例的化合物的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>實(shí)施例141葡萄糖攝取試驗(yàn)在本試驗(yàn)前一天將SKMC培養(yǎng)基改變成高葡萄糖DMEM、25mMHepes、pH7.0和2%木炭/葡聚糖處理的FBS19小時(shí)。在本實(shí)驗(yàn)的早晨，使細(xì)胞在低葡萄糖(5.5mM葡萄糖)DMEM、25mMHepes、pH7.0和0.5%BSA中饑餓至多2小時(shí)。將饑餓培養(yǎng)基去除，并且用試驗(yàn)培養(yǎng)基(150mMNaCl,25mMHepes,pH7.0)替換，該試驗(yàn)培養(yǎng)基含有1%DMS0或稀釋在DMSO中的試驗(yàn)化合物，或豬胰島素，終濃度為1，0.1，0.05，0.01和0.01(LiM。每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)均按一式三份進(jìn)行。將細(xì)胞在37°C下保溫45分鐘。將lO(aM細(xì)胞松弛素B(CB)加入到合適的孔中以終止活性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(即GLUT1&4)。此時(shí)，將2-脫氧-D(U"C)葡萄糖(Amersham，代碼CFB195，200uCi/ml)加入到所有孔中至終濃度為0.8(iCi/ml。將細(xì)胞在37。C下的保溫箱內(nèi)再保溫45分鐘。然后將細(xì)胞在PBS(RT)中極緩慢地洗滌3次。隨后在室溫下通過添加0.05%NaOH溶液使細(xì)胞裂解20分鐘。將裂解物轉(zhuǎn)入含有5ml閃爍液的閃爍瓶中，并用BeckmanLS6500閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。分析結(jié)果從每個(gè)用PI(或化合物)獲得的值中減去用CB(被動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)值)獲得的計(jì)數(shù)以便僅評(píng)估主動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。通過用存在PI(或化合物)下的值除以存在DMSO(對(duì)照)下獲得的值來計(jì)算倍數(shù)增加。當(dāng)它們在0.05)iM下將葡萄糖攝取增加豬胰島素反應(yīng)的至少25%時(shí)，認(rèn)為化合物是有活性的。PTP1B的體內(nèi)抑制如在下列程序中列出的，可以在徹底建立的2型糖尿病和肥胖癥的嚙齒動(dòng)物體內(nèi)模型中證實(shí)化合物的抗糖尿病效果。實(shí)施例142^貪誘發(fā)游^辨fZ)/0)V、腐漠教*喂食由35.5%的脂肪組成的膳食3個(gè)月的大多數(shù)的雄性C57BL/6J小鼠出現(xiàn)肥胖病，高胰島素血癥和高血糖癥。對(duì)于人類2型糖尿病，DIO小鼠可能是比具有多重神經(jīng)內(nèi)分泌異常的基團(tuán)突變的那些更好的模型。此外，DIO小鼠可能與人類2型糖尿病大多數(shù)情況類似的方式出現(xiàn)2型糖尿病，例如只有那些在接受致糖尿病膳食后變?yōu)榉逝值膬A向性個(gè)體。56.CW2>//V++//.*對(duì)于糖尿病自發(fā)突變純合小鼠(丄ep,)在約3至4周齡可辯認(rèn)地成為肥胖。血漿胰島素在10至14天開始升高，并且血糖在4至8周開始升高。純合突變體小鼠是貪食的、煩渴的和尿頻的。疾病的進(jìn)程受到遺傳背景的顯著影響。在C57BLKS背景方面，觀察到大量的特征，包括血糖不受控制的升高、郎格罕氏島產(chǎn)生胰島素的P細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p耗、以及10月齡的死亡。外源性胰島素不能控制血糖水平，并且葡糖異生酶活性提高。在C57BLKS丄印/6純合體中發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)病和心肌病。56.K-i>/V/,對(duì)于肥胖自發(fā)突變的純合小鼠(丄e/6通常稱作ofe或W/o6)首先在約4周齡中可以識(shí)別。純合突變體小鼠體重迅速升高，并且可以達(dá)到野生型對(duì)照正常體重的3倍。除了肥胖病，突變體小鼠還出現(xiàn)攝食過多，高血糖癥的糖尿病狀綜合征，葡萄糖不耐癥，升高的血漿胰島素，低生育力，削弱的傷口愈合，和從垂體和腎上腺兩者產(chǎn)生的激素的增加。它們也是代謝減退的和體溫過低的。肥胖病的特征在于脂肪細(xì)胞的數(shù)量和大小都增加。盡管飲食過多有助于肥胖病，但是即使限制到對(duì)于在瘦小鼠中正常體重保持足夠的膳食，純合體也得到過量的體重，并且沉積過量的脂肪。直到體重增加之后，高胰島素血癥不出現(xiàn)，并且可能是它的結(jié)果。即使在非常年輕的預(yù)肥胖動(dòng)物中，對(duì)于郎格罕氏島胰島素分泌的刺激，純合體具有異常低的閾值。雌性純合體具有減輕的子宮和卵巢重量，降低的卵巢激素產(chǎn)生，以及在卵泡粒膜和子宮內(nèi)膜皮膜組織層中高脂血癥(hypercytolipidemia)(Garris等，2004)。DIO小鼠模型在這些研究中采用的小鼠至少18周齡，并且在高脂肪膳食(BioServF3282)中保持至少12周。在研究前一天對(duì)小鼠稱重，并且分成治療組。由于體重的差異性，排除具有最極端(即最高或最低的)體重的DIO小鼠。B6.C-mLepdb/++/J:在這些研究中采用的小鼠至少9周齡，并且從6周齡開始保持在PurinaLabDiet5008。在2小時(shí)禁食后，測定研究前2至3天的小鼠血糖水平。將小鼠分成治療組。由于血糖水平的變異性，排除具有最極端(即最高或最低的)血糖水平的小鼠。我們嘗試達(dá)到160-190mg/dl之間的平均血糖水平。B6.V-Lep°b/J:在這些研究中采用的小鼠至少7周齡，并且保持在PurinaLabDiet5001。在2小時(shí)禁食后，測定研究前2至3天的小鼠血糖水平。將小鼠分成治療組。由于血糖水平的變異性，排除具有最極端(即最高或最低的)血糖水平的小鼠。在一些情況下，基于體重對(duì)小鼠分類，排除具有最極端(即最高或最低的)體重的ob/ob小鼠。n贗曹鎵薪豚量試錄w;r7)將小鼠放置于單獨(dú)的籠中，并且禁食15小時(shí)。在15小時(shí)之后，將小鼠使用5ml/kg的劑量的載體或化合物通過管詞而口服治療。治療后，給予口服葡萄糖激發(fā)(l-2g/kg)4小時(shí)。用載體或化合物給予劑量之前即刻，OGTT之前即刻，并且在OGTT之后的0.5、1、1.5、2和有時(shí)高達(dá)4小時(shí)，將血液從尾靜脈收集入20ul肝素化的微量血細(xì)胞比容管中。將血液立即轉(zhuǎn)移至微型夏普列斯超速離心機(jī)管(microfogetube)中。用YSI2700SelectGlucoseAnalyzer測量血糖。在一些情況下，在用載體或化合物給予劑量之前，將小鼠只禁食2小時(shí)，并且在劑量后4小時(shí)，給予OGTT。急絲資力發(fā)秀小鼠放置于單獨(dú)的籠中，并且禁食2小時(shí)。在2小時(shí)后，將小鼠使用5ml/kg的劑量的載體或化合物通過管飼而口服治療。用載體或化合物給予劑量之前即刻，或治療后的2、4、6和8小時(shí)，將血液從尾靜脈收集入20ul肝素化的微量血細(xì)胞比容管中。將血液立即轉(zhuǎn)移至微型夏普列斯超速離心機(jī)管中。用YSI2700SelectGlucoseAnalyzer測量血糖。通過對(duì)小鼠維持高脂肪膳食4-6個(gè)月產(chǎn)生具有2型糖尿病的小鼠(Diabetes37巻，9月，1988)。將雄性C57B16/J小鼠(3-4周齡)置于高脂肪膳食環(huán)境中4-6個(gè)月。此時(shí)，它們?yōu)檠沁^多和血胰島素過度并稱重40-50g。給DIO小鼠(n-10)稱重并在口服治療前禁食2小時(shí)。