專利名稱：治療肥胖癥的聯(lián)苯氨基酸衍生物的制備和用途的制作方法
專利說明治療肥胖癥的聯(lián)苯氨基酸衍生物的制備和用途 本申請要求2005年7月29日提交的美國專利臨時申請序號60/703,754的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)疾病的某些聯(lián)苯氨基酸化合物、組合物和方法。

背景技術(shù)：

肥胖是相對于無脂體重的身體脂肪過度，它是現(xiàn)代社會中非常流行的慢性疾病。它不僅與社交特征而且與壽命縮短和無數(shù)醫(yī)學(xué)問題有關(guān)，這些問題包括有害的心理發(fā)育、冠狀動脈疾病、高血壓、中風(fēng)、糖尿病、高脂血癥和某些癌癥(參見例如Nishina，et al.，Metab.43554-558，1994；Grundy and Barnett，Dis.Mon.36641-731，1990；Rissanen，et al.，British Medical Journal，301835-837，1990)。

肥胖仍是個問題，且治療方法有限。因此，需要開發(fā)有效緩解肥胖的藥物和治療方案。

肥胖的標(biāo)志性特性在于主要因三酰甘油蓄積所致脂肪組織(WAT)質(zhì)量增加。該WAT質(zhì)量增加是與肥胖有關(guān)的并發(fā)癥的主要原因。二酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶(DGATs，EC 2.3.1.2)是催化三酰甘油生物合成的末端階段的膜結(jié)合酶。已表征了具有DGAT活性的兩種酶DGAT-1(1型二酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶)(參見例如美國專利號6,100,077；Cases，et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.9513018-13023，1998)和DGAT-2(2型二酰甘油O-酰基轉(zhuǎn)移酶)(Cases，et al.，J.Biol.Chem.27638870-38876，2001)。DGAT-1和DGAT-2不具有明顯的蛋白序列同一性。重要的是，當(dāng)用高脂肪飼料激發(fā)時，與野生型同窩仔相比，DGAT-1裸小鼠不會變肥胖(Smith，et al.，Nature Genetics 2587-90，2000)。可能因為持續(xù)的DGAT-2活性，DGAT-1裸小鼠餐后血漿葡萄糖水平出現(xiàn)下降，能量消耗增加，但血清甘油三酯水平正常(Smith，et al.，2000)。因為DGAT-1在腸和脂肪組織中表達(Cases，et al.，1998)，所以有至少兩種可解釋DGAT-1裸小鼠抵抗食物引起肥胖的機理。第一種機理是，DGAT-1活性在腸中失活可阻斷腸細胞中的三酰甘油再形成和通過乳糜微粒進入循環(huán)。第二種機理是，DGAT-1活性在脂肪細胞中失效可減少WAT中三酰甘油沉積。DGAT-1裸小鼠的表型和我們對DGAT-1抑制劑在食物引起的肥胖(DIO)小鼠的研究結(jié)果一起證明DGAT-1抑制劑具有治療肥胖癥和與肥胖有關(guān)的并發(fā)癥的實用性。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及聯(lián)苯氨基酸衍生物及其藥用鹽和酯，它們具有抑制DGAT-1(1型二酰甘油O-?；D(zhuǎn)移酶)和治療肥胖癥和與肥胖有關(guān)的疾病的實用性。

本發(fā)明的一個實施方案是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中 Y為C＝O或S(＝O)2； R1為氫或(C1-C6)烷基； R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基； R3為氫； 或 R1為氫或(C1-C6)烷基； R2為R6(CH2)m， 其中 m為0-3， R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基， 或 R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基； R3為氫； 或 R1為氫或(C1-C6)烷基； R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基； 或 R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；或 R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫； R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基； Q為R7-C(＝O)-， 其中 R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟， 或 R7為R8(CH2)n， 其中 n為0-3， R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，或 R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或 R7為R10C(R9)2， 其中 R9為甲基或乙基， 或 C(R9)2為1，1-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，1-環(huán)戊基或1，1-環(huán)己基環(huán)， R10為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基， 或 R10為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基； 或 R7為選自以下的片段基團
其中 R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；或 Q為R13-N(R12)-C(＝O)-， 其中 R12為氫或(C1-C6)烷基， R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；或 R13為R17(CH2)p， 其中 p為0-3， R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基， 或 R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基； 或 R12和R13與它們連接的氮原子形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中 R14為(C1-C6)烷基； 或 R14為R16(CH2)q， 其中 q為0或1， R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基， 或 R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基； R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基； 條件是式(I)不是N-{[4′-(2-甲氧基-乙?；被?-1，1′-聯(lián)苯-4-基]-羰基}-L-苯丙氨酸。

本發(fā)明實例可在下述實施例和表中找到。實施例中所述化合物為本發(fā)明的代表，應(yīng)理解本發(fā)明范圍不限于這些實施例的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，可用公開的結(jié)構(gòu)、物質(zhì)、組合物和方法的變化形式實施本發(fā)明，且此類變化形式應(yīng)視為在本發(fā)明范圍內(nèi)。

以上鑒定的術(shù)語在全文中具有以下含義
術(shù)語“鹵素”表示F、Br、Cl和I。

術(shù)語“(C1-C6)烷基”表示具有約1-約6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。烴基還可包括作為烷基的一部分的環(huán)烷基。此類基團包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)丙基-甲基和環(huán)戊基-甲基。

術(shù)語“(C1-C6)烷氧基”表示具有約1-約6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，所述基團與氧原子連接。氧原子是烷氧基取代基通過其與分子的其余部分連接的原子。烴基還可包括作為烷基的一部分的環(huán)烷基。此類基團包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3，3-二甲基丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基氧基等。

術(shù)語“3元-6元碳環(huán)”表示含有約3-約6個碳原子的飽和或部分不飽和環(huán)。此類基團包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。

術(shù)語“羥基-(C1-C6)烷基”表示(C1-C6)烷基，所述烷基在任何可用的碳原子上進一步被羥基取代。此類基團包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基-1-甲基乙基、5-羥基戊基、3-羥基丁基、3-羥基-2-乙基丙基、6-羥基己基等。

術(shù)語“任選取代”表示如此修飾的部分可具有0-至少最大數(shù)目的指定取代基。各取代基可取代如此修飾的部分上的任何氫原子，只要該取代是化學(xué)上可行和穩(wěn)定的。當(dāng)任何部分上存在兩個或多個取代基時，每個取代基與任何其它取代基相互獨立選擇，因此它們可相同或不同。

當(dāng)任何部分描述為被取代時，該部分可具有一個或多個指定取代基，它們可位于該部分的任何可用位置上。當(dāng)任何部分上存在兩個或多個取代基時，每次出現(xiàn)時，各術(shù)語的定義應(yīng)與任何其它術(shù)語相互獨立。

式(I)化合物的代表性鹽包括常規(guī)無毒鹽和季銨鹽，通過本領(lǐng)域熟知的方法，它們由例如無機或有機酸或堿形成。例如，此類酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲姆酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。

堿式鹽包括堿金屬鹽例如鉀和鈉鹽；堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽；和有機堿的銨鹽例如二環(huán)己基胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺鹽。另外，可用試劑例如低級烷基鹵例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基(strearyl)的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵例如芐基和苯乙基的溴化物等，將含堿性氮的基團季銨化。

本發(fā)明酯是式(I)化合物的無毒、藥學(xué)上可接受的酯衍生物。該酯包括例如用以下酸制備的含羥基的式(I)化合物的酯衍生物乙酸、苯甲酸、扁桃酸、硬脂酸、乳酸、水楊酸、羥基萘甲酸、葡庚酸和葡糖酸。該酯還包括例如用藥學(xué)上可接受的醇制備的含羧酸的式(I)化合物的酯衍生物。藥學(xué)上可接受的醇包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、2-甲基丙醇、2-甲氧基乙醇、2-(二甲基氨基)乙醇、2-(二乙基氨基)乙醇、2-(1-哌啶基)乙醇、2-(1-嗎啉基)乙醇、羥基乙酸、N，N-二甲基2-羥乙酰胺、羥基丙酮等?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種常規(guī)方法，使具有羧酸基團的式(I)化合物酯化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地獲知如何成功地實施這些和其它酯化方法。

在進行以上任何形成酯的方法期間，可能需要保護式(I)化合物上的敏感或活性基團，且可通過本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方法加入和除去保護基團。

根據(jù)不對稱中心或阻礙旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，本發(fā)明化合物可存在異構(gòu)體形式?？纱嬖谌魏萎悩?gòu)體，其中不對稱中心為(R)-、(S)-或(R，S)構(gòu)型。

還可認識到，當(dāng)兩個或多個不對稱中心存在于本發(fā)明化合物中時，通?？赡艹霈F(xiàn)舉例說明結(jié)構(gòu)的幾個非對映體和對映體，純非對映體和純對映體代表優(yōu)選的實施方案。純立體異構(gòu)體、純非對映體、純對映體及其混合物應(yīng)在本發(fā)明范圍內(nèi)。

本發(fā)明化合物的所有異構(gòu)體，無論分離的、純的、部分純的或外消旋混合物，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，完成對所述異構(gòu)體的純化和對所述異構(gòu)體的混合物的分離。

關(guān)于雙鍵或環(huán)的取決于取代基性質(zhì)的幾何異構(gòu)體可存在順式(＝Z-)或反式(＝E-)形式，兩種異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。

用于制備本發(fā)明化合物的具體方法取決于需要的具體化合物。此類因素例如具體部分的選擇和各部分上的具體取代基在所采用的制備本發(fā)明特定化合物的路線中均起作用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地認識到這些因素。

對于合成任何具體化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，合成含某些取代基的化合物時可能需要使用保護基團?？稍诶鏟rotective Groups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Greene，JohnWiley and Sons，New York，1991中找到有關(guān)合適的保護基團和加入及除去此類基團的適當(dāng)方法闡述。

在以下反應(yīng)流程中，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，實際使用的試劑和溶劑可選自本領(lǐng)域中熟知作為有效等同物的幾種試劑和溶劑。因此，當(dāng)具體試劑或溶劑出現(xiàn)在反應(yīng)流程中時，表示它們是實施具體反應(yīng)流程所需要的條件的說明性實例。在文中出現(xiàn)的未說明的縮寫列于本發(fā)明公開的下文“縮寫和首字母簡略詞”標(biāo)題下。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備本發(fā)明化合物的方法?？赏ㄟ^以下反應(yīng)流程和實施例中所示方法和通過其中明顯的修改，由容易得到的物質(zhì)制備所述化合物。
制備本發(fā)明化合物的通用方法
可通過以下反應(yīng)流程1-3中所示通用方法，制備具有式(I)的本發(fā)明化合物。

