專利名稱：：作為膠囊填充物的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明總體上涉及藥物組合物領域，具體地說，本發(fā)明涉及控釋藥物組合物。
背景技術(shù)：
：控釋(CR)配制物可用于要求藥物在延長的時間段內(nèi)釋放的情況中(如由一種或多種速釋系統(tǒng)重復、間歇性地給藥的情況中)?？蒯屗幬飩鬟f系統(tǒng)用于通過提供比速釋劑型的情況更為一致和平穩(wěn)的血藥濃度來改善治療反應?，F(xiàn)有的CR劑型通?；诠羌芷虬缕蛱畛溆邪碌乃幬镱w粒或微粒的膠囊。然而，這些系統(tǒng)具有一些缺點，其包括藥物含量缺乏均一性和均勻性，在藥物劑量較低的情況下尤其是如此。此外，以較低劑量使用的化合物以及濕敏性化合物可能難于以固體形式(其是在制備片劑或填充粉末的硬明膠膠囊時通常所用的形式)進行處理。美國專利申請公開No.2004/0052731(Hirsh等)描述了用于防止濫用的藥物組合物。這些組合物包含經(jīng)過改性以增強其親脂性的藥物。改性的藥物分散于由在水中緩慢溶解或不溶解的材料構(gòu)成的微粒中。含有藥物的微?；蛩幬镱w粒可以包上一層或多層包衣層，其中至少一層包衣層是水不溶性的包衣層，并且優(yōu)選是不可被有機溶劑溶解、但是可被胃腸道中的酶降解的包衣層?？蒯屌渲莆?、特別是易于濫用的藥物(如類鴉片鎮(zhèn)痛藥)的控釋配制物可能容易被誤用。目前可得的此類藥物的緩釋配制物(其包含相對大量的期望在延長的時間段內(nèi)從該配制物中釋放的藥物)對于濫用者特別具有吸引力，這是因為通過將上述配制物壓碎或磨碎可破壞所述的緩釋作用。所得的材料(即，壓碎的配制物)不能再控制藥物的釋放。然后，根據(jù)藥物的不同，濫用者可能吸入該材料、吞咽該材料或?qū)⒉牧先芙庥谒须S后進行靜脈注射。這樣，配制物中所含的一定劑量的藥物通過鼻腔或胃腸粘膜(分別對應于鼻吸或吞咽)立即被吸收，或者以團塊的形式施用而進入體循環(huán)中(對應于靜脈注射)。這些方法使相對較大劑量的藥物迅速被生物利用，從而使濫用者產(chǎn)生"興奮感"。由于可使用相對較簡單的方法(壓碎、磨碎、咀嚼和/或溶解于水中)將這種配制物轉(zhuǎn)化為可濫用的形式，因此它們實際上對潛在的濫用者未產(chǎn)生阻止作用。人們需要可以更容易地對低劑量的化合物和濕敏性化合物進行調(diào)配的液態(tài)控釋組合物。人們還需要這樣的控釋配制物，其可以通過使藥物更難從劑型中提取出來而使易于濫用的藥物被誤用的情況達到最低程度或得到抑制。因此，本發(fā)明的目的在于提供用于低劑量和/或濕敏性藥物配制物的雙重控釋基質(zhì)及其制造方法。本發(fā)明的目的還在于提供可以使易于濫用的藥物被誤用的情況達到最低程度或得到抑制的雙重控釋基質(zhì)。發(fā)明概述已經(jīng)開發(fā)出適合封裝于硬膠囊或軟膠囊中的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)。該基質(zhì)為混懸液的形式，這使得可以更容易地對低劑量的化合物和/或濕敏性的化合物進行調(diào)配。所述基質(zhì)包含兩種用于對一種或多種藥物活性劑進行控制釋放的控速屏障。一級控速屏障包含相對親脂性的油狀載體。一級控速屏障還可包含一種或多種溶解于親脂性載體中的賦形劑(其本身具有控速性能)。二級控速屏障是分散于一級控速屏障中的水凝膠形成性聚合物材料(hydrogel-formingpolymericmaterial)。隨著一級控速屏障的降解，藥物活性劑緩慢釋放，周圍的水介質(zhì)開始滲入聚合物基質(zhì)中。這導致聚合物發(fā)生水化，隨后形成水凝膠，該水凝膠借助于藥物擴散穿過水凝膠和/或水凝膠溶蝕的過程來控制藥物的釋放。通過將一部分藥物活性劑分散或懸浮在一級控速載體中，可獲得雙重釋放曲線。藥物從親脂性油狀載體中釋放和藥物從水凝膠中釋放這二者的結(jié)合使得可以調(diào)控藥物釋放最長達24小時。這種系統(tǒng)特別可用于濕敏性藥物，這是因為油狀層會防止水從外殼遷移到填充物中。水凝膠形成性聚合物材料(其與水性介質(zhì)接觸后形成水凝膠，從而包合藥物)的存在使得藥物更難從劑型中提取出來。這種特征應當有利于使包含易于濫用的藥物的劑型被誤用的情況得到抑制或達到最低程度。附圖簡要說明圖1示出雙氯芬酸鈉(雙氯芬酸鈉％)隨時間(小時)的推移從基于親脂性載體的基質(zhì)中釋放的曲線。