專利名稱：：預(yù)防和治療腎病的方法和組合物的制作方法預(yù)防和治療腎病的方法和組合物本發(fā)明要求2005年8月17日提交的美國臨時(shí)申請系列號(hào)60/709,071的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明主要涉及對抗腎病和改善腎功能的組合物和方法，尤其涉及食物組合物在預(yù)防和治療腎病和改善腎功能方面的用途。先有技術(shù)描述自從1956年就已經(jīng)假定，需氧呼吸期間活性氧物質(zhì)(oxygenspecies)或自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致加速動(dòng)物的衰老和死亡的氧化損害(Beckman,K.等，"老化成熟的自由基理論"，Phys.Rev.,78:547-581(1998))。活性氧物質(zhì)通過各種機(jī)理，包括直4妄損害細(xì)胞DNA(Cutler,R.，"抗氧化劑和衰老"，Am.J.Clin.Nutr.,53:373S-379S(1991)和脂質(zhì)和蛋白質(zhì)(Tylicki,L.等，"抗氧化劑:在腎保護(hù)中的可能的作用"，Kid.Bl.Press.Res.，26:303-314(2003))引起衰老。往往生成于需氧呼吸發(fā)生于其中的線粒體的自由基損害線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，例如，美國專利申請公布號(hào)US2003/0060503。還已經(jīng)假設(shè)，活性氧物質(zhì)可在引起腎病方面起作用(OngajoothL.等，"慢性腎病患者中的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、痕量元素和抗氧化劑酶的作用"，J.Med.Assc.Thai.,79:791-800(1996))。考慮到腎衰竭的這種增加，已經(jīng)提出幾種機(jī)理，例如，Hasselwander等，"慢性腎衰竭中的氧化壓力"，F(xiàn)reeRad.Res.29:1-11(1998);Shah,S.,"腎小球病中的反應(yīng)性氧代謝物的作用"，Annu.Rev.Physiol.,57:245-62(1995))，但科學(xué)研究至今仍未就抗氧化劑治療是否有益于腎病患者給出定論。某些研究表明，多種抗氧化劑補(bǔ)充劑在免于腎病方面有作用，例如，Kedziora-Kornatowska等，"維生素E和維生素C補(bǔ)充劑對糖尿病腎的抗氧化狀態(tài)和腎小球基膜厚度的影響"，NephronExp.Nephrol.,95:el34-el43(2003)。其它研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑補(bǔ)充劑的潛在的助氧化劑性質(zhì)，推斷還沒有充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)能推薦抗氧化劑補(bǔ)充劑緩解腎病，例如，Tylicki。然而，盡管涉及腎病和腎功能的研究和開發(fā)已經(jīng)多年，但腎病和腎功能差仍是主要的健康問題。因此，需要預(yù)防和治療腎病和改善腎功能的新的方法和組合物。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供預(yù)防和治療腎病的組合物和方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供改善腎功能的組合物和方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的是為年長動(dòng)物提供預(yù)防和治療腎病和改善腎功能的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供預(yù)防和治療腎病的食物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供呈藥劑盒形式的制品，它含有用于預(yù)防和治療腎病的組合物和裝置的組合。本發(fā)明的又一個(gè)目的是減少腎病的發(fā)病率和死亡率。采用預(yù)防或治療腎病和改善腎功能的新的組合物和方法，實(shí)現(xiàn)這些和其它目的。組合物包含足以預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的量的選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少兩種成分。食物組合物包含一種或多種食物成分，并優(yōu)選該組合物。該方法包括給予易患或患有腎病的動(dòng)物這類組合物，或給予患有腎功能衰竭，尤其是由于衰老引起的衰竭的動(dòng)物該組合物。還提供包含組合物組分(至少兩種抗氧化劑和/或線粒體輔因子)和一種或多種任選的食料成分和腎藥的藥劑盒。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，本發(fā)明的其它和更多的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。發(fā)明詳述定義術(shù)語"動(dòng)物"指可能發(fā)展或患有腎病或腎功能衰竭(尤其是由于衰老)的人或其它動(dòng)物，包括鳥、牛、犬、馬、貓、hicrine、鼠、羊類和豬動(dòng)物。動(dòng)物優(yōu)選犬科動(dòng)物或貓科動(dòng)物。術(shù)語"腎藥"指用于預(yù)防或治療腎病的任何化合物、組合物或藥物。