專利名稱：：治療和預(yù)防變應(yīng)性疾病的方式和方法治療和預(yù)防變應(yīng)性疾病的方式和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些內(nèi)離子型(兩性離子型)磷脂、磷酸月旨(phosphonolipids)和磷酸酯衍生物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的免疫學(xué)紊亂的藥物組合物中的用途。在本文中優(yōu)選依地福新、米替福新和哌立福辛。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及米替福新在制備用于治療、預(yù)防和/或改善變應(yīng)性疾病、特別是急性高變應(yīng)性疾病如哞喘、特應(yīng)性皮炎和肥大細胞病的藥物組合物中的用途。在工業(yè)化國家中特應(yīng)性疾病占大部分醫(yī)療費用，因為這些病癥是常見的、持久的并且當(dāng)前是不能治愈的。當(dāng)前對哮喘和鼻炎的治療在大部分患者中或多或少是有效的，而對特應(yīng)性皮炎的治療通常顯示出很小的效果。過敏性休克被認(rèn)為可用腎上腺素進行治療，但是仍在尋找對易感患者的預(yù)防性治療。因此，需要有新的藥物介入來應(yīng)付與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的紊亂，如通過高劑量吸入皮質(zhì)類固醇不能較好控制的更嚴(yán)重的哮喘。此外，還希望需要有對所有特應(yīng)性疾病都有效的安全的給藥法，因為特應(yīng)性疾病經(jīng)常一起發(fā)生。大約10%的世界人口受累于變態(tài)反應(yīng)。在美國，在4千萬變態(tài)反應(yīng)患者中有約9.9百萬患有哞喘。此外，35%人口患有變應(yīng)性鼻炎("枯草熱")，15。/?；加惺n麻瘆，15。/。患有濕滲，1。/?；加羞^敏反應(yīng)。哮喘是18歲以下的那些人最常見的慢性病癥。這些紊亂可以導(dǎo)致失業(yè)和生活質(zhì)量降低，而對于哮喘和過敏反應(yīng)而言可以是致命的。在臨床上，哞喘通過氣道活動過度和可逆性氣道阻塞來識別。組織水平的病理學(xué)紊亂包括氣道平滑肌收縮、血管滲透性增加(導(dǎo)致氣道水腫)、粘液從杯狀細胞和粘液腺中流出、副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氣道上皮層細胞剝脫和炎癥細胞內(nèi)流。早期哞喘反應(yīng)受組胺和其它誘導(dǎo)對靶器官、特別是平滑肌的迅速作用的肥大細胞^h質(zhì)所介導(dǎo)。肥大細胞病是以肥大細胞在不同組織中異常積聚為特征的非常不同的一組紊亂，其中肥大細胞主要在皮膚(皮膚肥大細胞病或蕁麻滲如色素性蕁麻滲)和骨髓中積聚，也在脾臟、肝臟、淋巴結(jié)和胃腸道中積聚，這取決于疾病(系統(tǒng)性肥大細胞病)的性質(zhì)。它們可影響任何年齡的任一性別的人。肥大細胞病通常是獲得性疾病，但是也已經(jīng)描述過一些罕見的家族性病例。典型的變應(yīng)性反應(yīng)或"速發(fā)型超敏"(I型)反應(yīng)在可溶性抗原與肥大細胞相互作用后15分鐘內(nèi)發(fā)生。病理學(xué)涉^J巴大細胞脫顆粒，該反應(yīng)由肥大細胞介質(zhì)如組胺和白細胞三烯C4驅(qū)動。體內(nèi)副本的實例是在青霉素過敏性患者中注射青霉素后的蕁麻滲反應(yīng)。因此，肥大細胞激活是變應(yīng)性炎癥中的核心事件，大部分變應(yīng)性疾病由IgE(免疫球蛋白E)介導(dǎo)的超敏反應(yīng)所引起。過敏性個體響應(yīng)于外來物質(zhì)(稱為變應(yīng)原)合成了IgE。IgE抗體對引起它們的變應(yīng)原是特異性的。在組織中在肥大細胞的表面上以及在血液中在嗜堿粒細胞的表面上IgE抗體與IgE受體結(jié)合。多價變應(yīng)原可以使表面結(jié)合的IgE交聯(lián)，導(dǎo)致細胞脫顆粒。該過程可引起藥理活性物質(zhì)如組胺和前列腺素釋放，這又在靶器官中引起變應(yīng)性癥狀，例如在哞喘中的支氣管痙攣或在局部變應(yīng)性反應(yīng)中的水肺。