圖2示出鹽酸地爾硫萆(鹽酸地爾硫萆％)隨時間(小時)的推移從基于親脂性載體的基質(zhì)中釋放的曲線。圖3示出布洛芬(布洛芬％)隨時間(小時)的推移從基于親脂性載體的基質(zhì)中釋放的曲線。圖4為示出藥物從基于親脂性載體的基質(zhì)中釋放的機理的示意圖。發(fā)明詳述已經(jīng)開發(fā)出適合封裝在軟明膠膠囊、非動物源軟明膠膠囊或填充液體的硬殼明膠膠囊中的液態(tài)控釋基質(zhì)系統(tǒng)。所述基質(zhì)包含分散于親脂性油狀載體中的水凝膠形成性聚合物材料。液態(tài)基質(zhì)的使用使得與粉末的處理有關(guān)的問題(即含量的均一性和均勻性問題)最小化，并且不再需要在片劑或填充粉末的硬殼膠囊的制造中通常要求的有機溶劑。I.控釋基質(zhì)定義如本文所用，"雙重控釋基質(zhì)"是指包含一級控速屏障和二級控速屏障的基質(zhì)，其中所述二級控速屏障分散在所述一級控速屏障中。所述一級控速屏障包含親脂性油狀載體。所述二級控速屏障包含水凝膠形成性聚合物材料。由于一級控速屏障隨著時間的推移而降解，因此藥物從一級控速屏障中釋放出來。一級控速屏障的降解使得水與二級控速屏障接觸，從而形成水凝膠。水凝膠中包合的藥物分子隨著時間的推移借助于藥物擴散穿過水凝膠和/或水凝膠溶蝕的過程而釋放出來。如本文所用，"水凝膠"是指這樣的材料，該材料在水中大幅度溶脹，并且根據(jù)材料的粘度和分子量，該材料隨著時間的推移而溶解或溶蝕。如本文所用，"親脂性油狀載體"、"親脂性載體"或"親脂性基材"是指一種或多種電中性和非極性的化合物。親脂性化合物在脂肪、油或脂質(zhì)中可溶解或者可部分溶解。如本文所用，"兩階段釋放曲線"是指具有兩個不同的階段或時期的藥物釋放曲線。如本文所用，"控釋"是指這樣的藥物釋放規(guī)律，其中對藥物釋放的時程特征和/或位置特征進行選擇，從而實現(xiàn)常規(guī)的劑型(如溶液)或速溶劑型無法提供的治療目的或便利目的。延遲釋放、延長釋放和脈沖式釋放以及它們的組合都是控釋的類型。A.親脂性油狀載體水凝膠形成性聚合物材料分散于親脂性油狀載體中。示例性的親脂性油狀載體包括(但不限于)植物油；中等鏈長的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；硬脂酸甘油酯(可得自Sasol公司，商品名為IMWITOR);聚氧乙基化油酸甘油酯(可得自位于法國SaintPriest市的Gattefosse，S.A.公司，商品名為LABRAFIL);礦物油；甘油單酯和甘油二酯類乳化劑(如甘油單油酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單辛酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯(可得自位于美國俄亥俄州Columbus市的Abitec公司，商品名為CAPMUL⑧))；和二甲基聚硅氧烷(例如二甲基硅油)。親脂性油狀載體的量為基質(zhì)重量的約3重量％至約80重量％，更優(yōu)選為約15重量％至約75重量％。將藥物加入親脂性載體中會降低藥物的水萃取性。B.水凝膠形成性聚合物示例性的水凝膠形成性聚合物材料包括纖維素醚，優(yōu)選不同粘度/分子量級別的羥丙甲纖維素，如羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M至K100M，可得自DowChemical公司)；交聯(lián)丙烯酸酯(如CARBOPOL);海藻酸鹽；瓜爾膠或黃原膠；角叉菜膠；羧甲基纖維素；及它們的混合物。水凝膠形成性聚合物材料的量為基質(zhì)重量的約2重量％至約80重量％，優(yōu)選為3重量％至50重量％。將藥物加入水凝膠形成性聚合物材料中可防止藥物受到機械性破壞，如防止受到碾磨、咀嚼或切削破壞，因此使誤用情況得到抑制或達到最低程度。另外，水凝膠形成性聚合物材料往往是親水性的，因此會抑制所包合的藥物被有機溶劑提取出來。C.控速用賦形劑親脂性載體可以與一種或多種控速用賦形劑組合，所述控速用賦形劑包括(但不限于)山崳酸甘油酯、甘油聚氧乙烯醚月桂酸酯(gelucire)、聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)、氫化植物油、蜂蠟、纖維素類聚合物(如羥丙甲纖維素)、海藻酸鹽、Carbopo嚴以及它們的組合?？