術(shù)語"聯(lián)合"指，(l)一起在食物組合物中，或(2)采用相同或不同的給藥途徑，分別以相同或不同頻率，在約相同的時(shí)間或周期地，給予所述動(dòng)物本發(fā)明的一種或多種組合物和化合物(例如，腎藥或組合物組分)。"周期性地"指，按照特定組合物、食物組合物和化合物可接受的劑量表給予組合物、食物組合物和化合物，和以適于特定動(dòng)物的方式常規(guī)地給予或喂給所述動(dòng)物食物組合物。"約相同的時(shí)間"通常指在相同的時(shí)間或相互間約72小時(shí)內(nèi)給予組合物、組合物組分、腎藥和食物組合物。聯(lián)合尤其包括給藥方案，其中按照處方規(guī)定的時(shí)期給予腎藥，而不確定地給予組合物。術(shù)語"陪伴動(dòng)物"指人照料者作為寵物撫養(yǎng)的任何種類的個(gè)體動(dòng)物，或已經(jīng)^L作為寵物廣泛馴養(yǎng)的多種任何個(gè)體動(dòng)物，包括狗(家犬)和貓(家貓)，無論是完全還是部分地為陪伴而撫養(yǎng)的個(gè)體動(dòng)物。術(shù)語"年長"指動(dòng)物的生命階段。對于小型和普通品種的犬科動(dòng)物及貓科動(dòng)物，"年長"階段開始于約7歲。對于大型品種的犬科動(dòng)物(成年時(shí)體重超過50磅(22.7kg)的犬科動(dòng)物)，"年長"階段開始于5歲。術(shù)語"改善腎功能"指給予動(dòng)物組合物或?qū)?dòng)物采用方法一段時(shí)間，以有效改善腎功能，這通過與未給予該組合物或未采用該方法的動(dòng)物的腎功能相比來確定。術(shù)語"抗氧化劑"指能與自由基反應(yīng)并中和它的物質(zhì)。這類物質(zhì)的實(shí)例包括P-胡蘿卜素、硒、輔酶Q10(泛醌)、葉黃素、tocotrienols、大豆異黃酮、S-腺苷甲硫氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、維生素E、維生素C和ot-硫辛酸。含有有用水平的一種或多種抗氧化劑的食物的實(shí)例包括，但不限于，銀杏、綠茶、椰菜、柑橘果漿、葡萄醬、番茄醬、胡蘿卜、菠菜和大量水果和蔬菜膳食。本發(fā)明不限于本文所述的特定的方法、方案和試劑，因?yàn)樗鼈兛梢宰兓?。而且，用于本文的術(shù)語只為了描述特定的實(shí)施方案，并不打算限制本發(fā)明的范圍。本文和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"和"該"包括復(fù)數(shù)含義，除非上下文另有明確說明，例如，論及及"宿主細(xì)胞"包括大量這類宿主細(xì)胞。除非另有說明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語和任何首字母縮拼詞的意義與本發(fā)明領(lǐng)域中的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的意義相同。雖然類似或等同于本文所述的那些方法和原料的任何方法和原料可用于本發(fā)明的實(shí)踐，但本文描迷優(yōu)選的方法、裝置和原料。為描述和公開可能用于本發(fā)明的本文報(bào)導(dǎo)的化合物和方法，本文提及的所有專利、專利申請和出版物通過引用到法律所允許的程度而結(jié)合到本文中。然而，不可認(rèn)為本文內(nèi)容是一種認(rèn)可由于在先發(fā)明，本發(fā)明并未授權(quán)將這類公開提前(antedate)。發(fā)明—方面，本發(fā)明提供預(yù)防和治療腎病和改善腎功能的組合物。該組合物包含足以預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的量的、選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少兩種成分。本發(fā)明基于新的發(fā)現(xiàn)即可通過給予動(dòng)物該組合物改變腎功能，和用該組合物改變尤其是年長動(dòng)物的腎功能可預(yù)防或治療腎病并可改善腎功能。不囿于理論，認(rèn)為組合物有效預(yù)防和治療腎病，因?yàn)樗档蛣?dòng)物的氧化壓力。組合物包含至少約100ppm的一種或多種抗氧化劑和/或至少約25ppm的一種或多種線粒體輔因子。組合物含有不會(huì)損害動(dòng)物健康的量，例如，不對動(dòng)物產(chǎn)生不希望的有毒作用的量的抗氧化劑和線粒體輔因子。在某些實(shí)施方案中，組合物包含是抗氧化劑的至少一種成分和是線粒體輔因子的至少一種成分。適于本發(fā)明組合物和方法的抗氧化劑和線粒體輔因子包括，但不限于，維生素E、L-肉毒堿、a-硫辛酸和維生素C。維生素E可呈任何適于動(dòng)物攝食的形式，包括，-f旦不限于，任何生育酚或tocotrienol化合物、任何對映異構(gòu)體或它的外消旋體和具有維生素E活性的這類化合物的任何混合物。所給予的維生素E可作為任何一種形式或多種不同形式的混合物或呈其各種衍生物的形式，例如酯，包括維生素E醋酸酯、琥珀酸酯、棕櫚酸酯等，它們在被動(dòng)物攝取后表現(xiàn)出維生素E活性。所給予的L-肉毒堿可為其本身或呈肉毒堿的任何不同衍生物形式，例如鹽，例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽和琥珀酸鹽、乙?；舛臼?。所給予的oc-硫辛酸可為其本身、作為例如美國專利號(hào)5,621,117中所述的;5克辛酸鹽衍生物，或作為它的外消旋混合物、鹽、酯或酰胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，采用DL-a-硫辛酸。所給予的維生素C可為抗壞血酸，例如，L-抗壞血酸，或作為它的各種衍生物，例如，磷酸鉤鹽、膽甾醇鹽和抗壞血酸-2-—磷酸鹽。