因此，在大部分常見的變態(tài)反應(yīng)中，核心細胞AI巴大細胞，核心分子AlgE。肥大細胞^源于骨髓中祖干細胞的專門造血細胞，它們通過在刺激后由在其顆粒中的存儲部位分泌大量不同化學(xué)介質(zhì)而在速發(fā)型(I型)超敏反應(yīng)和炎性反應(yīng)中起重要作用。肥大細胞的特征為它們不僅在組織部位和結(jié)構(gòu)上、而且在功能和組織化學(xué)水平上的異質(zhì)性。在炎性紊亂如變態(tài)反應(yīng)和哞喘中，肥大細胞數(shù)目與變應(yīng)性響應(yīng)癥狀嚴(yán)重性之間的正相關(guān)已經(jīng)證明了在患病組織中肥大細胞數(shù)目增加。在具有多種器官參與的系統(tǒng)性肥大細胞病中，通過在肝臟的門管區(qū)、脾臟的濾泡周圍、皮膚的血管周圍或淋巴結(jié)竇中的肥大細胞群，在組織中形成了肥大細胞浸潤。已經(jīng)在50%患有系統(tǒng)性肥大細胞病的患者中觀察到了肝紳大和脾肺大。最熟知的肥大細胞作用是介導(dǎo)IgE觸發(fā)的變應(yīng)性反應(yīng)。肥大細胞及其循環(huán)對應(yīng)物嗜堿細胞具有稱為FcsRI的對IgE而言的高親和性受體，它在結(jié)合IgE后可以被交聯(lián)刺激而釋放多種生物活性介質(zhì)如組胺、蛋白聚糖、蛋白酶、5-羥色胺。在肥大細胞和嗜堿細胞中引發(fā)速發(fā)型超敏反應(yīng)的事件是抗原與結(jié)合有IgE的受體在細胞表面結(jié)合。此外，IgE受體的交聯(lián)還可引起前列腺素、白細胞三烯和細胞因子的合成與釋放。FcsRIy-鏈含有免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)，起源于FcsRI的信號傳導(dǎo)途徑類似于通過激活含有ITAM的其它免疫受體而產(chǎn)生的那些。簡言之，F(xiàn)csRI交聯(lián)后，src家族激酶lyn使syk激酶向其募集的ITAM磷酸化。Syk被激活，使多種下游、特別是胞質(zhì)乾蛋白磷酸化。肥大細胞還可以被除交聯(lián)FcsRI以外的機制所激活，例如響應(yīng)于單核吞噬細胞衍生的化學(xué)細胞因子、T細胞衍生的細胞因子和補體衍生的過敏毒素。肥大細胞還可以由其它炎癥細胞或用于與神經(jīng)系統(tǒng)連接的神經(jīng)遞質(zhì)補充和激活。激活后，肥大細胞釋放多種介質(zhì)，這些介質(zhì)可引起血管滲透增加、血管舒張、支氣管和內(nèi)臟平滑肌收縮以及局部炎癥。在稱為過敏反應(yīng)的速發(fā)型超敏反應(yīng)的最極端形式中，由肥大細胞釋放的介質(zhì)可以將氣道限制在窒息點。所謂的易于發(fā)生強的ilj良型超敏反應(yīng)響應(yīng)的特應(yīng)性個體可患有津喘、枯草熱或慢性濕滲。這些個體具有的血漿IgE水平高于平均的血漿IgE水平?？乖T導(dǎo)的細胞激活可以被多價抗IgE或者被抗FcsRI抗體所刺激。這類抗體可以在特應(yīng)性以及非特應(yīng)性個體中激活肥大細胞，而變應(yīng)原僅在特應(yīng)性人中激活肥大細胞。在肥大細胞病中，肥大細胞顆粒的癥狀性釋放可以由如下因素觸發(fā)情緒紊亂、發(fā)熱、疲勞、物理刺激(熱、冷、摩擦、運動、日光)、接觸乙醇、藥物如阿司匹林、鴉片劑、抗膽堿能藥、非甾體抗炎藥(阿司匹林)、麻醉劑、麻醉藥、抗生素、細菌毒素、殺蟲劑、病毒、細菌或真菌感染、霉菌、毒液、生物多肽(龍蝦、螯蝦、水母)、某些食物、食物著色劑或矯味劑、防腐劑或香料。變態(tài)^^應(yīng)藥物應(yīng)當(dāng)阻止顆粒組分如組胺從肥大細胞中釋放或者阻斷組織對組胺的響應(yīng)。大部分當(dāng)前可用的藥物是通過阻斷組胺受體而減小組胺對組織的作用的抗組胺藥(組胺H-1受體拮抗劑)。它們不阻止可引起多種而非所有變態(tài)反應(yīng)癥狀的組胺的產(chǎn)生或釋放。除組胺外的多種炎癥介質(zhì)如白細胞三烯以及多種血管活性細胞因子也由肥大細胞和嗜堿細胞釋放。這些促炎介質(zhì)不受抗組胺藥影響，它們對變態(tài)反應(yīng)和哮喘的病理生理學(xué)起重要作用。有時抗變態(tài)反應(yīng)藥和抗炎藥的組合可更好地起作用，但是同時這些組合可引起不良的副作用。在更嚴(yán)重的變應(yīng)性反應(yīng)(過敏反應(yīng))中，抗組胺藥沒有治療作用。