在反應(yīng)流程1中，將聯(lián)苯羧酸或磺酸硝化，用例如草酰氯制備相應(yīng)的酰氯(當(dāng)Y為C＝O)或磺酰氯(當(dāng)Y為S(＝O)2)。使該中間體與適當(dāng)官能化和保護的氨基酸酯偶合，所述氨基酸酯有市售或可通過熟知的方法，由它們的氨基酸前體制備。氨基酸酯可以是流程1中所示甲酯，且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知也可使用其它酯例如乙酯、叔丁酯和芐酯。通常在非親核性堿例如二異丙基乙胺存在下，用氨基酸酯進行偶合反應(yīng)。然后通過用鐵在乙酸中，將得到的甲酰胺(當(dāng)Y為C＝O時)或磺酰胺(當(dāng)Y為S(＝O)2時)還原為式(II)對氨基-聯(lián)苯衍生物。酰胺形成和將芳基硝基化合物還原的無數(shù)其它方法在本領(lǐng)域中也是熟知的。

反應(yīng)流程1

反應(yīng)流程2中所示為制備式(II)化合物的備選方法。在水性或非水性堿存在下，使對溴苯甲酰氯(當(dāng)Y為C＝O時)或?qū)︿灞交酋Ｂ?當(dāng)Y為S(＝O)2時)與氨基酸酯(用于反應(yīng)流程1)反應(yīng)。在本領(lǐng)域中熟知的寬范圍條件的鈀催化(稱為Suzuki反應(yīng))下，使得到的甲酰胺(當(dāng)Y為C＝O時)或磺酰胺(當(dāng)Y為S(＝O)2時)與對硝基苯基硼酸偶合。按前示反應(yīng)流程，將得到的聯(lián)苯衍生物的硝基還原，得到式(II)的酯。

反應(yīng)流程2

然后通過反應(yīng)流程3中所述方法之一，將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。例如，使式(II)化合物與甲酰氯或甲酰氟反應(yīng)，或與甲酸和偶合劑例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，形成相應(yīng)的甲酰胺，然后在標(biāo)準(zhǔn)酯水解條件下，將酯基-COOR(例如反應(yīng)流程中所示-COOCH3)水解，得到式(Ia)化合物(式(I)，其中Q為R7-C(＝O)-)。

或者，使式(II)化合物與異氰酸酯衍生物R13-N＝C＝O反應(yīng)，形成相應(yīng)的脲衍生物，然后在標(biāo)準(zhǔn)酯水解條件下，可將酯基-COOR(例如反應(yīng)流程中所示-COOCH3)水解，得到式(Ib)化合物(式(I)，其中Q為R13-NH-(C＝O)-)。

反應(yīng)流程3

還可使式(II)化合物與光氣或代用品例如三光氣反應(yīng)，形成異氰酸酯中間體，然后使該中間體與仲胺(R12R13NH)反應(yīng)，形成相應(yīng)的脲衍生物。然后在標(biāo)準(zhǔn)酯水解條件下，可將酯基-COOR水解，得到式(Ic)化合物(式(I)，其中Q為R12-N(R13)-(C＝O)-)。

可在下述實施例和表中找到本發(fā)明實例。實施例中所述化合物為本發(fā)明的代表，應(yīng)理解本發(fā)明范圍不限于這些實施例的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，可用公開的結(jié)構(gòu)、物質(zhì)、組合物和方法的變化形式實施本發(fā)明，且此類變化形式應(yīng)視為在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的制備 分析方法 質(zhì)譜
用配備安裝J&W DB-5柱(0.25μM涂層；30m×0.25mm)的Hewlett Packard 5890氣相色譜儀的Hewlett Packard 5989A質(zhì)譜儀，得到化學(xué)電離質(zhì)譜(CI-MS)。將離子源保持在250℃下，按2秒/掃描，質(zhì)譜掃描范圍50-800amu。
液相色譜-電噴霧質(zhì)譜
通過使用以下兩種方法之一，得到液相色譜-電噴霧質(zhì)譜(LC-MS)數(shù)據(jù)。在以下提供的實施例和表中，給出含HPLC保留時間(ret.時間)的LC-MS數(shù)據(jù)。除另有說明外，使用方法1。

方法1配備四元泵、設(shè)定在254nm的可變波長檢測器、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)的Hewlett-Packard 1100HPLC和Finnigan LCQ離子阱質(zhì)譜儀，電噴霧離子化。根據(jù)源中離子數(shù)目，用可調(diào)離子時間，質(zhì)譜掃描范圍為120-1200amu。洗脫液為A2％乙腈/水/0.02％TFA，B2％水/乙腈/0.018％TFA。10％B-95％B梯度洗脫3.5分鐘，用1.0mL/min流速，在初始0.5分鐘和最后0.5分鐘保持在95％B。總運行時間為6.5分鐘。

方法2配備兩個Gilson 306泵、Gilson 215自動進樣器、Gilson二極管陣列檢測器、YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)的GilsonHPLC系統(tǒng)和Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀，z-噴霧電噴霧離子化。在120-800amu范圍內(nèi)掃描質(zhì)譜1.5秒鐘。還以模擬通道形式采集ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)數(shù)據(jù)。洗脫液為A2％乙腈/水/0.02％TFA，B2％水/乙腈/0.018％TFA。用1.5mL/min流速，10％B-90％B梯度洗脫3.5分鐘，在初始0.5分鐘和最后0.5分鐘保持在90％B?？傔\行時間為4.8分鐘。用附加的轉(zhuǎn)換閥實現(xiàn)柱轉(zhuǎn)換和再生。
NMR圖譜
在300MHz或400MHz Varian Mercury-加分光光度計上，進行常規(guī)一維NMR圖譜。將樣品溶于得自Cambridge Isotope Labs的氘代溶劑，轉(zhuǎn)移到5mm ID Wilmad NMR試管中。在293°K下采集光譜?；瘜W(xué)位移按ppm標(biāo)度記錄，并參照適當(dāng)溶劑信號，例如對于1H譜DMSO-d6為2.49ppm、CD3CN為1.93ppm、CD3OD為3.30ppm、CD2Cl2為5.32ppm和CDCl3為7.26ppm；和對于13C譜DMSO-d6為39.5ppm、CD3CN為1.3ppm、CD3OD為49.0ppm、CD2Cl2為53.8ppm和CDCl3為77.0ppm。
縮寫和首字母縮寫
當(dāng)在本發(fā)明公開全文中使用以下縮寫時，它們具有以下含義 CDCl3 氘代氯仿

硅藻土過濾劑，

Corp. DMSO二甲亞砜 DMSO-d6 氘代二甲亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 h 小時 HPLC高效液相色譜 LC-MS 液相色譜-質(zhì)譜 MeOH甲醇 min 分鐘 MS 質(zhì)譜 m/z 質(zhì)量/電荷比 NMR 核磁共振 PdCl2(dppf) 1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II) p.o.口服給藥 rt 室溫 TFA 三氟乙酸 本發(fā)明制備實施例
N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯的制備

反應(yīng)流程

步驟14′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-甲酸的制備

向冰冷卻的硝酸中加入4-聯(lián)苯甲酸(9.4g，20.0mmol)，將得到的混合物在冰上攪拌1h。將混合物傾入冰水中，過濾。將收集的固體懸浮于乙醇，回流2h。將混合物熱過濾，用乙醇洗滌，在高真空下干燥，得到4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-甲酸(2.3g，47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，2H)，8.01(d，2H)，8.05(d，2H)，8.31(d，2H)，13.12(s，1H).
步驟2N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯的制備

將4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-甲酸(0.50g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，依次加入草酰氯(0.27mL，3.1mmol)、1滴N，N-二甲基甲酰胺。將得到的混合物在50℃下加熱1h，減壓濃縮，再在真空下干燥30min。將殘渣溶于二氯甲烷(20mL)，滴加到冰冷卻的N-甲基-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.48g，2.6mmol)、二氯甲烷(50mL)和三乙胺(1.44mL，10.2mmol)的混合物中。將得到的溶液在冰上攪拌1h，然后在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌。將有機層分離，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(0.70g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(dd，3H)，1.06(dd，3H)，2.31(m，1H)，3.02(d，3H)，3.77(d，3H)，3.94(d，0.5H)，4.98(d，0.5H)，7.52(m，2H)，7.64(m，2H)，7.72(t，2H)，8.27(d，2H)；LC-MS m/z 371.2(MH+)， 保留時間3.27分鐘。

步驟3N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯的制備

向N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(0.70g，1.9mmol)的85％乙醇(20mL)溶液中加入鐵粉(1.05g，18.9mmol)和2N鹽酸水溶液(0.41mL)。將得到的混合物加熱回流2h。然后將混合物通過

墊過濾，減壓濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(0.49g，76％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.85(dd，3H)，1.06(dd，3H)，2.35(m，1H)，3.02(d，3H)，3.75(d，3H)，4.05(d，0.5H)，4.78(d，0.5H)，6.78(d，2H)，7.42(m，4H)，7.63(d，2H)；LC-MS m/z341.2(MH+)， 保留時間2.37分鐘。

N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯的制備

步驟1N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯的制備

將4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-甲酸(0.60g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，依次加入草酰氯(0.32mL，3.7mmol)、1滴N，N-二甲基甲酰胺。將得到的混合物在50℃下加熱1h，減壓濃縮，再在真空下干燥30min。將殘渣溶于二氯甲烷(20mL)，滴加到L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.54mg，3.2mmol)、二氯甲烷(25mL)和三乙胺(1.74mL，12.3mmol)的冰冷卻混合物中。將得到的溶液在冰上攪拌1h，然后在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌。將有機層分離，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(0.70g，80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(dd，6H)，2.38(m，1H)，3.77(s，3H)，4.52(d，1H)，7.82(d，2H)，7.91(d，2H)，7.97(d，2H)，8.33(d，2H)；LC-MS m/z 357.1(MH+)， 保留時間3.07分鐘。

步驟2N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯的制備

向N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(0.70g，1.9mmol)的85％乙醇(20mL)溶液中加入鐵粉(1.09g，19.6mmol)和2N鹽酸水溶液(1.0mL)。將得到的混合物加熱回流2h。然后將混合物通過

墊過濾，減壓濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(0.58g，90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(dd，6H)，2.26(m，1H)，3.74(s，3H)，4.48(d，1H)，6.77(d，2H)，7.43(d，2H)，7.62(d，2H)，7.83(d，2H)；LC-MS m/z 327.1(MH+)， 保留時間2.27分鐘。

2-甲基-N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯的制備

步驟12-甲基-N-[(4′-硝基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯的制備

將4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-甲酸(4.66g，19.2mmol)溶于二氯甲烷(110mL)，依次加入草酰氯(2.51mL，28.7mmol)、3滴N，N-二甲基甲酰胺。將得到的混合物在室溫下攪拌45min，減壓濃縮，再在真空下干燥30min。將殘渣溶于二氯甲烷(75mL)，滴加到冰冷卻的2-甲基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3.83g，24.9mmol)、二氯甲烷(75mL)和三乙胺(6.68mL，47.9mmol)的混合物中。將得到的溶液在室溫下攪拌1h，然后在55℃下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，用1N鹽酸水溶液(5mL)和水(2×20mL)洗滌。將有機層分離，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到2-甲基-N-[(4′-硝基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(6.21g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(s，6H)，3.82(s，3H)，6.89(寬蜂s，1H)，7.69(d，2H)，7.77(d，2H)，7.92(d，2H)，8.31(d，2H)；LC-MS m/z 342.9(MH+)， 保留時間2.98分鐘。