維生素C的鹽包括，例如，鈉鹽、輛鹽、鋅鹽和鐵鹽。酯包括，例如，硬脂酸酯、棕櫚酸酯和類似衍生物。維生素C或它的衍生物可呈任何物理形式，例如，液體、半固體、固體或經(jīng)動(dòng)物攝取后表現(xiàn)出維生素C活性的熱穩(wěn)定形式。在不同實(shí)施方案中，組合物包含維生素E、維生素C、L-肉毒石咸和a-硫辛酸中的至少兩種、至少三種或全部四種。另一方面，本發(fā)明提供預(yù)防和治療腎病和/或改善腎功能的食物組合物。食物組合物包含與足以預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的量的抗氧化劑和線粒體輔因子混合的一種或多種食物成分。一般說來，食物組合物包含一種或多種食物成分和至少約100ppm的一種或多種抗氧化劑和/或至少約25ppm的一種或多種線粒體輔因子。在某些實(shí)施方案中，食物組合物包含一種或多種食物成分和至少約500ppm維生素E、至少約40ppm維生素C、至少約lOO卯mL-肉毒石烕和至少約25ppmct-硫辛酸的量的抗氧化劑和線粒體輔因子。組合物優(yōu)選包含一種或多種食物成分和約500-約lS00ppm維生素E、約40-約150卯m維生素C、約125-約400ppmL-肉毒堿和約2S約200ppma-硫辛酸。在貓科動(dòng)物食品中，如果有，a-硫辛酸的濃度為至少約25ppm。在犬科動(dòng)物食品中，如果有，ot-硫辛酸的濃度為至少約50ppm。在一個(gè)實(shí)施方案中，食物組合物還包含至少約P/。重量的至少一種番茄醬、干燥菠菜、干燥胡蘿卜、干燥柑橘醬和干燥葡萄醬。在某些實(shí)施方案中，食物組合物包含與至少一種為抗氧化劑的成分和至少一種為線粒體輔因子的成分混合的一種或多種食物成分。型的食物成分包括，但不限于，脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)、纖維、營養(yǎng)平衡劑，例如，維生素、礦物質(zhì)和痕量元素和它們的混合物。熟練技術(shù)人員可根椐動(dòng)物的膳食需要，例如動(dòng)物品種、年齡、大小、體重、健康狀況和功能，選擇典型食品的食物成分的量和種類。食物組合物的食物成分部分可包含100%的任何特定食物成分，可包含不同比例的食物成分的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，食物組合物包含約0%-約50%脂肪、約0%-約75%碳水化合物、約0%-約95%蛋白質(zhì)、約0%-約40%膳食纖維和約0%-約15%的一種或多種營養(yǎng)平衡劑的量的食物成分的組合。脂肪和碳水化合物食物成分得自大量來源，例如，動(dòng)物脂肪、魚油、植物油、肉類、肉類副產(chǎn)物、谷類、其它動(dòng)物或植物來源和它們的混合物。谷類包括小麥、玉米、大麥和水稻。蛋白質(zhì)食物成分得自多種來源，例如，植物、動(dòng)物或二者。動(dòng)物蛋白質(zhì)包括肉類、肉類副產(chǎn)物、奶制品和蛋類。肉類包4奮家禽、魚和動(dòng)物，例如牛、豬、綿羊、山羊等的肉。肉類副產(chǎn)物(eatby-products)包括肺、腎、腦、肝、胃和腸。蛋白質(zhì)食物成分也可為游離氨基酸和/或肽。蛋白質(zhì)食物成分優(yōu)選包括肉類、肉類副產(chǎn)物、奶制品或蛋類。纖維食物成分得自大量來源，例如，植物纖維來源，例如，纖維素、甜菜醬、花生殼和大豆纖維。營養(yǎng)平衡劑得自熟練技術(shù)人員已知的大量來源，例如，維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑和食物成分。所包含的維生素和礦物質(zhì)的量要求避免不足并維持健康。本領(lǐng)域易于得到這些量。國家研究委員會(huì)(NRC)為家畜提供這類營養(yǎng)劑的推薦量。參見，例如，豬的營養(yǎng)需求(10thRev.Ed.,Nat'lAcademyPress,Wash.D.C.,1998)、家禽的營養(yǎng)需要(9thRev,Ed.,Nat'lAcademyPress,Wash.D.C.,1994)、馬的營養(yǎng)需求(5thRev.Ed.,Nat'lAcademyPress,Wash.D.C.,1989)。美國祠料管理局(AAFCO)為狗和貓?zhí)峁┻@類營養(yǎng)劑的推薦量。參見美國食品管理局(AmericanFeedControlOfficials,Inc.),官方出版物第129-137頁(2004)。通常用作食品添加劑的維生素包括維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素D、生物素、維生素K、葉酸、肌醇、煙酸和泛酸。用作食品添加劑的礦物質(zhì)和痕量元素包括鉤、^|、鈉、鉀、鎂、銅、鋅、氯化物、鐵、硒、碘和鐵。組合物和食物組合物可含有添加劑成分，例如，熟練技術(shù)人員已知的維生素、礦物質(zhì)、填料、適口性改善劑、粘合劑、香料、穩(wěn)定劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、緩沖劑、鹽、包衣等。穩(wěn)定劑包括趨于增加組合物的貨架期的物質(zhì)，例如，防腐劑、增效劑和螯合劑、包裝氣體、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、膠凝劑和濕潤劑。乳化劑和/或增稠劑的實(shí)例包括明膠、纖維素醚、淀粉、淀粉酯、淀粉醚和改良淀粉。各組合物組分、食物成分和其它成分的具體量將取決于多種因素，例如，包含于組合物中的具體組分和成分；動(dòng)物種類；動(dòng)物年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；動(dòng)物的消耗速度；要治療的腎病的類型等。