在肥大細胞病中，對色素性蕁麻疹的常規(guī)治療已經(jīng)相對無效?？菇M胺藥可減輕一些癥狀，但是阿司匹林和可待因可4吏肥大細胞脫顆粒并可加重癥狀。已經(jīng)研究了某些醚脂質(zhì)和醚磷脂對組胺從分離的大鼠肥大細胞中的釋放的影響。根據(jù)應(yīng)用條件，發(fā)現(xiàn)這些化合物中的一些可促進或抑制抗原引起的組胺釋放。進行這些研究是為了根據(jù)醚磷脂刺激巨噬細胞功能激活的假設(shè)來研究抗腫瘤的醚磷脂對癌細胞的毒性的機制。因此，已經(jīng)討論了這些4匕合物作為癌癥治療的可食巨應(yīng)用。參見Grosman，/附附wio/Aw附tfco/o^);1990，20,143-149;Grosman,/附附朋—fl簡則/柳1999,44，211-221;Grosman，/"/Zfl附肌及"，增刊I2002，S05-S06。但是，由Grosman提供的數(shù)據(jù)不是結(jié)論性的，描述了免疫調(diào)節(jié)在可能的癌癥治療中的高度變異，這取決于實驗設(shè)置。特異性減少肥大細胞脫顆粒的化合物祐:認(rèn)為是低毒性的，因為受調(diào)節(jié)的胞吐作用不AI巴大細胞極其重要的功能，這使它們可用于參與免疫功能的其它方面。在人中，肥大細胞的胞吐作用對生活在發(fā)達國家中的人有很小的功效或沒有功效。IgE介導(dǎo)的免疫顯示出已經(jīng)t艮為主要在抵御寄生蟲侵染中起作用。這類侵染在西方社會中是罕見的，現(xiàn)在觀察到了肥大細胞脫顆粒幾乎專有地作為功能障礙性變應(yīng)性反應(yīng)的一部分。因此，阻斷肥大細胞脫顆粒本身可有效地阻止變應(yīng)性炎癥并有很少的不希望的后果。已經(jīng)試驗了有限數(shù)目的藥理物質(zhì)對肥大細胞激活的作用?，F(xiàn)在使用的這類"肥大細胞穩(wěn)定劑"包括色甘酸鈉(Gastrocron^)或酮替芬(Apo⑧-酮替芬、Zaditen)、奈多羅米和洛度沙胺。色甘酸鈉是根據(jù)經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)可減少肥大細胞分泌的基礎(chǔ)廣泛的藥物，現(xiàn)在認(rèn)為它通過使氯離子通道失活而起作用，但是它具有的效能低。近年來已經(jīng)試驗了數(shù)種新物質(zhì)對肥大細胞脫顆粒的抑制。實例包括類胰蛋白酶抑制劑(He等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，309(1)，119-126)、糜酶抑制劑(He等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，291，517-523)和idandones(伊達恩酮)(Frankish等人，J.Pharm.Pharmacol.2004,56,1423-1427)。雖然一些已經(jīng)顯示出鼓舞人心的結(jié)果，但是這些物質(zhì)中沒有一種被批準(zhǔn)用于臨床，它們是否究竟將使其ii^臨床階段是相當(dāng)不清楚的。由于當(dāng)前可用的治療具有上述缺點，所以在該領(lǐng)域中一直需要有治療劑和方法來抗擊與肥大細胞有關(guān)的紊亂如變態(tài)反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，通過提供下式I的化合物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的免疫學(xué)紊亂的藥物組合物中的用途可獲得該技術(shù)問題的解決方法其中W是包含季氮原子的<:4.13烴基；X是O或直連鍵；W是CK)-2。烴基，其中一個或多個氫任選被氟替換和其中一個或多個CH2基團任選被氧替換，或者W是下式II的基團Y是O、O(CO)、S或S(CO);R3是OH、Cw烷基、OQ.3烷基、0(CO)NH-d—3烷基、0(CO)-d-6烷基、S(CO)-Cw烷基、0(CO)-C2-3鏈烯基或CH20-d-3烷基；R3'^H或d—4烷基；且議4是<:1().2()烴基，其中一個或多個氫任選被氟替換。形成細胞膜的脂雙層是二維液體，其組織已經(jīng)是生物化學(xué)家和生物物理學(xué)家數(shù)十年所深入研究的對象。