步驟2N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯的制備

向2-甲基-N-[(4′-硝基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.59g，4.6mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入鐵粉(2.59g，46.4mmol)和2M鹽酸水溶液(2.32mL，4.6mmol)。將得到的混合物加熱回流2h。然后使混合物通過

墊過濾，減壓濃縮，得到N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯，為黃色固體(2.48g，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，6H)，3.57(s，3H)，5.33(寬蜂s，2H)，6.61(d，2H)，7.41(d，2H)，7.58(d，2H)，7.83(d，2H)，8.54(寬蜂s，1H)；LC-MS m/z 313.2(MH+)， 保留時間1.54分鐘。

N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯的制備

反應(yīng)流程

步驟1N，2-二甲基-N-[(4′-硝基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯的制備

將2-甲基-N-[(4′-硝基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.32g，3.9mmol)、氫化鈉(117mg，4.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室溫下攪拌2h。加入碘甲烷(0.48mL，7.7mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(30mL)，將混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將合并的萃取液蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析

純化，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到N，2-二甲基-N-[(4′-硝基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯，為灰白色固體(1.29g，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，6H)，2.93(s，3H)，3.58(s，3H)，7.52(d，2H)，7.84(d，2H)，7.98(d，2H)，8.30(d，2H)；LC-MS m/z 356.9(MH+)， 保留時間2.98分鐘。

步驟2N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯的制備

向N，2-二甲基-N-[(4′-硝基聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.92g，5.4mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入鐵粉(3.01g，53.88mmol)和2M鹽酸水溶液(2.69mL，5.4mmol)。將得到的混合物加熱回流2.5h。使混合物通過

墊過濾，減壓濃縮，得到N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯，為黃色固體(1.44g，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，6H)，2.94(s，3H)，3.57(s，3H)，5.30(寬峰s，2H)，6.61(d，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.58(d，2H)；LC-MS m/z 327.2(MH+)， 保留時間1.84分鐘。

N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-脯氨酸甲酯的制備

反應(yīng)流程

步驟1N-[(4-溴苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸甲酯的制備

將L-脯氨酸(2.00g，12.0mmol)懸浮于二氯甲烷(50mL)和吡啶(4.88mL，60.0mmol)中。將得到的混合物冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)，滴加入溴苯磺酰氯(4.63g，18.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。將混合物從冰浴上移開，在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將揮發(fā)性組分除去，使殘渣在二氯甲烷和水之間分配。將有機層分離，用1N鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)硅膠閃層析純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(3.98g，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.95(m，2H)，2.06(m，1H)，3.30(m，1H)，3.48(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(dd，1H)，7.77(s，4H)；LC-MS m/z 348.0(MH+)， 保留時間3.37分鐘。

步驟2N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-脯氨酸甲酯的制備

在氬氣下，將N-[(4-溴苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸甲酯(1.71g，5.0mmol)和4-硝基苯基硼酸(0.99g，6.0mmol)在干燥燒瓶中混合。加入甲苯(50mL)、乙醇(17mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(17mL)。向混合物中鼓泡通入氬氣30min。維持氬氣流，同時加入[1，1′-二(二苯膦基)-二茂鐵-二氯合鈀(II)絡(luò)合物二氯甲烷(1∶1)(12mg，0.01mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱16h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，通過

過濾。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-脯氨酸甲酯(0.65g，33％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.95(m，2H)，2.06(m，1H)，3.30(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(dd，1H)，7.96(m，6H)，8.35(d，2H)；LC-MS m/z 390.1(MH+)， 保留時間3.44分鐘。

步驟3N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-脯氨酸甲酯的制備

向N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(0.65g，1.7mmol)的85％乙醇(40mL)溶液中加入鐵粉(0.93g，16.7mmol)和2N鹽酸水溶液(0.84mL)。將得到的混合物加熱回流2h。使混合物通過

墊過濾，減壓濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌。將有機層分離，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-脯氨酸甲酯(0.59g，98％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.95(m，2H)，2.06(m，1H)，3.30(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(dd，1H)，6.78(d，2H)，7.46(d，2H)，7.75(d，2H)，7.83(d，2H)；LC-MS m/z 361.1(MH+)， 保留時間0.51分鐘。

N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-纈氨酸甲酯的制備

步驟1N-[(4-溴苯基)磺?；鵠-L-纈氨酸甲酯的制備

將L-纈氨酸甲酯(1.31g，7.8mmol)懸浮于二氯甲烷(50mL)和吡啶(3.2mL，39.0mmol)中。將得到的混合物冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)，滴加入溴苯磺酰氯(3.0g，12.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。撤除冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將揮發(fā)性組分除去，使殘渣在二氯甲烷和水之間分配。將有機層分離，用1N鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)硅膠閃層析純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-[(4-溴苯基)磺?；鵠-L-纈氨酸甲酯(2.33g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H)，0.97(d，3H)，2.06(m，1H)，3.49(s，3H)，3.74(dd，1H)，5.12(d，1H)，7.62(d，2H)，7.68(d，2H)；LC-MS m/z 350.0(MH+)， 保留時間3.06分鐘。

步驟2N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-纈氨酸甲酯的制備

在氬氣下，使N-[(4-溴苯基)磺酰基]-L-纈氨酸甲酯(2.33g，6.7mmol)和4-硝基苯基硼酸(1.22g，7.3mmol)在干燥燒瓶中混合。加入甲苯(50mL)、乙醇(17mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(17mL)。向混合物中鼓泡通入氬氣30min。維持氬氣流，同時加入[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵-二氯合鈀(II)絡(luò)合物二氯甲烷(1∶1)(27mg，0.03mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱16h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，通過

過濾。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-L-纈氨酸甲酯(1.10g，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，0.95(d，3H)，2.03(m，1H)，3.66(s，3H)，3.72(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.94(m，4H)，8.35(d，2H)；LC-MS m/z 393.1(MH+)， 保留時間3.31分鐘。

步驟3N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-L-纈氨酸甲酯的制備

向N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-L-纈氨酸甲酯(1.08g，2.8mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入鐵粉(1.53g，27.5mmol)和2N鹽酸水溶液(1.4mL)。將得到的混合物加熱回流2h。使混合物通過

墊過濾，減壓濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌。將有機層分離，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-L-纈氨酸甲酯(0.92g，92％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，6H)，1.99(m，1H)，3.34(s，3H)，3.65(d，1H)，6.78(d，2H)，7.45(d，2H)，7.68(d，2H)，7.78(d，2H)；LC-MS m/z 363.1(MH+)， 保留時間2.58分鐘。

N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸甲酯的制備

步驟1N-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯的制備

將N-甲基L-纈氨酸甲酯(1.78g，9.8mmol)懸浮于二氯甲烷(50mL)和三乙胺(6.82mL，48.9mmol)。將混合物冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)，滴加入4-溴苯磺酰氯(3.0g，11.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。撤除冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將揮發(fā)性組分除去，使殘渣在二氯甲烷和水之間分配。將有機層分離，用1N鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)硅膠閃層析純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-[(4-溴苯基)磺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(3.40g，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，0.98(d，3H)，2.11(m，1H)，2.87(s，3H)，3.40(s，3H)，4.05(d，1H)，7.69(d，2H)，7.75(d，2H).
步驟2N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-纈氨酸甲酯的制備

在氬氣下，將N-[(4-溴苯基)磺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(3.35g，9.2mmol)和4-硝基苯基硼酸(1.69g，10.1mmol)在干燥燒瓶中混合。加入甲苯(50mL)、乙醇(17mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(17mL)。向混合物中鼓泡通入氬氣30min。維持氬氣流，同時加入[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵-二氯合鈀(II)絡(luò)合物二氯甲烷(1∶1)(37mg，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱16h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，通過

過濾。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-L-纈氨酸甲酯(2.21g，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3H)，0.89(d，3H)，2.05(m，1H)，2.84(s，3H)，3.36(s，3H)，3.99(d，1H)，7.84(d，2H)，8.01(d，2H)，8.32(d，2H).
步驟3N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯的制備

向N-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-纈氨酸甲酯(2.20g，5.4mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入鐵粉(3.02g，54.1mmol)和2N鹽酸水溶液(2.7mL)。將得到的混合物加熱回流1h。使混合物通過

墊過濾，減壓濃縮。將殘渣溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌。將有機層分離，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘渣經(jīng)閃層析

純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(1.40g，69％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，0.98(d，3H)，2.11(m，1H)，2.87(s，3H)，3.40(s，3H)，4.05(d，1H)，6.78(d，2H)，7.45(d，2H)，7.72(d，2H)，7.75(d，2H). 式(I)實施例
N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸

向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸酯(50.3mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入異氰酸2，4-二氯苯酯(55.6mg，0.30mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，將殘渣懸浮于乙醚中。將得到的固體過濾，收集，用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)氨基]-羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸酯(46.0mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.87(dd，3H)，1.09(dd，3H)，2.37(m，1H)，3.04(d，3H)，3.80(d，3H)，4.05(d，0.5H)，4.80(d，0.5H)，7.29(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.48(d，1H)，7.61(m，4H)，7.72(d，2H)，8.18(d，1H)；LC-MS m/z 528.1(MH+)， 保留時間3.80min。

將脲中間體(39.0mg，0.07mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將溶液在55℃下加熱過夜。將揮發(fā)性組分通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，用1N鹽酸水溶液將得到的含水混合物調(diào)至pH 1。將固體過濾，收集，用水洗滌，在真空下干燥過夜，得到N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸(33.0mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.89(dd，3H)，1.13(dd，3H)，2.34(m，1H)，3.04(d，3H)，4.05(d，0.5H)，4.80(d，0.5H)，7.29(dd，1H)，7.55(m，7H)，7.72(d，2H)，8.18(d，1H)；LC-MS m/z 514.1(MH+)， 保留時間3.47min。

N-({4′-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸

向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸酯(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3，4-二氯苯甲酰氯(62mg，0.30mmol)和三乙胺(46mg，0.45mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液減壓濃縮，使殘渣懸浮于乙醚中。將得到的固體過濾收集，用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到N-({4′-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸酯(60mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.88(dd，3H)，1.09(dd，3H)，2.36(m，1H)，3.04(d，3H)，3.79(d，3H)，4.03(d，0.5H)，4.80(d，0.5H)，7.49(d，2H)，7.71(m，3H)，7.75(d，2H)，7.83(d，2H)，7.88(dd，1H)，8.14(d，1H)；LC MS m/z513.1(MH+)， 保留時間3.70min。