因此，組分和成分量可廣泛變化并可偏離本文所述的優(yōu)選比例?？刹捎檬炀毤夹g(shù)人員已知的常規(guī)食品制備工藝制備呈罐裝或濕潤形式的食物組合物。典型地，經(jīng)研磨的動(dòng)物蛋白質(zhì)組織與足以加工的量的其它成分，例如，魚油、谷類、平衡成分、特殊用途的添加劑(例如，維生素和礦物質(zhì)混合物、無機(jī)鹽、纖維素和甜菜醬、膨脹劑等)和水混合。當(dāng)混合這些組分時(shí)，這些成分混合于適于加熱的容器中。采用任何適用方式，例如，直接蒸汽注入或采用裝有熱交換器的容器，實(shí)現(xiàn)混合物的加熱。隨著最后成分的加入，將混合物加熱至約50°F-約212。F的溫度。可以接受該范圍外的溫度，但不采用其它加工助劑在商業(yè)上可能是不切實(shí)際的。當(dāng)加熱到適當(dāng)溫度時(shí)，原料將典型地呈濃液體形式。將濃液體裝入罐中。加上蓋再密封容器。再將經(jīng)密封的罐放入設(shè)計(jì)來為內(nèi)容物滅菌的常規(guī)裝備中。根據(jù)所用溫度、組合物和類似因素，通常通過加熱到大于約230。F溫度經(jīng)歷適當(dāng)?shù)臅r(shí)間溫度進(jìn)行滅菌?？稍谥苽淝啊⑵陂g或之后將本發(fā)明組合物加入食物組合物中。可采用熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)工藝制備呈干燥形式的食物組合物。典型地，干燥成分例如，動(dòng)物蛋白質(zhì)、植物蛋白質(zhì)、谷類等經(jīng)研磨并混合在一起。潮濕或液體成分，包括脂肪、油、動(dòng)物蛋白質(zhì)、水等然后被加入并與干燥混合物混合。再將混合物加工成石爭片或類似干燥形式。往往用擠出工藝形成碎片(kibble)，其中干燥混合物和濕潤成分在高壓和高溫下經(jīng)機(jī)械作用，坤皮擠壓通過小孔并經(jīng)旋轉(zhuǎn)刀片的形成碎片。然后干燥碎片并任選用一種或多種局部包衣，例如，香料、脂肪、油、粉末等包衣。也可采用烘烤而不是擠出工藝由團(tuán)制成碎片，其中在干燥加熱處理前，將團(tuán)放入才莫具?？刹捎妙愃朴趯Ω稍锸称坊蛲婢叩纳鲜瞿切D出或烘烤工藝，例如，描述于美國專利號(hào)5,339,771和5,419,283中的那些，使食物組合物呈動(dòng)物犒賞食物(動(dòng)物犒賞食物)的形式。本發(fā)明組合物可在制備之前、期間或之后加到食物組合物中。動(dòng)物犒賞食物包括給予動(dòng)物以誘使動(dòng)物在非進(jìn)餐時(shí)間進(jìn)食的組合物，例如，犬科動(dòng)物的狗骨頭。動(dòng)物犒賞食物可為有營養(yǎng)的，其中的組合物包含一種或多種營養(yǎng)素或/和可具有食品類的組合物。非營養(yǎng)的動(dòng)物犒賞食物包括無毒的任何其它動(dòng)物犒賞食物。組合物或組份被涂布在動(dòng)物犒賞食物上，摻入動(dòng)物犒賞食物中或二者。可通過類似于對干燥食品所用的那些的擠出或烘烤工藝制備本發(fā)明的動(dòng)物犒賞食物。也采用其它工藝將組合物涂布在現(xiàn)有動(dòng)物犒賞食物形式的外表或?qū)⒔M合物注入現(xiàn)有動(dòng)物犒賞食物形式內(nèi)。本發(fā)明組合物的所有重量和濃度都基于混合所有組分和成分后的組合物的干重量。另一方面，本發(fā)明提供的本發(fā)明組合物和食物組合物還包含一種或多種腎藥。用于本發(fā)明的腎藥是熟練技術(shù)人員已知的用于對抗腎病的任何腎藥。優(yōu)選的藥物包括溶酶體活化的化合物，例如，美國專利號(hào)(USPN)6,589,748中描述的那些，三薛皂苦，例如，USPN6,784,159中描述的那些，活性抑制劑，例如，USPN6,599,876和美國專利申請?zhí)?USPAN)20020028762中描述的那些，整聯(lián)蛋白受體抑制劑和TGF抑制劑，例如，USPN6,492,325中描述的那些，TGF活化抑制劑，例如，USPN6,458,767中描述的那些，和USPN5,723,441中描述的胰島素樣生長因子(IGF)。最優(yōu)選的藥物包括轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、雄激素、紅細(xì)胞生成素和骨化三醇。血管緊張素和內(nèi)皮素是帶有促使進(jìn)行性腎損傷的特定腎內(nèi)作用的有效的全身血管收縮藥。采用多種腎藥減輕這些血管收縮劑的作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(依那普利-Enacard和馬來酸依那普利和貝那普禾卜洛汀新)一直與蛋白尿的嚴(yán)重性的下降和腎衰竭發(fā)展的減緩有關(guān)。ACE抑制劑依那普利(Enacard,馬來酸依那普利)限制腎小球和系統(tǒng)高血壓、蛋白尿及腎小球和腎小管間質(zhì)損害。血管緊張素阻止劑和內(nèi)皮素抑制劑對腎病具有有益作用。血管肽抑制劑是抑制ACE和中性內(nèi)肽酶(一種促尿鈉排泄肽、腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin)、纟爰激肽分解的酶)的藥物。這些腎藥減少血管緊張素II生成并增加血管舒張藥的積聚?；枷到y(tǒng)高血壓的腎臟動(dòng)物響應(yīng)4丐通道阻止劑，例如，氨氯地平(Norvasc)。用H2受體拮抗劑(西咪替丁-泰胃美、法莫替丁-法莫汀)、質(zhì)子泵阻止劑(奧美拉唑-奧美拉唑緩釋劑)、細(xì)胞保護(hù)劑(米索前列醇-喜克潰)和作用于引起嘔吐中心的止嘔吐藥(氯丙溱-鹽酸氯丙。秦、全氯代甲哌丙。秦(perchlorperazine)-馬來酸丙氯拉口秦、甲氧氯普胺-滅吐靈)治療尿毒性胃炎(食道炎、胃炎、胃潰瘍和出血)。