在給藥前立即通過剪下部分尾部并從尾靜脈中采血取給藥前血糖讀數(shù)。用單劑量化合物(急性)或每天一次，持續(xù)5天(亞慢性)治療小鼠。就急性研究而言，一般在治療后2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)測定葡萄糖。如果化合物與載體治療的動(dòng)物相比表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的(p^).05)葡萄糖降低(〉15。/。)，那么認(rèn)為這些化合物具有活性。就亞慢性(5天)研究而言，如上所述通過管飼法每天一次對(duì)小鼠給藥。在第5天時(shí)，在給藥前(O時(shí))和給藥后2小時(shí)測定葡萄糖。在給藥后2小時(shí)測定胰島素和甘實(shí)施例A可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的薄膜包衣片劑:成分核式(I)化合物微晶纖維素乳糖水合物聚乙烯吡咯垸酮K30淀粉羥乙酸鈉硬脂酸鎂(核重)薄膜包衣羥丙基甲基纖維素聚乙二醇6000滑石氧化鐵(黃色)二氧化鈦每片10.0mg23.5mg60.0mg12.5mg12.5mg1.5mg120.0mg3.5mg0.8mg1.3mg0.8mg0.8mg200.0mg43.5mg70.0mg15.0mg17.0mg4.5mg350.0mg7.0mg1.6mg2.6mg1.6mg1.6mg將活性成分過篩并和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯垸酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實(shí)施例B可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的膠囊劑:成分式(I)化合物乳糖玉米淀粉滑石每個(gè)膠囊25.0mg150.0mg20.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號(hào)膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有如下組成.-式(I)化合物聚乙二醇400乙酸注射液用水3.0mg150.0mg適量至pH5.0加至l.Oml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到l.Oml。使用適當(dāng)過量的該溶液，將其過濾，裝入小瓶中并滅菌。實(shí)施例D可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的軟明膠膠^膠囊內(nèi)含物式(I)化合物氫化大豆油部分氫化的植物油膠囊內(nèi)含物重量明膠膠囊明膠甘油85%Karion83二氧化鈦氧化鐵黃5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg75.0mg32.0mg8.0mg(干物質(zhì))0.4mgl.lmg的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進(jìn)行處理。實(shí)施例E可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的小藥囊(sachets):成分式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg矯味添加劑l.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液將其制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合，并裝入小藥囊中。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中X是下式的基團(tuán)X-1或者X是下式的基團(tuán)X-2或者X是下式的基團(tuán)X-3R1和R2獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，甲氧基低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基，除了R1和R2不能同時(shí)為氫之外；R3是氫，低級(jí)烷基或者苯基；R4是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺?；?，苯基，羧基，或者與R5一起形成5-7元碳環(huán)；R5，在不與R4稠合在環(huán)中時(shí)，是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，羧基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；图?jí)烷基磺?；被酋；?，氰基，硝基，低級(jí)烷?；蓟?，芳?；佳趸?，芳硫基，全氟低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；被?，磺?；被?，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基羰基，雜芳基，或者與R6一起形成第二個(gè)稠合的5或者6元芳族環(huán)；R6，在不與R5稠合在環(huán)中時(shí)，是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺酰基，氨基磺?；杌?，硝基，低級(jí)烷?；?，芳基，芳?；?，芳氧基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；被?，磺?；被h(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基或者雜環(huán)基羰基；R7是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷氧基低級(jí)烷基，烷氧基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，羥基，羥基烷氧基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺酰基，全氟低級(jí)烷基，低級(jí)烷?；?，芳?；蛘叩图?jí)烷?；被?；R8和R9各自獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，取代的低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；?，氨基磺酰基，氰基，硝基，低級(jí)烷?；蓟?，芳酰基，芳氧基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷酰基氨基，磺酰基氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基羰基；P是含有1至2個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子的5或者6元雜芳族環(huán)；R10和R11各自獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，全氟低級(jí)烷基，鹵素，芳基低級(jí)烷基，芳基和芳基低級(jí)烷氧基；Q是3-6元環(huán)烷基環(huán)；和R12是氫或者芳基；或其藥用鹽或酯。2.式(Ia)的權(quán)利要求1的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(la)其中113是氫和114是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)垸基磺?；?，苯基或者羧基，并且R1，R2，R5，R6，R7，R8和R9如權(quán)利要求1中所定義。