將酰胺中間體(60mg，0.12mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將溶液在55℃下加熱過夜。將揮發(fā)性組分通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，用1N鹽酸水溶液將得到的含水混合物調(diào)至pH 1。將固體過濾，收集，用水洗滌，在真空下干燥過夜，得到N-({4′-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸(30mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.88(d，3H)，1.12(dd，3H)，2.34(m，1H)，3.06(d，3H)，3.99(d，0.5H)，4.82(d，0.5H)，7.51(t，2H)，7.69(m，3H)，7.75(d，2H)，7.83(d，2H)，7.88(dd，1H)，8.14(d，1H)；LC-MS m/z 499.1(MH+)， 保留時間3.42min。

N-[(4′-{[4-乙氧基苯基)乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸

向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入4-乙氧基苯乙酸(50mg，0.28mmol)、二甲基氨基吡啶(13mg，0.11mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(53mg，0.28mmol)。將溶液在室溫下攪拌48h，然后減壓濃縮。使殘渣懸浮于乙醚，過濾。將得到的固體用乙醚、1N鹽酸水溶液洗滌，在高真空下干燥，得到N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(68mg，66％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(dd，6H)，1.38(t，3H)，2.26(m，1H)，3.63(s，3H)，3.76(s，3H)，4.02(q，2H)，4.50(d，1H)，6.87(d，2H)，7.25(d，2H)，7.66(m，4H)，7.70(d，2H)，7.89(d，2H)；LC-MS m/z 489.2(MH+)， 保留時間3.11min。

將酰胺中間體(65mg，0.13mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將溶液在55℃下加熱過夜。將揮發(fā)性組分通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，用1N鹽酸水溶液將得到的含水混合物調(diào)至pH 1。將固體過濾，收集，用水洗滌，在真空下干燥過夜，得到N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸(57mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(dd，6H)，1.38(t，3H)，2.29(m，1H)，3.63(s，3H)，4.02(q，2H)，4.50(d，1H)，6.87(d，2H)，7.25(d，2H)，7.66(m，6H)，7.91(d，2H)；LC-MS m/z 475.2(MH+)， 保留時間3.03min。
[100]N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸
[101]向N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯(30.0mg，0.10mmol)的二氯乙烷(4mL)溶液中加入異氰酸2，4-二甲基苯酯(21.2mg，0.14mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓蒸發(fā)至干，粗殘渣無須純化即可用于下一步驟。將脲中間體溶于甲醇(0.8mL)和四氫呋喃(0.8mL)。加入氫氧化鈉水溶液(1N，0.12mL，0.12mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，濾液經(jīng)制備型反相HPLC(水/乙腈梯度，含0.1％TFA)純化，得到N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸(15.3mg，34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，6H)，2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.55(d，2H)，7.64-7.68(m，3H)，7.70(d，2H)，7.87-7.92(m，3H)，8.43(s，1H)，9.08(s，1H)，12.12(s，1H)；LC-MS m/z 446.1(MH+)， 保留時間3.03min。
[102]N-[(4′-{[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]羰基}聯(lián)苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸
[103]向N-[(4′-氨基聯(lián)苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯(35.0mg，0.11mmol)的二氯乙烷(4mL)溶液中加入3-氟-4-甲基苯甲酰氯(22.2mg，0.13mmol)和聚合物承載的-二異丙基乙胺(56.0mg，0.21mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾除去，將濾液減壓蒸發(fā)至干。粗N-({4′-[(3-氟-4-甲基-苯甲酰基)氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸甲酯無須進一步純化即可用于下一步驟。
[104]將酰胺中間體(46.3mg，0.10mmol)溶于甲醇(0.8mL)和四氫呋喃(0.8mL)。加入氫氧化鈉水溶液(1N，0.2mL，0.20mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。再加入氫氧化鉀水溶液(3N，0.20mL，0.60mmol)，將反應(yīng)混合物在65℃下加熱2天。將反應(yīng)混合物過濾，濾液經(jīng)制備型反相HPLC(水/乙腈梯度，含0.1％TFA)純化，得到N-({4′-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸(2.3mg，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.32(s，3H)，2.93(s，3H)，7.42-7.48(m，3H)，7.70-7.79(m，6H)，7.87(d，2H)，10.34(s，1H)，12.03(s，1H)；LC-MS m/z 449.0(MH+)， 保留時間3.00min。
[105]N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸
[106]在氬氣氛下，將N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(0.10g，0.11mmol)懸浮于甲苯(3mL)和三乙胺(1.00mL，7.17mmol)中。將混合物冷卻至0℃，加入到2N氫氧化鈉水溶液中。緩慢引入光氣(20％的甲苯溶液，1.60mL，3.06mmol)。讓混合物升溫至室溫，然后再攪拌2h。將得到的懸浮液過濾，將濾液減壓濃縮。得到深橙色油狀物，將其溶于1，2-二氯乙烷(6mL)。加入5-氯-2，3-二氫-(1H)-吲哚(005g，046mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。將殘渣懸浮于乙酸乙酯，將得到的固體過濾，收集。粗固體經(jīng)硅膠閃層析純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(40mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.04(t，6H)，2.29(m，1H)，3.28(t，2H)，3.79(s，3H)，4.14(t，2H)，4.74(m，1H)，6.60(m，1H)，7.17(m，2H)，7.58(d，2H)，7.64(d，2H)，7.70(d，2H)，7.87(d，2H)，7.93(d，1H)；LC-MS m/z 506.2(MH+)， 保留時間3.63min。
[107]將脲中間體(36mg，0.07mmol)溶于甲醇(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將溶液在75℃下加熱2h，然后減壓濃縮，除去揮發(fā)性組分。將含水混合物用1N鹽酸水溶液調(diào)至pH 2。將得到的固體過濾收集，用水洗滌，真空干燥過夜，得到N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸(17mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(d，6H)，2.31(m，1H)，3.26(t，2H)，4.19(t，2H)，4.53(m，1H)，7.11(d，1H)，7.19(s，1H)，7.58(d，2H)，7.64(d，2H)，7.73(d，2H)，7.85(d，2H)，7.93(d，1H)；LC-MS m/z 492.1(MH+)， 保留時間3.36min。
[108]N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸
[109]向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(70mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入苯并呋喃-2-甲酸(45mg，0.28mmol)、4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.11mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(53mg，0.28mmol)。將溶液在55℃下加熱18h，減壓濃縮至干。將殘渣懸浮于乙醚，將固體過濾，收集。將固體用乙醚、1N鹽酸水溶液洗滌，真空干燥，得到N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸甲酯(66mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(d，6H)，2.31(m，1H)，3.77(s，3H)，4.06(s，3H)，4.52(m，1H)，7.07(d，1H)，7.28(m，2H)，7.62(s，1H)，7.72(d，2H)，7.76(d，2H)，7.89(d，2H)，7.93(d，2H)；LC-MS m/z 501.2(MH+)， 保留時間3.37分鐘。
[110]將酰胺中間體(58mg，0.12mmol)溶于MeOH(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將溶液在55℃下加熱過夜，然后將揮發(fā)性組分減壓除去。用1N鹽酸水溶液將得到的懸浮液調(diào)至pH 2。將固體過濾，收集，用水洗滌，在真空下干燥過夜，得到N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)乙?；鵠-氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸(47mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(d，6H)，2.31(m，1H)，4.06(s，3H)，4.52(m，1H)，7.07(d，1H)，7.28(m，2H)，7.62(s，1H)，7.72(d，2H)，7.76(d，2H)，7.89(d，2H)，7.93(d，2H)；LC-MS m/z 487.2(MH+)， 保留時間3.18min。
[111]N-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸
[112]向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-L-脯氨酸甲酯(40mg，0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入異氰酸2-氯苯酯(35mg，023mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮至干。將殘渣懸浮于乙醚，將固體過濾，收集，用新鮮的乙醚洗滌，真空下干燥，得到N-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸甲酯(46.0mg，59％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.75(m，1H)，2.02(m，3H)，3.30(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(s，3H)，4.27(m，1H)，7.06(m，3H)，7.29(t，1H)，7.46(d，1H)，7.55(d，2H)，7.62(d，2H)，7.74(d，2H)，7.88(d，2H)，8.18(d，1H)；LC-MS m/z 514.1(MH+)， 保留時間3.62min。
[113]將脲中間體(36mg，0.07mmol)溶于甲醇(1mL)和1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)。將混合物在55℃下加熱過夜，然后將揮發(fā)性組分減壓除去。通過加入1N鹽酸水溶液將得到的懸浮液調(diào)至pH 1。將固體過濾，收集，用水洗滌，真空干燥過夜，得到N-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}-氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸(29mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.75(m，1H)，1.99(m，3H)，3.30(m，1H)，3.51(m，1H)，4.25(m，1H)，7.03(ddd，1H)，7.29(ddd，1H)，7.41(ddd，1H)，7.61(d，2H)，7.68(d，2H)，7.84(d，2H)，7.92(d，2H)，8.14(d，2H)；LC-MS m/z500.1(MH+)， 保留時間3.40min。
[114]N-({4′-[(3，4-二氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸
[115]向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-纈氨酸甲酯(44mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入3，4-二氟苯甲酰氯(43mg，0.25mmol)和吡啶(29mg，0.37mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓蒸發(fā)至干，將殘渣懸浮于乙醚。將固體過濾，收集，用新鮮的乙醚洗滌，真空干燥。將干燥的物質(zhì)溶于甲醇(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將混合物在55℃加熱過夜，然后將揮發(fā)性組分減壓除去。將得到的懸浮液用1N鹽酸水溶液調(diào)至pH 1。將固體過濾，收集，用水洗滌，真空干燥，得到N-({4′-[(3，4-二氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸(24mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，6H)，0.99(d，3H)，2.06(m，1H)，3.65(d，1H)，7.22(t，1H)，7.43(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.81(m，5H)，7.89(d，2H)；LC-MS m/z 489.1(MH+)， 保留時間3.16min。
[116]N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-纈氨酸
[117]向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(60mg，0.16mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3，4-二甲基苯甲酰氯(54mg，0.32mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓蒸發(fā)至干，使殘渣懸浮于乙醚。將固體過濾，收集，用新鮮的乙醚洗滌，真空干燥，得到N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(54mg，66％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(d，3H)，1.01(d，3H)，2.11(m，1H)，2.37(d，6H)，2.92(s，3H)，3.40(s，3H)，4.05(d，1H)，7.25(d，2H)，7.72(m，4H)，7.84(m，6H)；LC-MS m/z509.2(MH+)， 保留時間3.77min。
[118]將酰胺中間體(48mg，0.09mmol)溶于甲醇(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將混合物在75℃下加熱2h，然后將揮發(fā)性組分減壓除去。通過加入1N鹽酸水溶液將得到的懸浮液調(diào)至pH 1。將固體過濾收集，用水洗滌，真空干燥，得到N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-N-甲基-L-纈氨酸(35mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(d，3H)，1.05(d，3H)，2.11(m，1H)，2.37(d，6H)，2.92(s，3H)，4.05(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69(m，4H)，7.84(m，7H)；LC-MS m/z 495.2(MH+)， 保留時間3.51min。
[119]N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸
[120]向N-[(4′-氨基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(80mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3，5-二氟苯乙酸(73mg，042mmol)、4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.42mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(81mg，0.42mmol)。將混合物在55℃下加熱18h。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷稀釋。將有機混合物用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌，然后減壓濃縮至干。將殘渣懸浮于乙醚，將固體過濾，收集。將固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯(65mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90(d，3H)，0.97(d，3H)，2.08(m，1H)，2.88(s，3H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，4.05(d，1H)，6.82(t，1H)，6.96(d，2H)，7.61(d，2H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，7.78(d，2H)；LC-MS m/z 531.2(MH+)， 保留時間3.62min。
[121]將苯甲酰胺中間體(65mg，0.12mmol)溶于甲醇(3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。將混合物在75℃下加熱2h，然后將揮發(fā)性組分減壓除去。用1N鹽酸水溶液將得到的懸浮液調(diào)至pH 1。將固體過濾收集，用水洗滌，真空干燥，得到N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸(valinate)(57mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(t，6H)，2.08(m，1H)，2.90(s，3H)，3.72(s，2H)，4.05(d，1H)，6.86(t，1H)，6.99(d，2H)，7.66(d，2H)，7.68(d，2H)，7.77(d，2H)，7.86(d，2H)；LC-MS m/z 517.2(MH+)， 保留時間3.31min。
[122]通過使用上述方法和選擇適當(dāng)?shù)脑?，制備和表征本發(fā)明其它化合物。這些化合物和上述實施例歸納在表1和2中。







































