用雄激素或同化激素(司坦唑醇、康力龍-V)治療與慢性腎衰竭有關(guān)的貧血。采用重組人(或其它物種)促紅細(xì)胞生成素(阿法依泊汀、紅細(xì)胞生成素針劑、重組人類紅細(xì)胞生成素a)的激素替代治療是對與腎衰竭有關(guān)的嚴(yán)重貧血的治療選擇。采用磷酸鹽結(jié)合劑(氫氧化鋁-氫氧化鋁凝膠、碳酸鋁-碳酸鋁凝膠)控制血磷酸鹽過多和繼發(fā)性腎性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。骨化三醇(l,25-二羥膽鉀化醇)(羅鈣全)和維生素D類似物產(chǎn)生曱狀旁腺激素(PTH)的鈣獨(dú)立抑制。已經(jīng)提倡對慢性腎衰竭給予磷酸鹽結(jié)合劑、骨化三醇和相關(guān)化合物，以阻止PTH引起的多系統(tǒng)毒性?；加新阅I衰竭的貓常見鉀耗盡和血鉀過少。推薦呈葡萄糖酸鉀(TumilK,RenaKare,Kolyum)或檸檬酸鉀形式的鉀的口服補(bǔ)充劑。機(jī)能整體性的腎藥和組合物也包含于本發(fā)明。優(yōu)選的功能整體性的腎藥包括越橘浸膏和甘露糖。據(jù)說越橘浸膏降低腎功能長期衰竭的常見因素的尿道感染的流行。腎藥包括典型的小分子藥物、小蛋白、大分子蛋白和分子和抗體并還包括計(jì)劃用來預(yù)防腎病的疫苗。抗體包括多克隆和單克隆抗體和免疫球蛋白片段，例如，F(xiàn)v、Fab、Fab'、F(ab')2或其它結(jié)合抗原的抗體序列，它與抗原相互作用并發(fā)揮與天然抗體相同的生物功能。采用適合于腎藥的任何方法和熟練技術(shù)人員已知的、足以治療或預(yù)防腎病的量給予動(dòng)物腎藥。又一方面，本發(fā)明提供預(yù)防和治療腎病和/或改善腎功能的方法。一種方法包括對腎病聯(lián)合給予預(yù)防或治療量的包含選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少兩種成分的組合物。該方法尤其適用于易患或患有因年老、賓主共棲生物(xenobiotics)或病原體而引起的腎病的動(dòng)物。另一方面，本發(fā)明通過給予動(dòng)物腎功能改善量的組合物提供改善腎功能的方法。該方法特別適用于經(jīng)歷由于衰老引起的腎功能衰竭的衰老和年長動(dòng)物。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明這些方面的其它方法包括給予與包含一種或多種食物成分的食物組合物聯(lián)合的組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予包含組合物和食物成分的混合物的食物組合物中的組合物和食物成分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，動(dòng)物是貓科動(dòng)物或犬科動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，動(dòng)物是陪伴動(dòng)物，例如，為控制嚙齒動(dòng)物而飼養(yǎng)的工作犬、家貓、寵物狗和寵物貓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，動(dòng)物是年長動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，方法包括給予動(dòng)物其中至少一種成分是抗氧化劑和至少一種成分是線粒體輔因子的組合物。該方法有益于降低年長的和其它動(dòng)物的尿中白蛋白的量。尿中的白蛋白的中度增加或微量蛋白尿被認(rèn)為是腎小球疾病的早期指征。不囿于任何特定的理論，認(rèn)為上述益處得自向動(dòng)物飲食，尤其是年長動(dòng)物飲食加入抗氧化劑和/或線粒體輔因子的生理學(xué)作用，且這些作用涉及有毒自由基造成的損害和有毒自由基的生成的減輕。該方法緩解、阻止或逆轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的腎功能衰竭。認(rèn)為這類作用改善腎功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括給予動(dòng)物，尤其是年長動(dòng)物，包含至少約500ppm，例如，約500-約1500卯m維生素E;至少約100ppm,例如，約125-約400ppmL-肉毒堿；至少約25ppm，例如，約25-約200ppma-硫辛酸；和至少約40ppm，例如，約40-約150ppm維生素C的食物組合物。這類組合物任選還包含至少約1%重量的至少一種番茄醬、干燥菠菜、干燥胡蘿卜、干燥柑橘醬和干燥葡萄醬。采用任何適用的方法，優(yōu)選通過哏食動(dòng)物所述組合物給予動(dòng)物該組合物。通過給予動(dòng)物呈各種形式的組合物實(shí)現(xiàn)本方法。例如，一種或多種組合物組分和食物成分在分開的各容器中，僅在臨給予前混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗氧化劑和線粒體輔因子在一個(gè)容器中混合，而所形成的組合物僅在臨給予前，例如，通過將組合物撹拌入或?qū)⒔M合物噴灑在食物成分上與食物成分混合。在另一實(shí)施方案中，一種或多種組合物組分在制備期間與食物成分混合，和保留的組合物組分只在臨給予前與這類食物成分混合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是傾入制劑(優(yōu)選含有維生素和礦物質(zhì))中的一個(gè)組分，其在給予前纟皮施加于食物成分中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物與一種或多種食物成分混合，在給予前這類混合物與其它食物成分混合。