厮儆觅x形劑被定義為具有控速性能的化合物。所述的一種或多種賦形劑的含量為基質(zhì)重量的約0重量％至約50重量％，更優(yōu)選為約2重量°/。至約30重量％。親脂性載體還可包含一種或多種表面活性劑。合適的表面活性劑包括(但不限于)聚山梨醇酯(可得自ICI公司，商品名為TWEEN)、山梨聚糖單酯(可得自ICI公司，商品名為SPAN)、甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸聚乙二醇(8)酯(capryloc叩roylmacrogol-8，可得自位于法國SaintPriest市的GattefosseS.A.公司，商品名為LABRASOL)、聚氧乙烯蓖麻油、甘油單油酸酯/硬脂酸酯以及它們的混合物。表面活性劑的含量為基質(zhì)重量的約1重量％至約30重量％，優(yōu)選為約3重量％至約10重量％。通過使用合適的賦形劑，可以獲得初始快速釋放藥物、然后持續(xù)緩慢釋放藥物的兩階段釋放曲線。例如，圖1示出雙氯芬酸鈉從基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)中釋放的曲線。該系統(tǒng)表現(xiàn)出這樣的釋放規(guī)律，其中在10小時后釋放了約45%的雙氯芬酸鈉，并且在約25小時后釋放了約65%的雙氯芬酸鈉。D.治療劑、預防劑和診斷劑可以將治療劑、預防劑或診斷劑包封。示例性的藥劑包括(但不限于)興奮劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、平喘劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗癌劑、抗膽堿能劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、止瀉藥、止吐劑、驅(qū)蟲劑、抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高血壓藥、抗感染藥、抗炎藥、抗偏頭痛藥、抗腫瘤藥、抗帕金森病藥、止癢劑、抗精祌病藥、退熱藥、鎮(zhèn)痙劑、抗結(jié)核藥、抗?jié)兯?、抗病毒劑、抗焦慮劑、食欲抑制劑(食欲減退劑)、治療注意力缺陷障礙及注意力缺陷多動障礙的藥物、心血管類藥物(包括鈣離子通道阻斷劑、防心絞痛藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)("CNS")藥、(3-受體阻斷劑和抗心律失常劑)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、利尿劑、遺傳物質(zhì)、激素阻滯劑(hormonolytics)、催眠藥、降血糖藥、免疫抑制劑、肌肉松弛劑、麻醉品拮抗劑、尼古丁、營養(yǎng)劑、副交感神經(jīng)阻滯劑、多肽類藥物、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、催涎劑、類固醇、戒煙劑、類交感祌經(jīng)藥、鎮(zhèn)定劑、血管舒張劑、(3-受體激動劑、宮縮抑制劑及其組合。藥劑可以以中性酸或中性堿的形式或者以可藥用的鹽的形式施用。如本文所用，"可藥用的鹽"是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸加成鹽或堿加成鹽而被改性?？伤幱玫柠}的例子包括(但不限于)堿性殘基(如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的堿金屬鹽或有機鹽?？伤幱玫柠}包括由(例如)非毒性的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽。例如，上述的常規(guī)非毒性鹽包括衍生自無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的那些鹽和由有機酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、2-氨基戊二酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙基磺酸)制備的鹽?