[123]通過使用上述方法和選擇適當(dāng)?shù)脑?，可制備其它?I)化合物例如下表3中所示那些化合物。
表3

使用方法 [124]以下定義本文中使用的各種術(shù)語。
[125]當(dāng)引入本發(fā)明元素或其優(yōu)選的實施方案時，冠詞“一”、“該”和“所述”表示存在一個或多個元素。術(shù)語“包含”、“包括”和“具有”表示包括在內(nèi)的元素和表示可以是列出元素以外的另外元素。
[126]本文中使用的術(shù)語“患者”包括哺乳動物(例如人和動物)。
[127]術(shù)語“治療”包括任何方法、作用、施用、療法等，其中提供給包括人在內(nèi)的患者醫(yī)療幫助，目的是直接或間接改善患者病情或延緩患者病癥或疾病的進程。
[128]術(shù)語“聯(lián)合療法”或“共同(co-)療法”表示給予兩種或多種治療肥胖病癥和/或障礙的治療藥物。這種給藥包括按基本上同時方式例如通過具有固定比例的活性成分的單一膠囊或通過各抑制劑的多個獨立膠囊，一起給予兩種或多種治療藥物。另外，這種給藥包括按序貫方式使用各種治療藥物。
[129]短語“治療有效”表示給予的達到改善肥胖癥或障礙嚴重程度目的，同時避免或使與給定治療有關(guān)的副作用最小的各藥物的量。
[130]術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示主題適用于藥品。
[131]預(yù)計本發(fā)明式(I)化合物是有價值的治療藥物。因此，本發(fā)明實施方案包括治療患者(包括哺乳動物)的各種病癥的方法，該方法包括給予所述患者含有效治療目標(biāo)病癥量的式(I)化合物的組合物。
[132]本發(fā)明目的是通過給予本發(fā)明化合物提供治療個體肥胖癥和誘發(fā)體重減輕的方法。本發(fā)明方法包括給予個體足以誘發(fā)體重減輕的治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其前藥。本發(fā)明還包括通過給予個體足以預(yù)防體重增加量的至少一種本發(fā)明化合物或其前藥預(yù)防個體體重增加的方法。
[133]本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物治療與肥胖有關(guān)的疾病包括與異常脂血癥有關(guān)的疾病和其它與肥胖和超重有關(guān)的并發(fā)癥，例如膽固醇結(jié)石、膽囊疾病、痛風(fēng)、癌癥(例如結(jié)腸、直腸、前列腺、乳腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽囊和膽管癌)、月經(jīng)失調(diào)、不孕癥、多囊性卵巢綜合征、骨關(guān)節(jié)炎和睡眠中呼吸暫停的用途，和與以下情況有關(guān)的多種其它藥物用途例如調(diào)節(jié)食欲和食物攝取、異常脂血癥、高甘油三酯血癥、X綜合征、2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)；動脈粥樣硬化性疾病例如心力衰竭、高脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高血壓、心血管病(包括動脈粥樣硬化、冠心病、冠狀動脈病和高血壓)；腦血管疾病例如中風(fēng)；和周圍血管病。本發(fā)明化合物還可用于治療與例如調(diào)節(jié)胰島素敏感性、炎性反應(yīng)、血漿甘油三酯、HDL、LDL和膽固醇水平等有關(guān)的生理病癥。
[134]式(I)化合物可單獨給藥或與一種或多種其它治療藥物聯(lián)合給藥。聯(lián)合療法包括給予含有式(I)化合物和一種或多種其它治療藥物的單一藥物劑量制劑，和通過各自單獨的藥物劑量制劑給予式(I)化合物和其它各治療藥物。例如，可通過單一的口服劑量組合物例如片劑或膠囊劑，一起給予患者式(I)化合物和治療藥物，或可通過各自的口服劑量制劑給予各藥物。
[135]當(dāng)使用各自的劑量制劑時，可基本上在同一時間(例如同時)或在錯開的時間(例如序貫)給予式(I)化合物和一種或多種其它治療藥物。
[136]例如，式(I)化合物可與用于治療肥胖癥和糖尿病的其它療法和藥物聯(lián)合使用。例如，減肥藥包括β-3激動劑例如CL316，243；大麻素(例如CB-1)拮抗劑例如利莫那班(Acomplia)；神經(jīng)肽Y5抑制劑；食欲抑制劑例如西布曲明(Meridia)；和脂肪酶抑制劑例如奧利司他(Xenical)。本發(fā)明化合物還可與調(diào)節(jié)消化和/或代謝的藥物化合物例如調(diào)節(jié)產(chǎn)熱、脂解、腸動力、脂肪吸收和飽滿感的藥物聯(lián)合給藥。
[137]另外，式(I)化合物可與以下一種或多種治療糖尿病或與糖尿病有關(guān)的病癥的藥物聯(lián)合給藥，它們包括PPAR配體(激動劑、拮抗劑)；胰島素促分泌素例如磺酰脲藥物和非磺酰脲促分泌素；α-葡萄糖苷酶抑制劑；胰島素增敏劑、減少肝糖產(chǎn)量化合物；胰島素和胰島素衍生物?？稍诮o予本發(fā)明化合物之前、同時或之后給予此類療法。胰島素和胰島素衍生物包括胰島素的長效和短效形式和制劑。PPAR配體可包括任何PPAR受體或其組合的激動劑和/或拮抗劑。例如，PPAR配體可包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ或2或3種PPAR受體的任何組合的配體。PPAR配體包括例如羅格列酮、曲格列酮和吡格列酮?；酋ｋ逅幬锇ɡ绺窳斜诫?、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪，和本發(fā)明化合物一起給藥時可用于治療糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖?？捎糜谥委熖悄虿〉囊葝u素增敏劑包括PPAR-γ激動劑，例如格列酮類(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)和其它噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；雙胍類例如甲福明和苯乙雙胍；蛋白酪氨酸磷脂酶-1B(PTP-1B)抑制劑；二肽酶IV(DPP-IV)抑制劑和11β-HSD抑制劑。和本發(fā)明化合物一起給藥時可用于治療糖尿病的減少肝糖產(chǎn)量化合物包括胰高血糖素拮抗劑和甲福明，例如格華止和格華止XR。和本發(fā)明化合物一起給藥時可用于治療糖尿病的胰島素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲藥物GLP-1、GIP、PACAP、胰泌素及其衍生物；那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列苯脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪，GLP-1包括半衰期比原始GLP-1長的GLP-1衍生物，例如脂肪酸衍生化的GLP-1和exendin。
[138]在本發(fā)明方法中，本發(fā)明化合物也可與常用于治療患者脂質(zhì)紊亂的藥物聯(lián)用。此類藥物包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、降脂肪酸化合物(例如阿西莫司)；降脂藥物(例如stanol酯、甾醇糖苷例如替奎安和氮雜環(huán)丁烷酮例如依澤替米貝)、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布)、膽汁酸螯合劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運抑制劑和纖維酸(fibric acid)衍生物。HMG-CoA還原酶抑制劑包括例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、rivastatin、依伐他汀、西立伐他汀和ZD-4522。纖維酸衍生物包括例如氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特(bezafibrate)、環(huán)丙貝特、芐氯貝特(beclofibrate)、依托貝特和吉非貝齊。螯合劑包括例如考來烯胺、考來替泊和右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物。
[139]本發(fā)明化合物也可與降壓藥例如β-阻滯劑和ACE抑制劑聯(lián)用?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它降壓藥的實例包括鈣通道阻滯劑(L-型和T-型；例如地爾硫