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在制備過程期間或在制備食物組合物后，將組合物涂布在食物成分上。在另一實(shí)施方案中，經(jīng)口給予動(dòng)物組合物和喂給動(dòng)物所述食物組合物。采用適于經(jīng)口給予的任何形式，例如，片劑、丸劑、混懸劑、溶液劑(可能與飲用水混合)、乳劑、膠嚢劑、散劑、糖漿劑和可口飼料組合物(人的糖果或動(dòng)物的犒賞食物或增香的犒賞食物)，經(jīng)口給予組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在用來制備適于以動(dòng)物攝食的食物形式給予的食物組合物的制備過程期間，使組合物組分和食物成分混合。進(jìn)一步的方法包括給予和一種或多種腎藥聯(lián)合的本發(fā)明的組合物或食物組合物。典型地，健康護(hù)理專業(yè)人員，例如，醫(yī)生和獸醫(yī)診斷動(dòng)物腎病并開出腎藥(用來預(yù)防或治療動(dòng)物腎病的任何藥物)處方以治療疾病。給予動(dòng)物腎藥直到癥狀停止，此時(shí)"^人為疾病^皮治愈。在認(rèn)為疾病治愈后一般不給予腎藥。僅僅倘若動(dòng)物腎病復(fù)發(fā)時(shí)才重新給予腎藥。在本發(fā)明中，在治療期間，聯(lián)合給予動(dòng)物組合物和腎藥。在停止給予腎藥后，給予動(dòng)物組合物以預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，只在停止采用腎藥后，才給予動(dòng)物組合物以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)?？刹捎迷u(píng)價(jià)腎功能的任何適用的診斷方法，確定改善是否出現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過組織或生物液體樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平評(píng)價(jià)腎功能。本文特別有用的診斷方法包括尿的白蛋白含量的測量。尿中的升高的白蛋白水平，尤其是稱作微量蛋白尿的些微至中度升高的水平是，例如，初期腎病中出現(xiàn)的腎功能衰竭的指征。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供給予動(dòng)物腎病預(yù)防或治療量的組合物或腎功能改善量的組合物的藥劑盒，它包含在單一包裝的各分開容器中的選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少一種成分和選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少一種不同成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥劑盒還包含在單獨(dú)包裝中的一種或多種食物成分。在該實(shí)施方案中，僅在臨給予動(dòng)物所得到的混合物前，使組合物或各組合物組分與食物成分混合。藥劑盒一般含有足以供給動(dòng)物至少約100ppm的一種或多種抗氧化劑和/或至少約25ppm的一種或多種線粒體輔因子的量的組合物組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥劑盒含有至少約500ppm維生素E、至少約40ppm維生素C、至少約100ppmL-肉毒石威和至少約25ppma-石泉辛酸。在其它實(shí)施方案中，藥劑盒還包含在分開包裝中的一種或多種腎藥。在其它實(shí)施方案中，藥劑盒還包含在分開包裝中的確定動(dòng)物腎功能和評(píng)價(jià)腎病的存在和嚴(yán)重性的一種或多種腎診斷裝置。用于本發(fā)明的腎診斷裝置包括適于確定動(dòng)物腎功能和評(píng)價(jià)腎病存在和嚴(yán)重性的任何裝置。優(yōu)選的診斷方法包括血清脲氮(SUN)、肌酐水平、尿比重和DNA損害，包括尿化驗(yàn)白蛋白，例如，USPN6,589,748，USPN6,447,989和USPAN20050026225中描述的那些和彗星跟蹤試驗(yàn)。診斷方法基于已知技術(shù)，包括(l)血液標(biāo)志，例如，升高的血液脲氮濃度、升高的血清肌酸酐濃度、血磷酸鹽過多、血鉀過多或血鉀過低、代謝性酸中毒和血白蛋白減少，(2)尿標(biāo)志，例如，減少的尿濃縮能力、蛋白尿、圓柱尿、腎血尿、不適當(dāng)?shù)哪騪H、不適當(dāng)?shù)哪蚱咸烟菨舛群碗装彼崮颍?3)物理的、成像的和診斷標(biāo)志，例如，大小、形狀、定位和密度，(4)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，例如，WO2004113570A2中公開的那些，(5)表征腎病的基因分布圖，(6)表征腎病的蛋白分布圖，和(7)表征腎病的代謝分布圖?；谶@類方法的這些診斷方法和裝置(例如，測試條、ELISA化驗(yàn)、彗星試驗(yàn))是熟練技術(shù)人員，例如，科學(xué)家和健康護(hù)理專業(yè)人員通?？傻玫降模以S多為消費(fèi)者易于得到的，例如，檢測尿中小量白蛋白("微量白蛋白尿")的Heska公司的(FortCollinsColorado)E.R.D,健康篩撿尿試驗(yàn)。在其它實(shí)施方案中，藥劑盒還包括用本發(fā)明組合物和方法的使用將預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的信息。