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R6，W和R8各自獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；蛘呷图?jí)烷基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中W是氫或者氟。5.權(quán)利要求4的化合物，其中RS和R8中的一個(gè)是氫或者氟。6.權(quán)利要求4的化合物，其中116和118中的一個(gè)是氫或者氟，并且另一個(gè)是鹵素，低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；蛘呷图?jí)烷基。7.權(quán)利要求5的化合物，其中R6，R"和RS是氫。8.權(quán)利要求2至7中任何一項(xiàng)的化合物，其中W和R9各自獨(dú)立選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷氧基低級(jí)垸氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)垸基氨基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)垸基亞磺?；?，全氟低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，芳基，雜芳基，芳氧基，芳硫基和雜環(huán)基。9.權(quán)利要求5至7中任何一項(xiàng)的化合物，其中115和119各自獨(dú)立地選自氯，氟，三氟甲基，Cl-4烷基，Cl-3烷硫基，Cl-3烷基磺?；?，Cl-3烷氧基，苯氧基，被氟、氯或者氧單取代的苯氧基，和被羥基、甲氧基或者乙氧基取代的Cl-3垸氧基。10.權(quán)利要求2的化合物，其中R'或者RS是氫。11.權(quán)利要求10的化合物，其中取代的Ri或者W是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。12.權(quán)利要求10的化合物，其中R6，R7和RS各自獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)垸硫基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)垸基磺?；蛘呷图?jí)垸基。13.權(quán)利要求10的化合物，其中W是氫或者氟。14.權(quán)利要求13的化合物，其中W和RS中的一個(gè)是氫或者氟。15.權(quán)利要求13的化合物，其中W和R8中的一個(gè)是氫或者氟，并且另一個(gè)是鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，羥基低級(jí)浣基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)垸基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺?；蛘呷图?jí)垸基。16.權(quán)利要求14的化合物，其中R6，W和RS是氫。17.權(quán)利要求16的化合物，其中取代的W或者W是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。18.權(quán)利要求10至15中任何一項(xiàng)的化合物，其中W和W各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，垸氧基低級(jí)烷氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基磺?；图?jí)垸基亞磺?；?，全氟低級(jí)烷基，環(huán)垸基，環(huán)垸氧基，芳基，雜芳基，芳氧基，芳硫基和雜環(huán)基。19.權(quán)利要求18的化合物，其中取代的W或者W是被Cl-4院基或者羥基Cl-3垸基取代的。20.權(quán)利要求16的化合物，其中尺5和119各自獨(dú)立地選自氯，氟，三氟甲基，Cl-4烷基，Cl-3烷硫基，Cl-3垸基磺酰基，Cl-3垸氧基，苯氧基，被氟、氯或者氧單取代的苯氧基，和被羥基、甲氧基或者乙氧基取代的Cl-3垸氧基。21.權(quán)利要求20的化合物，其中取代的Ri或者W是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。22.權(quán)利要求l的化合物，其中W和RS形成5-7元碳環(huán)。23.權(quán)利要求22的化合物，其中W或者W是氫。24.權(quán)利要求23的化合物，其中R"是氫或者氟。25.權(quán)利要求24的化合物，其中W和RS中的一個(gè)是氫。26.權(quán)利要求24的化合物，其中RS和RS中的一個(gè)是氫或者氟，并且另一個(gè)是鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，羥基低級(jí)垸基，低級(jí)垸硫基，低級(jí)垸基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺酰基或者全氟低級(jí)烷基。27.權(quán)利要求25的化合物，其中R6，R7和RS是氫。28.權(quán)利要求27的化合物，其中取代的R'或者W是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3垸基取代的。29.權(quán)利要求23的化合物，其中115和119各自獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，烷氧基低級(jí)垸氧基，硝基，羥基，羥基低級(jí)烷氧基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)垸基亞磺?；图?jí)垸基磺?；?，和全氟低級(jí)垸基。30.權(quán)利要求23或者25的化合物，其中取代的Ri或者R"是被Cl-4烷基或者羥基Cl-3烷基取代的。31.式(Ib)的權(quán)利要求1的化合物其中R1，R2，R3，R4，P，RJ0和R"如權(quán)利要求1中所定義。32.權(quán)利要求31的化合物，其中R'或者R"是氫。33.權(quán)利要求32的化合物，其中R3是氫和W是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷基磺酰基，苯基或者羧基。34.權(quán)利要求32或者33的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立地是低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，全氟低級(jí)烷基或者鹵素。35.權(quán)利要求34的化合物，其中取代的R'或者RS是被Cl-4院基或者羥基Cl-3烷基取代的。36.權(quán)利要求34的化合物，其中取代的R'或者W是被Cl-4垸基或者羥基Cl-3烷基取代的。37.式(IC)的權(quán)利要求1的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(IC)其中R1，R2，R3，R4，Q和R'2如權(quán)利要求1中所定義。38.權(quán)利要求37的化合物，其中W或者W是氫。39.權(quán)利要求38的化合物，其中^是氫和114是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)垸基磺酰基，苯基或者羧基。40.權(quán)利要求38的化合物，其中R^是未取代的或者取代的苯基。41.權(quán)利要求38的化合物，其中1112是單取代的苯基。42.權(quán)利要求38或40的化合物，其中取代的W或者F是被Cl-4垸基或者羥基Cl-3垸基取代的。