維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿藥(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米諾利、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、噴脫普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如洛沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如西他生坦、atrsentan、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如奧馬曲拉和gemopatrilat)和硝酸酯。
[140]式(I)化合物也可以游離堿或組合物形式使用，和用于本領(lǐng)域熟知的研究和診斷或分析對照標(biāo)準(zhǔn)等。因此，本發(fā)明包括由惰性載體和有效量的式(I)化合物或其鹽或酯組成的組合物。惰性載體是不與預(yù)定攜帶的化合物相互作用和為預(yù)定攜帶的化合物提供支持、運載方法、大量、可追溯物質(zhì)等的任何物質(zhì)?；衔锏挠行Я渴菍λ\用的具體方法產(chǎn)生結(jié)果或發(fā)揮影響的量。
[141]預(yù)計本發(fā)明化合物的前藥形式將可證明在某些情況中有效，此類化合物也應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。前藥形式可具有比本文中舉例說明的母體化合物更好的優(yōu)點，這些優(yōu)點在于它們的吸收、分布更好；更容易滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)；代謝或清除更緩慢等。在結(jié)晶性或水溶性方面，前藥形式還具有制劑優(yōu)點。例如，可將具有一個或多個羥基的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為具有一個或多個羧基、羥基或氨基的酯或碳酸酯，在體內(nèi)，它們在生理pH值下水解或被內(nèi)源性酯酶或脂肪酶解離(參見例如美國專利號4,942,184；4,960,790；5,817,840；和5,824,701，所有專利及其中參考文獻均通過引用整體結(jié)合到本文中)。
藥用組合物 [142]根據(jù)以上試驗或其它熟知的用于測定治療上述哺乳動物病癥效力的測定，并通過將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果進行對比，可容易的確定本發(fā)明化合物治療各期望適應(yīng)癥的有效劑量。治療這些疾病之一的活性成分的給藥量可變化很大，取決于此類因素例如使用的具體化合物和劑量單位、給藥模式、治療期、所治療患者的年齡和性別、所治療病癥的性質(zhì)和程度。
[143]活性成分的總給藥量范圍通常可為約0.001mg/kg-約200mg/kg，優(yōu)選約0.01mg/kg-約200mg/kg體重/日。單位劑量可含約0.05mg-約1500mg活性成分，每日可給藥一次或多次。通過注射包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射和使用輸注技術(shù)給藥的日劑量可為約0.01-約200mg/kg。日直腸劑量方案可為0.01-200mg/kg總體重。透皮濃度可為需要維持0.01-200mg/kg日劑量的濃度。
[144]當(dāng)然，每一患者的具體的初始和維持劑量方案將根據(jù)主治醫(yī)師確定的病癥的性質(zhì)和嚴重程度、所使用的具體化合物的活性、患者的年齡、患者的膳食、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄速度、藥物聯(lián)合等而變化?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員，用常規(guī)治療試驗確定需要的治療模式和本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量數(shù)目。
[145]可通過給予有需要的患者適當(dāng)配制的藥用組合物，用本發(fā)明化合物達到需要的藥理作用。例如患者可以是需要治療某種病癥或疾病的哺乳動物包括人。因此，本發(fā)明包括藥用組合物，它由藥學(xué)上可接受的載體和通過本文中所述方法鑒別的藥學(xué)有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯組成。藥學(xué)上可接受的載體是在與活性成分的有效活性一致的濃度下對患者相對無毒和無害，以致與載體有關(guān)的任何副作用不損害活性成分的有益作用的任何載體?；衔锏乃帉W(xué)有效量是對所治療的具體病癥產(chǎn)生結(jié)果或發(fā)揮影響的量?？捎盟帉W(xué)上可接受的載體，用包括例如即釋和定時釋放制劑在內(nèi)的任何有效的常規(guī)劑量單位形式，通過口服、腸胃外、局部等給予通過本文中所述方法鑒別的化合物。
[146]對于口服給藥，可將化合物配制成固體或液體制劑，例如膠囊劑、丸劑、片劑、糖錠劑、錠劑、融化片、散劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并可按照本領(lǐng)域中制備藥用組合物的已知方法制備。固體單位劑型可以是普通硬或軟殼明膠型膠囊劑，該膠囊劑含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。
[147]在另一個實施方案中，可將常規(guī)片劑基質(zhì)例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉與以下組分聯(lián)合粘合劑例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；用于給予片劑后幫助崩解和片劑溶出的崩解劑例如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜兒膠；用于改善片劑顆粒流動性和防止片劑材料粘附至片沖模表面的潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；色素；著色劑和用于增強片劑美觀和使它們更易被患者接受的矯味劑，將本發(fā)明化合物壓成片。適用于口服液體劑型的賦形劑包括稀釋劑，例如水和醇例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，加或不加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其它物質(zhì)可作為包衣料或用于改變劑量單位的物理形式存在。例如可用蟲膠、糖或兩者給片劑、丸劑或膠囊劑包衣。
[148]可分散粉末和顆粒適合制備水性混懸液。它們提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合在一起的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可通過上述那些舉例說明。其它賦形劑例如上述那些甜味劑、矯味劑和著色劑也可存在。
[149]本發(fā)明藥用組合物也可以是水包油乳劑形式。油相可以是植物油例如液體石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可以是(1)天然膠例如阿拉伯膠和黃芪膠，(2)天然磷脂例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如脫水山梨醇單油酸酯，和(4)所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可含甜味劑和矯味劑。
[150]可通過使活性成分懸浮于植物油例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或礦物油例如液體石蠟，制備油性混懸劑。油性混懸劑可含增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?；鞈覄┮部珊环N或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；和一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
[151]可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。此類制劑也可含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
[152]也可通過腸胃外即皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)(interperitoneally)，以化合物在生理上可接受的稀釋劑和藥物載體中的注射劑量，給予本發(fā)明化合物，生理上可接受的稀釋劑和藥物載體可為無菌液體或液體例如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)糖溶液的混合物；醇例如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇例如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊環(huán)-4-甲醇；醚例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙?；舅岣视王ィ踊虿患铀帉W(xué)上可接受的表面活性劑例如肥皂或洗滌劑；懸浮劑例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥用助劑。
[153]可用于本發(fā)明腸胃外制劑的油的說明性實例是石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的肥皂包括脂肪堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺；陰離子洗滌劑例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽；烷基、烯烴、醚和單甘油酯硫酸鹽；和磺基琥珀酸酯(鹽)；非離子型洗滌劑例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；和兩性洗滌劑例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基-咪唑啉季銨鹽及混合物。
[154]本發(fā)明腸胃外組合物溶液通?？珊s0.5％-約25％(重量)活性成分。最好也可使用防腐劑和緩沖劑。為消除或使注射部位的刺激最小，此類組合物可含具有親水-親油平衡值(HLB)約12-約17的非離子表面活性劑。這種制劑中的表面活性劑的量為約5％-約15％(重量)。表面活性劑可為具有以上HLB的單一組分，或可為具有需要的HLB的兩種或多種組分的混合物。
[155]用于腸胃外制劑的表面活性劑的說明性實例是聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯例如脫水山梨醇單油酸酯和環(huán)氧乙烷和疏水性堿的高分子量加合物，該疏水性堿通過環(huán)氧丙烷和丙二醇縮合形成。
[156]藥用組合物可以是無菌注射水性混懸液形式。可按照已知方法，用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制此類混懸液，分散劑或濕潤劑和懸浮劑有例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，其可為天然磷脂例如卵磷脂、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳亞乙氧基鯨蠟醇，環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
[157]無菌注射制劑還可以是用無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑制備的無菌注射溶液或混懸液?？墒褂玫南♂寗┖腿軇┦抢缢?、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可使用任何無刺激性的不揮發(fā)油，它們包括合成的甘油單酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸還可用于制備注射劑。
[158]還可按通過直腸給藥的栓劑形式給予本發(fā)明組合物?？赏ㄟ^使藥物與合適的在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體從而在直腸中融化釋放藥物的非刺激性賦形劑混合，制備這些組合物。此類物質(zhì)是例如可可酯和聚乙二醇。
[159]用于本發(fā)明方法的另一種制劑使用透皮遞藥裝置(“貼劑”)。可用此類透皮貼劑提供連續(xù)或間歇輸注控制量的本發(fā)明化合物。釋放藥物的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和用途在本領(lǐng)域中熟知(參見例如美國專利號5,023,252，其通過引用結(jié)合到本文中)?？砂催f藥需要，將此類貼劑制成連續(xù)、脈沖遞藥貼劑。
[160]另一種制劑使用使本發(fā)明化合物控釋、緩釋的可生物降解的微球。此類制劑可由合成聚合物或共聚物組成。此類制劑允許注射、吸入、通過鼻或口服給藥。遞藥用的可生物降解的微球的結(jié)構(gòu)和用途在本領(lǐng)域中熟知(例如美國專利號6,706,289，其通過引用結(jié)合到本文中)。
[161]可能需要或必須通過機械遞藥裝置將藥用組合物給予患者。遞藥用機械釋放裝置的結(jié)構(gòu)和用途在本領(lǐng)域中熟知。例如，將藥物直接給予腦的直接技術(shù)通常涉及將遞藥導(dǎo)管置于患者的腦室系統(tǒng)，繞過血腦屏障。用于轉(zhuǎn)運藥物至身體特定解剖區(qū)域的一種這樣的可植入遞藥系統(tǒng)在美國專利號5,011,472中公開，其通過引用結(jié)合到本文中。
[162]必要時或根據(jù)需要，本發(fā)明組合物還可含通常稱為載體或稀釋劑的其它常規(guī)藥學(xué)上可接受的混合成分。可通過加入抗氧劑例如抗壞血酸或其它合適的防腐劑，保存任何本發(fā)明組合物?？墒褂弥苽浯祟惤M合物的適當(dāng)劑型的常規(guī)方法。
[163]必要時，可用于配制用于其預(yù)定給藥途徑的組合物的常用藥用成分包括酸化劑例如但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸；和堿化劑例如但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、一乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、三乙醇胺(trolamine)。
[164]可作為單一藥物或與一種或多種其它藥物聯(lián)合給予通過本文中所述方法鑒別的化合物，其中聯(lián)合藥物不造成不可接受的副作用。例如，本發(fā)明化合物可與已知的減肥藥或已知的抗糖尿病或其它適應(yīng)癥藥物等及其混合物和聯(lián)合藥物組合。
[165]還可在研究和診斷中或作為分析參照標(biāo)準(zhǔn)等，使用游離堿或組合物形式的通過本文中所述方法鑒別的化合物。因此，本發(fā)明包括由惰性載體和有效量的通過本文中所述方法鑒別的化合物或其鹽或酯組成的組合物。惰性載體是不與預(yù)定攜帶的化合物相互作用和為預(yù)定攜帶的化合物提供支持、運載方法、大量、可追溯物質(zhì)等的任何物質(zhì)。化合物的有效量是對所運用的具體方法產(chǎn)生結(jié)果或發(fā)揮影響的量。
[166]可通過本領(lǐng)域中熟知的任何方法，用合適的藥物載體；和用于配制和給藥的技術(shù)制備適合皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)等的制劑(參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第20版，2000)。
本發(fā)明化合物的生物活性 [167]為可更好地理解本發(fā)明，提出以下實施例。這些實施例僅用于說明目的，不應(yīng)視為以任何方式限制本發(fā)明范圍。其中涉及的所有出版物均通過引用整體結(jié)合到本文中。
[168]可通過本領(lǐng)域中熟知的體外、離體和體內(nèi)測定，證明本發(fā)明化合物的活性。例如，可用以下測定證明藥物治療肥胖癥和相關(guān)病癥的效力。
化合物的DGAT-1酶活性抑制作用的評價 [169]通過PCR從人cDNA庫中分離人DGAT-1基因(參見例如美國專利號6,100,077)。構(gòu)建重組AcNPV桿狀病毒，其中用DGAT-1基因代替形成多角體蛋白的包含體的基因。將DGAT-1基因序列插入AcNPV基因組3′至多角體蛋白啟動子序列中，使DGAT-1處于多角體蛋白啟動子轉(zhuǎn)錄控制之下。按感染復(fù)數(shù)5，用含DGAT-1的重組桿狀病毒感染由秋粘蟲得到的Sf 9昆蟲細胞，感染48h后收獲。按100mg濕細胞生物質(zhì)/mL濃度，將表達DGAT-1的昆蟲細胞在10mM Tris，250mM蔗糖，pH 7.5中勻化。將勻漿物在25,000g下離心30分鐘。棄去25,000g沉淀，將上清液在100,000g下離心1h。棄去100,000g上清液，使100,000g含DGAT-1膜沉淀再懸浮于10mM Tris，50％(v/v)甘油pH 7.5中。
[170]通過相分配方案測定DGAT-1酶活性。尤其是，在不同濃度的抑制劑存在下，將含DGAT-1的膜在20μM二癸?；视?，5μM14C-二癸酰基-CoA，2mM MgCl2，0.04％BSA，20mM HEPES，pH 7.5緩沖液中溫育。按100μl體積，在96孔微量滴定板中，0.5μg總膜蛋白/孔，進行測定。通過底物引發(fā)測定，在環(huán)境溫度下適度混合1h。通過加入25μl 0.1％磷酸溶液淬滅活性。通過加入150μl相分配閃爍流體