；衔锏目伤幱玫柠}可以通過常規(guī)的化學方法由具有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。通常，這些鹽可以通過下述方法制備使處于游離酸或游離堿形式的這些化合物與化學計量的合適的堿或酸在水中或有機溶劑中或以上兩者的混合物中進行反應；通常，優(yōu)選非水性介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈?？闪信e的合適的鹽可在文獻Remington'sPharmaceuticalSciences,20thed.,LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore,MD,2000，第704頁中找到，其公開內(nèi)容以引用的方式并入本文。E.賦形劑和添加劑這些配制物可包含其它標準的藥用賦形劑，其包括增塑劑、結(jié)晶抑制劑、潤濕劑、增容劑、增溶劑、生物利用度增強劑、溶劑、pH調(diào)節(jié)劑以及它們的組合。II.膠囊殼組合物A.明膠膠囊明膠是膠原蛋白的部分水解產(chǎn)物。明膠分為A型明膠或者B型明膠。A型明膠衍生自膠原蛋白的酸水解過程，而B型明膠衍生自膠原蛋白的堿水解過程。傳統(tǒng)上，牛骨和牛皮被用作制造A型明膠和B型明膠的原料，而豬皮則被廣泛用于制造A型明膠。一般來說，酸處理法明膠比平均分子量與之相同的堿處理法明膠能夠形成更強的凝膠。膠囊可以被配制為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。B.非明膠膠囊非明膠殼-角叉菜膠角叉菜膠是衍生自海藻的天然多糖親水性膠體。它包括由重復的半乳糖單元構(gòu)成的、取代度或支化度不大的線性糖類聚合物。角叉菜膠分子中的大部分(如果并非全部的話)半乳糖單元都具有硫酸酯基。主要存在三種類型的角叉菜膠K型角叉菜膠、l型角叉菜膠和人型角叉菜膠，但是也存在少量的被稱作P型角叉菜膠和V型角叉菜膠的形式。c.用于殼的其它添加劑其它合適的用于殼的添加劑包括增塑劑、遮光劑、著色劑、保濕劑、防腐劑、矯味劑、以及緩沖鹽和酸。增塑劑是填加到明膠中、從而使所得物質(zhì)更柔軟且更有撓性的化學試劑。合適的增塑劑包括甘油、山梨醇溶液(為山梨醇和山梨聚糖的混合物)以及其它的多元醇(例如丙二醇和麥芽糖醇)、或者它們的組合。當被封裝的活性劑為光敏性時，使用遮光劑來使膠囊殼不透明。合適的遮光劑包括二氧化鈦、氧化鋅、碳酸鈣及它們的組合。為了達到適應市場以及辨認/區(qū)分產(chǎn)品的目的，可以使用著色劑。合適的著色劑包括合成的及天然的染料、以及它們的組合?？梢允褂帽駝﹣硪种栖浤z囊內(nèi)存在的水的活性。合適的保濕劑包括甘油和山梨醇，它們通常是增塑劑組合物的組分。由于干燥的、被適當儲存的軟膠囊內(nèi)的水的活性較低，所以由微生物產(chǎn)生的最大風險來自霉菌和酵母菌。因此，可以向膠囊殼中加入防腐劑。合適的防腐劑包括對羥基苯甲酸的垸醇酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和庚酯)(總稱為"對羥基苯甲酸酯類")，或者對羥基苯甲酸烷醇酯的組合。矯味劑可以用于掩蓋填充配制物的令人厭惡的氣味和味道。合適的矯味劑包括合成的和天然的矯味劑。由于存在可使明膠發(fā)生交聯(lián)的醛類而使得矯味劑的使用可能有問題。因此，可以將緩沖鹽和酸與含有醛類的矯味劑聯(lián)合使用，從而抑制明膠的交聯(lián)反應。D.腸溶性包衣層或用于殼的添加劑膠囊可以被封裝于或者被容納在殼(腸溶性包衣層)內(nèi)。在使用腸溶性聚合物的優(yōu)選實施方案中，膠囊殼由包含成膜聚合物、酸不溶性聚合物、水性溶劑以及可任選的增塑劑的漿狀體制成。合適的成膜聚合物包括明膠。合適的酸不溶性聚合物包括丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物。酸不溶性聚合物的含量為濕凝膠漿狀體重量的約8重量％至約20重量％。酸不溶性聚合物與成膜聚合物的重量比為約25%至約50%。水性溶劑是水或堿(如氨或二乙胺)的水溶液或堿的水-醇溶液(hydroalcoholicsolution)。合適的增塑劑包括甘油和檸檬酸三乙酯。腸溶性膠囊殼以及制備膠囊殼的方法在專利文獻WO2004/030658(BannerPharmacaps公司)中有所描述。III.制備方法A.