本發(fā)明的藥劑盒含有組合物、組合物組分、食物組合物、食物成分、腎藥和腎診斷裝置的任何不同組合。例如，一個(gè)藥劑盒包含含有一種或多種食物成分混合物的食物組合物和與腎診斷裝置或腎藥或二者組合的組合物。另一個(gè)藥劑盒含有在分開包裝中的組合物組分和與或不與分開包裝中的腎藥或腎診斷裝置在一起的一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立包裝中的一種或多種食物成分。熟練技術(shù)人員可構(gòu)成眾多的這類組合。另一方面，本發(fā)明提供傳送關(guān)于混合和給予一種或多種組合物、組合物組分、食物組合物、食物成分和腎藥的信息或說明，和關(guān)于采用本發(fā)明腎診斷裝置的信息或說明的々某體。傳送々某體包括含有信息或說明的文件、數(shù)字貯存媒介、光學(xué)貯存媒介、音頻表述或視屏顯示。傳送優(yōu)選為含有這類信息或說明的展示的網(wǎng)站或小冊子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝插頁、廣告或視屏顯示。有用的信息包括以下的一項(xiàng)和多項(xiàng)(l)合并和給予組合物、組合物組分、食物組合物、食物成分和腎藥的方法和4支術(shù)，(2)使用腎診斷裝置的信息，(3)關(guān)于副作用的詳情(如果采用與其它藥物聯(lián)合的本發(fā)明會(huì)引起任何副作用)，和(4)用于動(dòng)物使用的聯(lián)系信息，如果它們有關(guān)于本發(fā)明及其使用的問題。有用的說明包括劑量、給予量和次數(shù)和給予途徑。傳送i某體用于說明動(dòng)物使用本發(fā)明的益處并傳送給予動(dòng)物本發(fā)明的認(rèn)可的方法。組合物、方法和藥劑盒用來減少易患或患有腎病的動(dòng)物的發(fā)病率和死亡率并改善尤其是衰老和年長動(dòng)物的腎功能。實(shí)施例通過本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的下列實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，盡管會(huì)理解，這些實(shí)施例的包括只是為了說明并不打算限制本發(fā)明的范圍，除非另有明確說明。實(shí)施例1首先用可從HeskaCorporation,FortCollins,CO經(jīng)商業(yè)途徑得到的微量蛋白尿測試藥劑盒，分析48只全部大于8歲的年長狗的尿樣的白蛋白含量。再將狗分為各有24只狗的兩組，對照組和試驗(yàn)組。喂按照AAFCO推薦給成年狗的營養(yǎng)攝取量配制的食品給對照組，作為它們的唯一營養(yǎng)來源至少一年。喂試驗(yàn)組強(qiáng)化的然而在別的方面卻基本相同的具有增加水平的維生素E、維生素C、L-肉毒堿和DL-a-硫辛酸的食品最少一年。此外，強(qiáng)化食品含有1%番茄醬、1%干燥菠菜、1%干燥胡蘿卜、1%干燥柑橘醬和1%干燥葡萄醬。除了表l中所述之外，對照食品和強(qiáng)化食品的成分是相同的。強(qiáng)化食品中的番茄醬、干燥菠菜、干燥胡蘿卜、干燥柑橘醬和干燥葡萄醬替代用于對照食品的玉米。表1對照食品和強(qiáng)化食品的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>一千燥葡萄醬I~未添加1%至少一年后，從每只狗取尿樣測試白蛋白。研究期間，對照組的一只狗未能追蹤調(diào)查。如果至少一年后，樣本未能得到，就在時(shí)間點(diǎn)之前(在狗不到一年死去的情況下)或之后(不超過6個(gè)月隔離)采集下一份可得到的樣本。Heska微量蛋白尿化驗(yàn)測試尿中存在的白蛋白濃度極低，且如上所述的那樣，認(rèn)為微量蛋白尿是腎小球疾病的早期指征。根據(jù)色標(biāo)，分類讀出結(jié)果(無、輕微、中度、嚴(yán)重)。用無增加水平的抗氧化劑或線粒體輔因子的對照食物喂養(yǎng)的狗，比用試驗(yàn)食物喂養(yǎng)的狗更可能使腎微量蛋白尿的嚴(yán)重性惡化。對照組23只中的共9只動(dòng)物，而試驗(yàn)組中的24只僅5只的嚴(yán)重性惡化。而且，試驗(yàn)組中的3只動(dòng)物實(shí)際上表現(xiàn)出嚴(yán)重性的減輕，而對照組中只有1只動(dòng)物表現(xiàn)出這樣的減輕。此外，如表2中所示，如采用McNemar測試的分析那樣，試驗(yàn)前正常范圍的對照動(dòng)物的足足50%在試驗(yàn)后處于非正常范圍。在試驗(yàn)組中，只有試驗(yàn)前測試在正常范圍的23。/。的動(dòng)物試驗(yàn)后測試在非正常范圍。表2McNemar試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本說明書中，已經(jīng)公開本發(fā)明的典型的優(yōu)選實(shí)施方案，盡管采用特定術(shù)語，但它們只用于概括的和描述的意義，并不為了限制下列權(quán)利要求中所提出的本發(fā)明的范圍。顯然，根據(jù)以上描述，本發(fā)明的許多修飾和變化是可能的。因此，應(yīng)該理解，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，可以與明確描述不同的其它方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。權(quán)利要求1.一種組合物，其包含足以預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的量的選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少兩種成分。2.