(Packard，Inc.)并劇烈混合30分鐘，實現(xiàn)選擇性萃取疏水性三癸?；视彤a(chǎn)物。在環(huán)境溫度下沉降約16h后，通過

閃爍計數(shù)器(Wallac，Inc.)定量產(chǎn)物。
化合物的細胞甘油三酯沉積抑制作用的評價 [171]用人結(jié)腸直腸腺癌細胞HT-29(HTB-38，ATCC)進行基于細胞的DGAT-1測定。在75cm2板中，使HT-29細胞在含10％FBS，PSF，谷氨酰胺和10mM乙酸鹽的DMEM培養(yǎng)基生長至～90％融合。然后將細胞再接種在24孔板中，得到1∶1.2的稀釋度，使生長約16h。在不同濃度的抑制劑存在下，通過加入月桂酸至終濃度0.01％，刺激形成三酰基甘油酯。6h后，通過胰蛋白酶使細胞從板釋放，離心收集，再懸浮于水，轉(zhuǎn)移至HPLC玻璃瓶中，在-70℃下冷凍，凍干。將凍干細胞沉淀再懸浮于150μl HPLC級四氫呋喃，將瓶密封。將瓶超聲30分鐘，并在超聲水浴(Fisher，Inc.)中加熱。通過HPLC(HP1100，Agilent，Inc.)，用蒸發(fā)光散射檢測器(PL-ELS 1000，Polymer Labs，Inc.)定量細胞三?；视王?。在50℃下(A50％乙腈，2.5％甲醇，B100％四氫呋喃)，用PLRP S 100柱(5微米，150×4.6mm，Polymer Labs，Inc.)，通過用30-100％B緩沖液4分鐘，然后用100％B緩沖液3分鐘，完成層析分離。進樣體積為20μl，將檢測器設(shè)為0.4SLM，40℃霧化器和80℃蒸發(fā)器。用市售標(biāo)準(zhǔn)品鑒定和定量非極性脂肪酸和甘油脂質(zhì)。
化合物使食物引起的肥胖小鼠體重下降效力的評價 [172]該方案的目的是測定長期給予化合物對小鼠體重的影響，該小鼠通過暴露于45％kcal/g高脂肪食物10星期以上變成肥胖。在這些研究中，選擇的小鼠體重大于用標(biāo)準(zhǔn)低脂肪(5-6％脂肪)小鼠飼料飼養(yǎng)的對照組小鼠重量3標(biāo)準(zhǔn)差。食物引起的肥胖(DIO)動物經(jīng)常在測定化合物降低體重的效力試驗中使用(參見例如Brown，et al.，Brit.J.Pharmacol.1321898-1904，2001；Guerre-Millo，et al.，J.Biol.Chem.275(22)16638-42，2000；Han，et al.，Intl.J.Obesity and RelatedMetabolic Disorders 23(2)174-79，1999；Surwit，et al.，Endocrinol.141(10)3630-37，2000)。
[173]該動物模型已成功用于鑒定和表征化合物的效力特性，這些化合物用于或已用于處理肥胖人體重(參見例如Brown，et al.，2001；Guerre-Millo，et al，2000；Han，et al.，1999)。
[174]典型的研究包括60-80只雄性C57b1/J6小鼠(n＝10只/處理組)，平均體重約45g。在控制溫度和濕度下，在12小時/12小時光照/黑暗循環(huán)中，使小鼠保持在標(biāo)準(zhǔn)動物房中。水和食物可連續(xù)得到。將小鼠分開飼養(yǎng)。在2天基線體重測量和24小時食物和水消耗記錄前，至少4天假飼給予動物研究溶媒。按照它們的基礎(chǔ)體重，將小鼠分到6-8個處理組之一中。按體重的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差和均值相似的方式，設(shè)立這些組。
[175]每日在光照/黑暗循環(huán)的黑暗期前，通過管飼經(jīng)口給予動物(5mL/kg)設(shè)定劑量/化合物，持續(xù)預(yù)定天數(shù)(通常8-14天)。測定體重、食物和水消耗量。按照研究設(shè)計，用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)。在最后一天，通過吸入CO2，將動物無痛處死。
[176]典型的按5或10mg/kg劑量，通過p.o.q.d.以50∶50PEG/水混懸液制劑給予化合物，或通過p.o.b.i.d.以0.5％甲基纖維素混懸液制劑給予化合物，如果在至少7天處理期后，與溶媒處理對照動物相比，觀察到被處理動物體重統(tǒng)計學(xué)上的顯著下降，則化合物視為有活性。
[177]本文中所述結(jié)構(gòu)、物質(zhì)、組合物和方法是本發(fā)明的代表性實例，可理解本發(fā)明范圍不限于這些實例范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，可通過對公開的結(jié)構(gòu)、物質(zhì)、組合物和方法進行改變，來實施本發(fā)明，且此類改變認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中
Y為C＝O或S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為R10C(R9)2，
其中
R9為甲基或乙基，
或
C(R9)2為1，1-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，1-環(huán)戊基或1，1-環(huán)己基環(huán)，
R10為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自，
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
條件是式(I)不是N-{[4′-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]-羰基}-L-苯丙氨酸。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R7為R10C(R9)2，
其中
R9為甲基或乙基，
或
C(R9)2為1，1-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，1-環(huán)戊基或1，1-環(huán)己基環(huán)，
R10為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為R10C(R9)2，
其中
R9為甲基或乙基，
或
C(R9)2為1，1-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，1-環(huán)戊基或1，1-環(huán)己基環(huán)，
R10為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O或S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為R10C(R9)2，
其中
R9為甲基或乙基，
或
C(R9)2為1，1-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，1-環(huán)戊基或1，1-環(huán)己基環(huán)，
R10為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O或S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為R10C(R9)2，
其中
R9為甲基或乙基，
或
C(R9)2為1，1-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，1-環(huán)戊基或1，1-環(huán)己基環(huán)，
R10為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R7為R10C(R9)2，
其中
R9為甲基或乙基，
或
C(R9)2為1，1-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，1-環(huán)戊基或1，1-環(huán)己基環(huán)，
R10為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R10為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫，鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為C＝O；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R7-C(＝O)-，
其中
R7為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟，
或
R7為R8(CH2)n，
其中
n為0-3，
R8為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R7為選自以下的片段基團
其中
R11為選自以下的一個或多個取代基氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
16.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二[(C1-C6)烷基]氨基-(C1-C6)烷基；
R3為氫；
或
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2為R6(CH2)m，
其中
m為0-3，
R6為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或
R6為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
17.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，其中
Y為S(＝O)2；
R1為氫或(C1-C6)烷基；
R2和R3相同，且各自選自(C1-C6)烷基；
或
R2和R3與它們連接的碳一起形成3元-6元碳環(huán)；
或
R1和R2與R1和R2連接的原子一起形成5元-7元吡咯烷基-、哌啶基-或高哌啶基環(huán)，或形成選自以下的環(huán)片段
R3為氫；
R4和R5獨立選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基；
Q為R13-N(R12)-C(＝O)-，
其中
R12為氫或(C1-C6)烷基，
R13為任選被一個或多個以下基團取代的(C1-C6)烷基羥基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)]氨基或氟；
或
R13為R17(CH2)p，
其中
p為0-3，
R17為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R17為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或
R12和R13與它們連接的氮原子一起形成環(huán)片段，所述環(huán)片段選自
其中
R14為(C1-C6)烷基；
或
R14為R16(CH2)q，
其中
q為0或1，
R16為任選被一個或多個以下基團取代的苯基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基，
或
R16為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們各自任選被以下基團取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R15為選自以下的一個或多個取代基鹵素、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基。
18.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)(2S)-1-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
2)(2S)-1-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
3)(2S)-1-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
4)(2S)-1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
5)(2S)-1-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
6)(2S)-1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
7)(2S)-1-{[4′-({[(2，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
8)(2S)-1-{[4′-({[(2，6-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
9)(2S)-1-{[4′-({[(2，6-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
10)(2S)-1-{[4′-({[(2-三氟甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
11)(2S)-1-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
12)(2S)-1-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
13)(2S)-1-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
14)(2S)-1-{[4′-({[(3，5-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
15)(2S)-1-{[4′-({[(2-甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
16)(2S)-1-{[4′-({[(4-三氟甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-哌啶甲酸，
17)1-({[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
18)1-({[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
19)1-({[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，和
20)1-({[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)1-({[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
2)1-({[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
3)1-({[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
4)1-({[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
5)1-({[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
6)1-({[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
7)1-({[4′-({[(4-氟-3-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
8)1-({[4′-(戊?；被?聯(lián)苯-4-基]羰基}氨基)環(huán)丙烷甲酸，
9)1-[({4′-[((4-氯苯基)-乙?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)氨基]環(huán)丙烷甲酸，
10)1-[({4′-[(4-丁基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)氨基]環(huán)丙烷甲酸，
11)1-[({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)氨基]環(huán)丙烷甲酸，
12)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
13)1-[(4′-{[(2，4-二氟苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸，
14)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
15)1-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸，
16)1-[(4′-{[(5-甲基異噁唑-3-基)羰基]氨基}聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸，
17)1-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
18)1-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
19)1-{[4′-({[(23-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
20)1-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，和
21)1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸。
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
2)1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
3)1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
4)1-{[4′-({[(2，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
5)1-{[4′-({[(2，5-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
6)1-{[4′-({[(2，6-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
7)1-{[4′-({[(2，6-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
8)1-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
9)1-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
10)1-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
11)1-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
12)1-{[4′-({[(2-甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-脯氨酸，
13)1-{[4′-(戊?；被鵠羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-脯氨酸，
14)2-甲基-N-({4′-[({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)丙氨酸，
15)2-甲基-N-[(4′-{[(吡啶-3-基氨基)羰基]氨基}聯(lián)苯-4-基)羰基]丙氨酸，
16)N-({4′-(戊?；被鵠-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
17)N-({4′-[((2，4-二氟苯基)乙酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-L-纈氨酸，
18)N-({4′-[(2-氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
19)N-({4′-[(2-氟苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，和
20)N-({4′-[(2-氟苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸。
21.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
2)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
3)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
4)N-({4′-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
5)N-({4′-[(3，4-二氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
6)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
7)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-L-纈氨酸，
8)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
9)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
10)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
11)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
12)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
13)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
14)N-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
15)N-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
16)N-({4′-[(3-氟-4-甲基苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
17)N-({4′-[(3-甲基丁?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
18)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
19)N-({4′-[(4-丁基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-L-纈氨酸，和
20)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸。
22.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-({4′-[(4-丁基苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
2)N-({4′-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
3)N-({4′-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
4)N-({4′-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
5)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
6)N-({4′-[(4-乙基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
7)N-({4′-[(4-乙基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
8)N-({4′-[(4-乙基苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
9)N-({4′-[(4-乙基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
10)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
11)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-L-纈氨酸，
12)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
13)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
14)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
15)N-({4′-[(4-氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-D-纈氨酸，
16)N-({4′-[(4-氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-丙氨酸，
17)N-({4′-[(4-氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
18)N-({4′-[(4-氟苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-N，2-二甲基丙氨酸，
19)N-({4′-[(4-甲基戊酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}羰基)-L-纈氨酸，和
20)N-({4′-[(苯胺基羰基)氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸。
23.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N，2-二甲基-N-({4′-[(2-甲基苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)丙氨酸，
2)N，2-二甲基-N-({4′-[(3-甲基丁?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)丙氨酸，
3)N，2-二甲基-N-({4′-[(4-甲基苯甲?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)丙氨酸，
4)N，2-二甲基-N-({4′-[(4-甲基戊?；?氨基]聯(lián)苯-4-基}羰基)丙氨酸，
5)N，2-二甲基-N-{[4′-(戊?；被?聯(lián)苯-4-基]羰基}丙氨酸，