雙重控釋基質(zhì)雙重控釋基質(zhì)可以使用在室溫下是固體或液體的親脂性載體制備而得。如果親脂性載體在室溫下是固體，則雙重控釋基質(zhì)可以通過將親脂性載體熔融從而形成液體基材來制備?？扇芜x地是，將一種或多種控速用賦形劑(如，山崳酸甘油酯、聚乙二醇化甘油酯(甘油聚氧乙烯醚月桂酸酯)、蜂蠟、氫化植物油或植物起酥油)增溶或溶解于親脂性油狀載體中。還可以將附加的液體賦形劑(如表面活性劑)分散于親脂性載體中。通常，首先將活性劑加入水凝膠形成性聚合物材料中，從而形成二級控速屏障；然后將二級控速屏障分散于親脂性載體中。通過在高于親脂性基材的凍凝溫度的溫度下，將水凝膠形成性聚合物材料與親脂性基材混合或均化，從而使二級控速屏障分散于親脂性油狀載體中。在一些實施方案中，以與水凝膠形成性聚合物材料分開的方式將活性劑分散于親脂性載體中。通過混合或均化將活性劑分散于親脂性載體中。然后在進行封裝之前，(例如)通過施用真空或用其它氣體吹掃來使填充材料(其包含親脂性油狀載體、水凝膠形成性聚合物材料和活性劑)脫氣，以除去任何夾帶的空氣。B.對雙重控釋基質(zhì)的包封可在室溫或高溫(對于軟明膠膠囊而言，該溫度最高為35。C,而對于非動物源軟殼膠囊而言，該溫度最高為60°C)下將上述經(jīng)脫氣的填充材料包封，以有利于填充物的流動。采用轉(zhuǎn)模式灌封機、通過標準方法將上述填充材料包封在軟殼膠囊中。將膠囊干燥至所需的硬度和/或含水量，以有利于膠囊在包裝、運輸和儲存過程中的操作。任何需要控制釋放的藥劑都可被封裝在基于親脂性載體的基質(zhì)中，其中藥劑的填充重量在尺寸適于吞咽的膠囊中為100mg至2200mg。將膠囊按照標準程序處理，并可封裝在小瓶或泡罩型包裝體中。實施例實施例1.雙氯芬酸鈉填充配制物的制備制備包含下列成分的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。成分的名稱重量％MCT68.5山崳酸甘油酯2.5HPMCK4M2.5HPMCK15M1.25二氧化硅氣凝膠2000.25雙氯芬酸鈉25將山崳酸甘油酯溶解于約7(TC的中等鏈長的甘油三酯("MCT")中。在溫度剛好高于山崳酸甘油酯/MCT混合物的凍凝溫度的條件下，使用連續(xù)混合法將二氧化硅氣凝膠200、HPMCK4M和HPMCK15M依次分散于山崳酸甘油酯/MCT混合物中。合適的混合器包括螺旋槳式混合器或鋸齒片式混合器或者均質(zhì)器。將雙氯芬酸鈉分散于上述混合物中，并進行混合直至獲得均勻的漿狀體為止。通過施用真空將槳狀體脫氣以除去任何夾帶的空氣。然后將漿狀體封裝于軟殼膠囊或填充液體的硬殼膠囊中。使用上述步驟制備鹽酸地爾硫萆和布洛芬的填充配制物。使用USP溶解裝置II(槳式)以50rpm的轉(zhuǎn)速進行體外藥物釋放研究。將結(jié)果示于圖1中。在37.0土0.5。C溫度下的溶解介質(zhì)中(磷酸鹽緩沖液的pH為6.8)進行試驗達24小時。定期取出樣品，并使用紫外("UV")法分析雙氯芬酸鈉的含量。在276nm的波長下對樣品進行分析。實施例2.可供選用的另一種雙氯芬酸鈉填充配制物制備包含下列成分的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例4.鹽酸地爾硫萆填充配制物的制備制備包含下列成分的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>使用USP溶解裝置II(槳式)以100rpm的轉(zhuǎn)速進行體外藥物釋放研究。結(jié)果示于圖2中。在37.0士0.5"C溫度下的溶解介質(zhì)中(磷酸鹽緩沖液的pH為6.5)進行試驗達24小時。定期取出樣品，并使用紫外("UV")法分析鹽酸地爾硫萆的含量。在236nm的波長下對樣品進行分析。鹽酸地爾硫萆的釋放曲線示于圖2中。實施例5.布洛芬填充配制物的制備制備包含下列成分的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>使用USP溶解裝置II(槳式)以100rpm的轉(zhuǎn)速進行體外藥物釋放研究。結(jié)果示于圖3中。在37.0土0.5i:溫度下的溶解介質(zhì)中(磷酸鹽緩沖液的pH為7.2)進行試驗達8小時。定期取出樣品，并使用紫外("UV")法分析布洛芬的含量。在276nm的波長下對樣品進行分析。布洛芬的釋放曲線示于圖3中。實施例6.