43.權(quán)利要求1至42中任何一項(xiàng)的化合物，選自N4-甲基-7-鄰甲苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氯-苯基)^4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2，6-二氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-叔丁基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，2-氯-6-氟苯基-N4-甲基-妣啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-環(huán)己基-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-甲氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(2-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，6,N4-二甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-噻吩-2-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-6,7-二苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2,6-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2,6-二甲基-苯基)-N4-乙基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(2,4，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-溴-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-芐氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-乙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-對(duì)甲苯氧基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-6-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(2，4-二甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N8-甲基-5,6-二氫-苯并[h]嘧啶并[4,5-b]喹啉-8，10-二胺，N4-甲基-7-萘-l-基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-碘-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-異丙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸±卜nrri-，7-(2-氟-6-丙氧基-苯基)-N4-甲基-枇啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2，3,5，6-四甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-苯基-6-丙基-敗啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，6-乙基-N4-甲基-7-苯基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，6-甲磺?；?N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4—甲基-7-(2,3，6-三甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2,6-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，5-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(2,3，6-三氯-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-苯酚，N9-甲基-6，7-二氫-5H-10,12，13-三氮雜-苯并[3,4]環(huán)庚并[l，2-b]萘-9,ll-二胺三氟乙酸鹽，6-異丙基-N4-甲基-7-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-苯酚三氟乙酸鹽，7-(2，5-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2,4-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2,3-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-6-苯乙基-7-苯基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-環(huán)戊氧基-6-氟-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸±卜jm，2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-乙醇三氟乙酸，3-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯氧基]-丙-l-醇三氟乙酸，7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，2-氨基—4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)丙基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)戊基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-7-(l-苯基-環(huán)己基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-苯甲酸鉀，7-(2，4-二乙基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-乙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-乙基-6-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-乙基-7-鄰甲苯基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2,6-二氯-苯基)-N4-乙基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-溴-苯基)-N4-乙基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-乙基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸±卜XHL，7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-乙基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-乙基-7-(2,3,6-三甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