權(quán)利要求l的組合物，其包含維生素E、L-肉毒堿、a-硫辛酸和維生素C。3.權(quán)利要求2的組合物，包含至少約500ppm維生素E、至少約100ppmL-肉毒堿、至少約25ppma-硫辛酸和至少約40ppm維生素C。4.權(quán)利要求l的組合物，其還包含一種或多種腎藥。5.權(quán)利要求l的組合物，其還包含一種或多種食物成分。6.權(quán)利要求5的組合物，其中的食物成分選自脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)、纖維、營養(yǎng)平衡劑和它們的混合物。7.權(quán)利要求5的組合物，其還^^有一種或多種腎藥。8.權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種成分是抗氧化劑和至少一種成分是線粒體輔因子。9.一種預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的方法，其包括給予動(dòng)物腎病預(yù)防或治療量或腎功能改善量的選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少兩種成分。10.權(quán)利要求9的方法，其中的成分包括維生素E、L-肉毒堿、a-硫辛酸和維生素C。11.權(quán)利要求10的方法，其中的成分包含至少約500ppm維生素E、至少約100卯mL-肉毒堿、至少約25ppmot-硫辛酸和至少約40ppm維生素C。12.權(quán)利要求9的方法，其還包括將所述組合物與一種或多種腎藥聯(lián)合給予所述動(dòng)物。13.權(quán)利要求9的方法，其還包括將所述組合物與一種或多種食物成分聯(lián)合給予所述動(dòng)物。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述食物成分和抗氧化劑和/或線粒體輔因子以包含食物成分和抗氧化劑和/或線粒體輔因子的混合物的食物組合物給予。15.權(quán)利要求13的方法，其還包括將所述組合物與一種或多種腎藥聯(lián)合給予所述動(dòng)物。16.權(quán)利要求13的方法，其中所述組合物在將所述混合物喂養(yǎng)動(dòng)物前即刻與食物成分混合。17.權(quán)利要求13的方法，其中的組合物在用于制備食物組合物的制備過程中與食物成分混合。18.權(quán)利要求13的方法，其中的食物成分選自脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)、纖維、營養(yǎng)平^f紆劑和它們的混合物。19.權(quán)利要求9的方法，其中的動(dòng)物是年長動(dòng)物。20.權(quán)利要求9的方法，其中的動(dòng)物是貓科或犬科動(dòng)物。21.權(quán)利要求9的方法，其中至少一種成分是抗氧化劑和至少一種成分是線粒體輔因子。22.—種用于給予動(dòng)物腎病預(yù)防或治療量的組合物或腎功能改善量的組合物的藥劑盒，其包含在單一包裝中的各分開容器中的足以預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的量的、選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少一種成分，以及選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少一種不同成分。23.權(quán)利要求22的藥劑盒，它還包含一種或多種腎藥。24.權(quán)利要求22的藥劑盒，它還包含一種或多種用于確定動(dòng)物腎功能和評(píng)價(jià)腎病的存在和嚴(yán)重性的腎診斷裝置。25.權(quán)利要求22的藥劑盒，它還包含一種或多種食物成分。26.權(quán)利要求25的藥劑盒，它還包含一種或多種腎藥。27.權(quán)利要求25的藥劑盒，它還包含一種或多種用于確定動(dòng)物腎功能和評(píng)價(jià)腎病的存在和嚴(yán)重性的腎診斷裝置。28.權(quán)利要求22的藥劑盒，它還包含所述組合物的應(yīng)用將預(yù)防或治療腎病的信息。29.權(quán)利要求22的藥劑盒，其中的至少一種成分是抗氧化劑和至少一種不同成分是線粒體輔因子。30.—種傳達(dá)有關(guān)混合和給予一種或多種組合物、組合物組分、食物組合物、食物成分和腎藥和采用本發(fā)明腎診斷裝置的信息或說明的媒體，其包括包含所述信息或說明的文件、數(shù)字貯存媒介、光學(xué)貯存媒介、音頻表述或視屏顯示。31.權(quán)利要求30的媒體，其選自展示的網(wǎng)站、小冊子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝插頁、廣告或視屏顯示。全文摘要本發(fā)明提供包含足以預(yù)防或治療腎病或改善腎功能的量的選自抗氧化劑和線粒體輔因子的至少兩種成分的預(yù)防或治療腎病和改善腎功能的組合物，和包括給予易患或患有腎病或受損腎功能的動(dòng)物這類組合物的預(yù)防和治療腎病或改善腎功能的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物與一種或多種食物成分混合，生成用于尤其是年長動(dòng)物預(yù)防或治療腎病和改善腎功能的食物組合物。文檔編號(hào)A61K31/355GK101287460SQ200680038395公開日2008年10月15日申請日期2006年8月17日優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日發(fā)明者K·J·維德金德,S·C·齊克申請人:希爾氏寵物營養(yǎng)品公司