對乙酰氨基酚填充配制物的制備制備包含下列成分的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)系統(tǒng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>應該理解的是，本文所公開的發(fā)明不限于所述的特定的方法、方案和試劑，因為它們可以變化。還應該理解的是，本文所用的術(shù)語僅僅是為了描述特定的實施方案的目的，而無意于限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求書來限定。權(quán)利要求1.一種用于封裝在膠囊中的雙重控釋液態(tài)基質(zhì)，該基質(zhì)包含(a)一級控速屏障，其包含親脂性油狀載體；(b)二級控速屏障，其包含分散于所述一級控速屏障中的水凝膠形成性聚合物材料；和(c)治療劑、預防劑或診斷劑，其被包合在所述的一級控速屏障和所述的二級控速屏障中。2.權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述的二級控速屏障被分散于所述一級控速屏障中。3.權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述親脂性油狀載體選自植物油；以及中等鏈長的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；礦物油；硬脂酸甘油酯；聚氧乙基化油酸甘油酯；甘油單油酸酯；甘油單癸酸酯；甘油單辛酸酯；丙二醇單辛酸酯；丙二醇單月桂酸酯；二甲基聚硅氧烷；以及它們的組合。4.權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述親脂性油狀載體的量為所述基質(zhì)重量的約3重量％至約80重量％。5.權(quán)利要求4所述的基質(zhì)，其中所述親脂性油狀載體的量為所述基質(zhì)重量的約15重量％至約75重量％。6.權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述一級控速屏障還包含一種或多種控速用賦形劑。7.權(quán)利要求6所述的基質(zhì)，其中所述控速用賦形劑選自山崳酸甘油酯、甘油聚氧乙烯醚月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、氫化植物油、蜂蠟以及它們的組合。8.權(quán)利要求6所述的基質(zhì)，其中所述控速用賦形劑的量為所述基質(zhì)重量的約1重量％至約50重量％。9.權(quán)利要求8所述的基質(zhì)，其中所述控速用賦形劑的量為所述基質(zhì)重量的約5重量％至約30重量％。10.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述一級控速屏障包含一種或多種表面活性劑。11.權(quán)利要求10所述的基質(zhì)，其中所述的一種或多種表面活性劑選自聚山梨醇酯、山梨聚糖單酯、乙氧基化蓖麻油、甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸聚乙二醇(8)酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、甘油單油酸酯/硬脂酸酯以及它們的組合。12.權(quán)利要求10所述的基質(zhì)，其中所述的一種或多種表面活性劑的量為所述基質(zhì)重量的約1重量％至15重量％。13.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述的水凝膠形成性材料選自纖維素醚、交聯(lián)的丙烯酸酯、海藻酸鹽、黃原膠、瓜爾膠、角叉菜膠、高分子量的聚乙烯吡咯垸酮及它們的混合物，其中所述的纖維素醚例如為羥丙甲纖維素。14.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述的水凝膠形成性材料的量為所述基質(zhì)重量的約1重量％至約80重量％。15.權(quán)利要求14所述的基質(zhì)，其中所述的水凝膠形成性材料的量為所述基質(zhì)重量的約1重量％至約50重量％。16.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述的治療劑、預防劑或診斷劑被部分地分散或懸浮在所述一級控速屏障中。