6)N-[(4′-{[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸，
7)N-[(4′-{[(2，4-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-D-纈氨酸，
8)N-[(4′-{[(3，4-二甲氧基苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-D-纈氨酸，
9)N-[(4′-{[(3，4-二甲氧基苯基)-乙?；鵠氨基}聯(lián)苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸，
10)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-D-纈氨酸，
11)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸，
12)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-纈氨酸，
13)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸，
14)N-[(4′-{[(3-氯苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸，
15)N-[(4′-{[(4-氯苯基)-乙酰基]氨基}聯(lián)苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸，
16)N-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸，
17)N-[(4′-{[(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸，
18)N-[(4′-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸，
19)N-[(4′-{[(7-乙氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸，和
20)N-[(4′-{[(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)羰基]-L-纈氨酸。
24.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-[(4′-{[(乙基氨基)羰基]氨基}聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
3)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
4)N-{[4′-({[(2，3-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
6)N-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
7)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
8)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
9)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
10)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
11)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
12)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
13)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
14)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
15)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
16)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
17)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
18)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
19)N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，和
20)N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸。
25.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(2，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
3)N-{[4′-({[(2，6-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
4)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
6)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
7)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
8)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
9)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
10)N-{[4′-({[(2[氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
11)N-{[4′-({[(2-甲氧基-5-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
12)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
13)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
14)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸，
15)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
16)N-{[4′-({[(2-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
17)N-{[4′-({[(2-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
18)N-{[4′-({[(2-甲氧基-5-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
19)N-{[4′-({[(4-甲氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，和
20)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸。
26.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
3)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
4)N-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(3，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
6)N-{[4′-({[(2，3-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
7)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
8)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
9)N-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
10)N-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
11)N-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
12)N-{[4′-({[(3，5-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
13)N-{[4′-({[(3-氯-4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
14)N-{[4′-({[(3-氯-4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
15)N-{[4′-({[(3-氯-4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
16)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
17)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
18)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
19)N-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，和
20)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸。
27.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
3)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
4)N-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
6)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
7)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
8)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
9)N-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
10)N-{[4′-({[(4-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
11)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
12)N-{[4′-({[(4-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
13)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，
14)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
15)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
16)N-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
17)N-{[4′-({[(4-氟芐基)氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
18)N-{[4′-({[(4-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
19)N-{[4′-({[(4-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，和
20)N-{[4′-({[(4-氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸。
28.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-{[4′-({[(4-異丙基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
2)N-{[4′-({[(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-D-纈氨酸，
3)N-{[4′-({[(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
4)N-{[4′-({[(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
5)N-{[4′-({[(4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸，
6)N-{[4′-({[(4-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)聯(lián)苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
7)N-{[4′-(戊?；被?-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-L-纈氨酸，和
8)N-甲基-N-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-纈氨酸。
29.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)1-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
2)1-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
3)1-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
4)1-{[4′-({[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
5)1-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
6)1-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
7)1-{[4′-({[(3，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
8)1-{[4′-({[(3，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
9)1-{[4′-({[(4-丁基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
10)1-{[4′-({[(4-氯-2-甲基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
11)1-{[4′-({[(4-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺酰基}-L-脯氨酸，
12)1-{[4′-({[(4-乙基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-脯氨酸，
13)N-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺酰基)-L-纈氨酸，
14)N-({4′-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
15)N-({4′-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-N-甲基-L-纈氨酸，
16)N-({4′-[(2-氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-N-甲基-L-纈氨酸，
17)N-({4′-[(3，4-二氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
18)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
19)N-({4′-[(3，4-二甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-N-甲基-L-纈氨酸，和
20)N-({4′-[(3，5-二氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸。
30.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1)N-({4′-[(3，5-二甲氧基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
2)N-({4′-[(3-甲基丁?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
3)N-({4′-[(4-丁基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
4)N-({4′-[(4-乙基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺酰基)-L-纈氨酸，
5)N-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-N-甲基-L-纈氨酸，
6)N-({4′-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-N-甲基-L-纈氨酸，
7)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
8)N-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
9)N-({4′-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸，
10)N-({4′-[(4-氟苯甲?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺酰基)-N-甲基-L-纈氨酸，
11)N-({4′-[(4-甲基戊?；?氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺酰基)-L-纈氨酸，
12)N-[(4′-{[(3，4-二甲氧基苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-纈氨酸，
13)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙酰基]氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-L-纈氨酸，
14)N-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)-乙?；鵠氨基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)磺酰基]-N-甲基-L-纈氨酸，
15)N-{[4′-({[(2，4-二氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-纈氨酸，
16)N-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-纈氨酸，
17)N-{[4′-({[(2-氯苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-纈氨酸，
18)N-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)-氨基]羰基}氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-纈氨酸，
19)N-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-L-纈氨酸，和
20)N-甲基-N-({4′-[(4-甲基戊酰基)氨基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}磺?；?-L-纈氨酸。
31.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯，和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。
32.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體以及一種或多種藥物。
33.權(quán)利要求32的藥用組合物，其中所述藥物是選自以下的減肥藥β-3激動劑、CB-1拮抗劑、神經(jīng)肽Y5抑制劑、食欲抑制劑和脂肪酶抑制劑。
34.權(quán)利要求32的藥用組合物，其中所述藥物是選自以下的治療糖尿病的藥物胰島素、胰島素衍生物、PPAR配體、磺酰脲藥物、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍類、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑、11-β-HSD抑制劑、GLP-1和GLP-1衍生物、GIP和GIP衍生物、PACAP和PACAP衍生物以及胰泌素和胰泌素衍生物。
35.權(quán)利要求32的藥用組合物，其中所述藥物是選自以下的治療脂質(zhì)紊亂的藥物HMG-CoA抑制劑、煙酸、降脂肪酸化合物、降脂藥、ACAT抑制劑、膽汁酸螯合劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運抑制劑和纖維酸衍生物。
36.權(quán)利要求32的藥用組合物，其中所述藥物是選自以下的降壓藥β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿藥、腎素抑制劑、ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、ET受體拮抗劑和硝酸酯。
37.一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物或權(quán)利要求31的組合物的步驟。
38.一種誘導(dǎo)體重減輕的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物或權(quán)利要求31的組合物的步驟。
39.一種防止體重增加的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物或權(quán)利要求31的組合物的步驟。
40.一種治療與肥胖有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物或權(quán)利要求31的組合物的步驟。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述與肥胖有關(guān)的病癥選自異常脂血癥、膽固醇結(jié)石、膽囊疾病、痛風(fēng)、癌癥、月經(jīng)失調(diào)、不孕癥、多囊性卵巢綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠中呼吸暫停、高甘油三酯血癥、X綜合征、2型糖尿病、動脈粥樣硬化性疾病、高脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高血壓、心血管病、冠心病、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、中風(fēng)和周圍血管病。
42.一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和組合應(yīng)用的一種或多種藥物的步驟。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述藥物是選自以下的減肥藥β-3激動劑、CB-1拮抗劑、神經(jīng)肽Y5抑制劑、食欲抑制劑和脂肪酶抑制劑。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述藥物是選自以下的治療糖尿病的藥物胰島素、胰島素衍生物、PPAR配體、磺酰脲藥物、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍類、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑、11-β-HSD抑制劑、GLP-1和GLP-1衍生物、GIP和GIP衍生物、PACAP和PACAP衍生物以及胰泌素和胰泌素衍生物。
45.權(quán)利要求42的方法，其中所述藥物是選自以下的治療脂質(zhì)紊亂的藥物HMG-CoA抑制劑、煙酸、降脂肪酸化合物、降脂藥、ACAT抑制劑、膽汁酸螯合劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運抑制劑和纖維酸衍生物。
46.權(quán)利要求42的方法，其中所述藥物是選自以下的降壓藥β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿藥、腎素抑制劑、ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、ET受體拮抗劑和硝酸酯。
47.權(quán)利要求42的方法，其中所述權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥物通過一個藥物劑量制劑給予。
48.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物，所述化合物用于治療和/或預(yù)防肥胖癥和與肥胖有關(guān)的病癥。
49.藥物，所述藥物含有至少一種權(quán)利要求1-30中任一項的化合物和組合應(yīng)用的至少一種藥學(xué)上可接受的藥學(xué)上安全的載體或賦形劑。
50.權(quán)利要求1-30中任一項的化合物在制備治療和/或預(yù)防肥胖癥和與肥胖有關(guān)的病癥的藥物中的用途。
51.權(quán)利要求49的藥物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防肥胖癥及相關(guān)疾病的某些聯(lián)苯氨基酸化合物、組合物和方法。
文檔編號A61K31/12GK101583352SQ200680035045
公開日2009年11月18日 申請日期2006年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者R·史密斯, D·羅維, T·謝爾克辛, G·邦達, P·夸什, S·J·奧康諾爾 申請人:拜爾健康護理有限責(zé)任公司