2，6-二氯-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，N4-甲基-7-(2-哌啶-l-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(2-嗎啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2，4-二甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-枇啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-二甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-雨-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，N4-甲基-7-(2-甲基氨基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2—苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4—甲基-7-(2-甲硫基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯氧基]-乙醇三氟乙酸鹽，7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-[2-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-異丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-吡咯垸-l-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-氟-6-哌啶-1-基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，2-(2-氨基-4-甲基氨基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯酚，7-(2-氟-6-嗎啉代-4-基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氟-6-苯硫基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸，7-(2-氟-6-咪唑-l-基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-[2-(4-芐基-哌嗪-l-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-甲基氨基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸土卜JUL，7-(2-二甲基氨基-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸±卜rm，7-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-氟-苯基]-哌啶-2-羧酸乙酯三氟乙酸鹽，7-(2-氟-6-硫代嗎啉-4-基-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氨基甲基-哌啶-l-基)-6-氟-苯基]-N4-甲基-P比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-氟-6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-l-基)-苯基]-N4-甲基-口比啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-兩-甲基-吡啶并[2，3-，密啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-環(huán)己氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-[2-(2-甲基-吡咯烷-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-[2-(2，5-二甲基-P比咯烷-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯垸-3-醇三氟乙酸鹽，1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-妣啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸鹽，(l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-吡咯烷-2-基}-甲醇三氟乙酸鹽，7-[2-(2-甲氧基甲基-口比咯烷-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-則-甲基4匕啶并[2,3-(1]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，l-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-B比啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌啶-3-醇三氟乙酸鹽，7-[2-(4-環(huán)己基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-妣啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-乙基-哌嗪、1-基)-6-三氟甲基-苯基]^4-甲基-吡啶并[2,3-，密啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，(4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪-1-基}-呋喃-2-基-甲酮三氟乙酸鹽，7-(2-{4-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-苯基)-柳-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，^^4-甲基-7-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]-吡啶并[2,3-，密啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-苯基]^4-甲基-吡啶并[2，3-，密啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，1-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-4-苯基-哌啶-4—醇三氟乙酸鹽，7-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-6-三氟甲基-苯基]^4-甲基-吡啶并[2,3-，密啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-(4-[2-(2-氨基-4-甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-三氟甲基-苯基]-哌嗪小基)-N-異丙基—乙酰胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-對(duì)甲苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-吡咯烷-l-基