一種新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，設(shè)及了新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體及其制備方 法，更具體地說(shuō)，本發(fā)明新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，增加新藤黃酸的溶解度，實(shí)現(xiàn)了 脂溶性藥物新藤黃酸口服給藥，避免其注射給藥對(duì)機(jī)體的刺激性。
【背景技術(shù)】
[0002] 新藤黃酸（Gambogenic Acid, GNA)中藥藤黃中抗腫瘤作用的主要成分之一，是一 種具有較高抗腫瘤活性的化合物，其抗瘤譜廣，且毒性較低，能選擇性地作用于腫瘤細(xì)胞， 而對(duì)正常動(dòng)物造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)沒(méi)有影響，動(dòng)物耐受良好，對(duì)白血病Li21。，Sis。腹水癌， Lewis肺癌，La795肺腺癌膜腺癌，胃癌等實(shí)體腫瘤均有較好的抑制作用，新藤黃酸能有效 阻滯癌細(xì)胞在G。~Gi期，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡，掲示新藤黃酸是 一種非常有潛力的癌癥治療藥物。然而，GNA在水溶液中溶解度低，體內(nèi)半衰期短，生物利 用度低，同時(shí)注射后有強(qiáng)烈的血管刺激性，運(yùn)些特性極大限制了 GNA的臨床應(yīng)用。因此依據(jù) 其作用特點(diǎn)與體內(nèi)過(guò)程，采用現(xiàn)代藥劑學(xué)手段設(shè)計(jì)合理的納米立方液晶給藥系統(tǒng)，改善GNA 的水溶性、減小毒副作用籍W提高藥物療效有非常重要的意義。
[0003] 脂質(zhì)納米立方晶是兩親性脂質(zhì)和表面活性劑在水中自發(fā)形成的雙連續(xù)相的立方 液晶的納米分散體系，是含有水和脂質(zhì)雙連續(xù)相的蜂窩狀結(jié)構(gòu)。該體系具有獨(dú)特的=維雙 連續(xù)網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，內(nèi)含互相連通的親水通道，可W增溶或分散不同極性和尺寸的藥物分子，具 有較好的生物相容性，所含有的雙親性脂質(zhì)可促進(jìn)藥物穿透生物膜。脂質(zhì)納米立方液晶由 于其獨(dú)特的作用機(jī)制，可作為難溶性、口服吸收差、穩(wěn)定性差、生物利用度低的藥物載體，成 為提高難溶性藥物口服生物利用度的新工具。
[0004] 新藤黃酸（Gambogenic Acid, GNA)，又名藤黃樹(shù)脂衍酸，分子式為CsfftA;分子量 為631. 0,呈亮黃色，烙點(diǎn)為106-11(TC。幾乎不溶于水，溶于甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑，油水分 配系數(shù)Io評(píng)=4. 02。結(jié)構(gòu)式如下式所示： GNA結(jié)構(gòu)式。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供一種新藤黃酸的新載體一-新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納 米載體，本發(fā)明利用包封率、粒徑和穩(wěn)定性等為考察指標(biāo)，采用單因素及正交試驗(yàn)對(duì)新藤黃 酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的工藝進(jìn)行優(yōu)化選擇；本發(fā)明的另一目的在于將新藤黃酸包封于 單油酸甘油醋形成的脂質(zhì)納米立方液晶中，W增加新藤黃酸的溶解度，提高生物利用度，避 免注射用藥對(duì)機(jī)體的刺激性，調(diào)整控制藥物釋放。
[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體及其制備方法。根 據(jù)本發(fā)明，提供了一種新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，W重量份計(jì)，其組成為：新藤黃酸、 脂質(zhì)材料、乳化劑、有機(jī)溶媒和純化水。
[0007] 處方中所用脂質(zhì)材料為能夠形成立方液晶形態(tài)的兩親性類脂，包括單油酸 甘油醋（GM0)、甘油單反油酸醋、憐脂酷乙醇胺、憐脂和植燒=醇中的一種或多種；乳化 劑選擇泊洛沙姆407、聚乙締醇和多膚中的一種或多種。其中乳化劑與脂質(zhì)材料之比 =5:100~20:100,新藤黃酸與脂質(zhì)材料之比=1~12:100。
[0008] 本發(fā)明還提供了新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的制備方法，該方法包括W下 步驟：將處方量的GMO與P407加熱烙融，加入定量新藤黃酸乙醇溶液，水浴加熱到55~60°C 構(gòu)成油相；將定量蒸饋水置于錐形瓶中，水浴加熱到與油相相同溫度。用ImL注射器將油 相緩慢勻速注入到攬拌（600~10(K)r/min)的水相中，繼續(xù)攬拌1~地，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全 后，在攬拌條件下將乳液迅速倒入適量冰水中（冰浴)，繼續(xù)攬拌0. 5~化，即得新藤黃酸脂 質(zhì)立方液晶納米載體。
[0009] 作為優(yōu)選方案，W上所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，所用的新藤黃酸和 脂質(zhì)材料的的重量比為1~12:100 ;作為更優(yōu)化的技術(shù)方案，所用的新藤黃酸和脂質(zhì)材料的 重量比為4~9:100,本發(fā)明經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)研究篩選出新藤黃酸和脂質(zhì)材料的重量配比，可W保 證高的包合率，提高載藥量。
[0010] 作為優(yōu)選方案，W上所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，所用的乳化劑和脂 質(zhì)材料的的重量比為5:100~20:100 ;作為更優(yōu)化的技術(shù)方案，所用的乳化劑和脂質(zhì)材料的 重量比為10:100~16:100,本發(fā)明經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)研究篩選出乳化劑和脂質(zhì)材料的重量配比，W 提高制劑的穩(wěn)定性。
[0011] 作為優(yōu)選方案，W上所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，新藤黃酸W乙醇作 為溶劑，所用的乙醇的體積為1~5mL。