17.權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述治療劑選自興奮劑；鎮(zhèn)痛劑；麻醉劑；平喘劑；抗關(guān)節(jié)炎藥；抗癌劑；抗膽堿能劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗糖尿病藥；止瀉藥；止吐劑；驅(qū)蟲劑；抗組胺劑；抗高血脂藥；抗高血壓藥；抗感染藥；抗炎藥；抗偏頭痛藥；抗腫瘤藥；抗帕金森病藥；止癢劑；抗精神病藥；退熱藥；鎮(zhèn)痙劑；抗結(jié)核藥；抗?jié)兯?；抗病毒劑；抗焦慮劑；食欲抑制劑(食欲減退劑)；治療注意力缺陷障礙及注意力缺陷多動障礙的藥物；心血管類藥物，包括鈣離子通道阻斷劑、防心絞痛藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)("CNS")藥、(5-受體阻斷劑和抗心律失常劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；利尿劑；遺傳物質(zhì)；激素阻滯劑；催眠藥；降血糖藥；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；麻醉品拮抗劑；尼古??；營養(yǎng)劑；副交感神經(jīng)阻滯劑；多肽類藥物；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；催涎劑；類固醇；戒煙劑；類交感神經(jīng)藥；鎮(zhèn)定劑；血管舒張劑；卩-受體激動劑；宮縮抑制劑；及其組合。18.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述治療劑是易于濫用的藥物。19.權(quán)利要求l所述的基質(zhì)，其中所述基質(zhì)被封裝在膠囊中。20.權(quán)利要求19所述的基質(zhì)，其中所述膠囊選自軟明膠膠囊、硬明膠膠囊和非明膠軟膠囊。21.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述的治療劑、預防劑或診斷劑的釋放被調(diào)控最長達24小時。22.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述藥物的釋放為兩階段釋放方式。23.—種包含權(quán)利要求1至18或20至22中任意一項所限定的基質(zhì)的膠囊。24.—種制造用于封裝在膠囊中的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)的方法，該方法包括將二級控速屏障和一種或多種治療劑、預防劑或診斷劑分散于一級控速屏障中，從而形成權(quán)利要求1至22中任意一項所限定的基質(zhì)，其中所述的二級控速屏障包含水凝膠形成性聚合物材料，所述的一級控速屏障包含親脂性油狀載體。全文摘要本發(fā)明開發(fā)出適合封裝于硬膠囊或軟膠囊中的基于親脂性載體的雙重控釋基質(zhì)。該基質(zhì)為混懸液的形式，這使得可以更容易地對低劑量的化合物和/或濕敏性的化合物進行調(diào)配。所述基質(zhì)包含兩種用于對一種或多種藥物活性劑進行控制釋放的控速屏障。一級控速屏障包含相對親脂性的油狀載體。一級控速屏障還可包含一種或多種溶解于親脂性載體中的賦形劑(其本身具有控速性能)。二級控速屏障是分散于一級控速屏障中的水凝膠形成性聚合物材料。隨著一級控速屏障的分解，藥物活性劑緩慢釋放，周圍的水介質(zhì)開始滲入聚合物基質(zhì)中。這導致聚合物發(fā)生水化，隨后形成水凝膠，該水凝膠借助于藥物擴散穿過水凝膠和/或水凝膠溶蝕的過程來控制藥物的釋放。通過將一部分藥物活性劑分散或懸浮在一級控速屏障中，可獲得雙重釋放曲線。藥物從親脂性油狀載體中釋放和藥物從水凝膠中釋放這二者的結(jié)合使得可以調(diào)控藥物釋放最長達24小時。這種系統(tǒng)特別可用于濕敏性藥物，這是因為油狀層會防止水從外殼遷移到填充物中。文檔編號A61K31/196GK101351196SQ200680045615公開日2009年1月21日申請日期2006年10月26日優(yōu)先權(quán)日2005年10月26日發(fā)明者卡魯納卡爾·蘇庫魯申請人:班納制藥公司