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇三氟乙酸鹽，4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-l-醇三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，N4-丙基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，4-[2-氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-l-醇三氟乙酸鹽，2-[2-氨基-7-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，2-[2-氨基-7-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇，5,N-4-二甲基-7-苯基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，禾口N—4-甲基-5，7-二苯基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，及其藥用鹽和酯。44.權(quán)利要求1至43中任何一項(xiàng)的化合物，選自N4-甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2，6-二氯-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，2-氯-6-氟苯基-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7陽(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2-氯-6-氟-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-N4-甲基-口比啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺，7-(2，6-雙-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-氯-6-乙氧基-苯基)-N4-甲基-卩比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，2-氨基-4-甲基氨基-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三氟乙酸鹽，7-(2，4-二甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺，7-(2-乙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，N4-甲基-7-(2-苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-異丙氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-P比啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-妣啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-(2-環(huán)己氧基-6-三氟甲基-苯基)-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(2-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(3-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽，7-[2-(4-氯-苯氧基)-6-三氟甲基-苯基]-N4-甲基-妣啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，和N4-甲基-7-(2—對(duì)甲苯氧基-6-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽，及其藥用鹽和酯。45.—種用于制備權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括將式(II)的化合物與化合物HN(R',R勺反應(yīng)，其中R1，R2，R3，114和X如權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)所定義。46.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物，其是由按照權(quán)利要求45的方法制備的。47.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑。48.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物。49.用作治療和/或預(yù)防通過PTP-lB抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物。50.用于治療和/或預(yù)防性治療通過PTP-1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療和/或預(yù)防性治療與高血糖濃度有關(guān)的疾病，特別是1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病相關(guān)疾病，葡萄糖耐量異常，胰島素敏感<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>性異?；蚍逝植〉姆椒?，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物。51.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物用于治療和/或預(yù)防性治療通過PTP-1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。52.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物用于治療和/或預(yù)防性治療糖尿病的應(yīng)用。53.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療通過PTP-1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。54.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防性治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。55.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和X如說明書和權(quán)利要求中所定義。所述的化合物是PTP1B的抑制劑。因而，可以將所述化合物用于治療或預(yù)防PTP-1B介導(dǎo)的疾病，包括糖尿病、肥胖病和糖尿病相關(guān)的疾病。文檔編號(hào)A61K31/519GK101243081SQ200680029809公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年7月11日優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日發(fā)明者克希蒂吉·查比爾波海·薩卡,員維亞,斯蒂芬·約瑟夫·貝特爾,李士明,金慶鎮(zhèn),阿德里安·慧慶·張申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司