[0012] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，W上所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的制備方法， 將處方量新藤黃酸，GMO和P407加入到乙醇溶液中，充分混勻，提高包合率。
[0013] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，W上所述的水浴與油相加熱至相同溫度后，用ImL注射器 將油相緩慢勻速注入到攬拌（600~1000 r/min )的水相中，W使油相均勻分散在水相中，得 到粒徑較小且均一的乳液。
[0014] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，W上所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米乳液后，再在攬拌 條件下將乳液迅速倒入適量冰水中（冰浴)，繼續(xù)攬拌0. 5~化，得到的粒徑較小。
[0015] 本發(fā)明提供的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體和現(xiàn)有技術(shù)相比有W下優(yōu)點(diǎn)： 1. 本發(fā)明提供的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，采用能夠形成立方液晶形態(tài)的兩 親性類脂，包括單油酸甘油醋、植燒=醇或卵憐脂作為脂質(zhì)材料；安全無(wú)毒性表面活性劑， 包括泊洛沙姆407或聚乙締醇作為乳化劑；制備得到新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，可 W明顯提高新藤黃酸的溶解度，提高生物利用度，避免其血管刺激性，調(diào)整控制藥物釋放； 2. 本發(fā)明提供的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，通過(guò)對(duì)處方和制備工藝的優(yōu)化，并 采用優(yōu)化的工藝制得的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明新藤黃酸的包封率 高，載藥量大，穩(wěn)定性好，制得的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，可W方便制備成粉針劑 等各種劑型，臨床用藥安全； 3. 本發(fā)明將新藤黃酸包裹于脂質(zhì)納米立方液晶載體中，利用脂質(zhì)納米立方液晶與生 物膜類似的微觀結(jié)構(gòu)，其粒子中的單油酸甘油醋雙分子層能夠穿越細(xì)胞膜將藥物帶入細(xì)胞 內(nèi)，脂質(zhì)納米立方液晶發(fā)揮儲(chǔ)庫(kù)作用，通過(guò)其獨(dú)特的雙水道結(jié)構(gòu)，緩慢釋放藥物； 4. 與脂質(zhì)體相比，脂質(zhì)納米立方液晶內(nèi)部由兩親性的脂質(zhì)成分組成，對(duì)脂溶性的藥物 新藤黃酸的包載能力，顯著高于內(nèi)部為水相的脂質(zhì)體。此外，脂質(zhì)納米立方液晶的穩(wěn)定性也 顯著優(yōu)于脂質(zhì)體，膽存過(guò)程中，藥物不容易發(fā)生泄漏。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體其組成： 新藤黃酸：（P407+GM0) =1:1~1:10 ;P407 :GM0=9:100~20:100 ; 該新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體有下述方法制備： 將處方量的GMO與P407加熱熔融，加入新藤黃酸乙醇溶液，水浴加熱到55~60 °C構(gòu) 成油相；將20mL蒸餾水倒入錐形瓶中，水浴加熱到與油相相同溫度，用lmL注射器將油相 緩慢勻速注入到攪拌（l〇〇〇r/min )的水相中，繼續(xù)攪拌3h，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全后，在攪 拌條件下將乳液迅速倒入30mL冰水中(冰浴)，繼續(xù)攪拌2h即得新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納 米載體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，其特征在于，所述脂質(zhì)材 料為單油酸甘油酯、甘油單反油酸醋、磷脂酰乙醇胺、磷脂和植烷三醇中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，其特征在于，所述乳化劑 為泊洛沙姆407、聚乙烯醇和多肽中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體，其特征在于，所述溶媒為 丙酮、乙酸乙酯和乙醇溶液中的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的制備方法，其特征在于， 加熱熔融的溫度為60°C，攪拌轉(zhuǎn)速600~1000 r/min。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的制備方法，其特征在于， 高溫乳化時(shí)間l~4h。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的制備方法，其特征在于， 低溫固化時(shí)間為0. 5~3h。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的制備方法，其特征在于， 有機(jī)相與水相比例為1:1~1:10。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體的制備方法，其特征在于， 乳液與固化冰水比例為1:1~1:3。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體及其制備方法，該新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體由脂質(zhì)材料、乳化劑、有機(jī)溶媒和純化水組成；其特點(diǎn)是本發(fā)明提供的新藤黃酸脂質(zhì)立方液晶納米載體是由一定濃度的兩親性類脂在水中自發(fā)形成脂質(zhì)雙層，并組裝成熱力學(xué)穩(wěn)定的立方液晶形態(tài)。本發(fā)明增加了藥物溶解度，實(shí)現(xiàn)了脂溶性藥物新藤黃酸口服給藥，調(diào)整控制藥物釋放，提高藥物的生物利用度。
【IPC分類】A61K47/34, A61P35/00, A61K47/14, A61K47/10, A61K47/32, A61K47/24, A61K31/352
【公開(kāi)號(hào)】CN105560225
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410622427
【發(fā)明人】彭代銀, 陳衛(wèi)東, 羅晴
【申請(qǐng)人】安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年11月7日