雖然已經(jīng)認(rèn)為雙層的整體是均質(zhì)液體，但是已經(jīng)反復(fù)試圖將橫向異質(zhì)性脂質(zhì)微結(jié)構(gòu)域引入到我們的雙層液體的結(jié)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>II構(gòu)和動力學(xué)模型中(Glaser，Curr.Opin.Struct.Biol.3(1993)，475-481;Jacobson，CommentsMol.CellBiophys.8(1992)，1-144;Jain，Adv.LipidRes.15(1977)，1-60;Winchil,Curr.Opin.Struct.Biol.3(1993)，482-488)。上皮細胞將其細胞表面極化到在每一這些結(jié)構(gòu)域中具有不同的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成的頂端和基底外側(cè)結(jié)構(gòu)域中，這種認(rèn)識引起了產(chǎn)生"脂徙"(lipidraft)概念的新發(fā)展(Simons，Biochemistry27(1988)，6197-6202;Simons,Nature387(1997)，569-572)。用作膜蛋白平臺的鞘脂和膽固醇的裝配物(assemblies)的概念通過觀察到這些裝配物經(jīng)受住了去垢劑提取而被提出，它們稱為抗去垢劑膜(DRM)(Brown,Cell68(1992)，533-544)。這是其中伐聯(lián)系等同于在4'C對Triton-X100提取的抵抗的可操作性突破。第二個判據(jù)的引入，即使用甲基-l3-環(huán)糊精使膽固醇耗竭(Ilangumaran，Biochem.J.335(1998)，433-440;Scheiffele，EMBOJ.16(1997)，5501-5508)導(dǎo)致了抗去垢劑性質(zhì)的失去，促使該領(lǐng)域中的數(shù)個小組探究了脂質(zhì)微結(jié)構(gòu)域在廣大范圍的生物反應(yīng)中的作用?，F(xiàn)在對脂質(zhì)裝配物在調(diào)節(jié)多種細胞過程、包括細胞極性、蛋白質(zhì)運輸和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用有越來越多的支持。細胞膜是二維液體。因此，橫向異質(zhì)性意味著在膜平面中的液-液不混溶性。已經(jīng)眾所周知，水合的脂雙層可作為溫度的函數(shù)經(jīng)歷相轉(zhuǎn)變。各種脂質(zhì)在規(guī)定溫度下發(fā)生的這些轉(zhuǎn)變總是包括系統(tǒng)有序性的一些變化。這些轉(zhuǎn)變中最重要的是所謂的"主"或"鏈熔"轉(zhuǎn)變，在這種轉(zhuǎn)變中雙層從高度有序的準(zhǔn)二維晶狀固體轉(zhuǎn)化為準(zhǔn)二維液體。它包括系統(tǒng)有序性的劇烈變化，特別是雙層平面中的位移(位置)有序性以及在垂直于該平面的方向上脂質(zhì)鏈的構(gòu)象有序性的劇烈變化。位移有序性與膜平面中的橫向擴散系數(shù)有關(guān)，構(gòu)象有序性與?；溨械姆词?旁式比例有關(guān)。主轉(zhuǎn)變已經(jīng)被描述為有序向無序的相轉(zhuǎn)變，以便這兩相可以被稱為轉(zhuǎn)變溫度以下的有序固體(s。)和該溫度以上的無序液體(ld)。膽固醇和磷脂能夠形成可以與膽固醇缺少的無序液體(ld)相共存的有序液體(l。)相，由此使相共存于整個液相膜中(Ipsen，Biochem.Biophys.Acta卯5(1987)162-172;Ipsen，Biophys.J.56(1989)，661-667)。由于甾醇具有平的剛性分子結(jié)構(gòu)，所以它們的情況就是如此，當(dāng)甾醇最鄰近鏈時，這種結(jié)構(gòu)能夠賦予鄰近脂肪族鏈以構(gòu)象有序化(Sankaram，Biochemistry29(19卯)，10676-10684)，而不會使脂質(zhì)的位移移動性有相應(yīng)的顯著降低(Melsen，Phys.Rev.E.Stat.Phys.PlasmasFluidsRelat.Interdiscip.Topics59(1999)，5790-5803)。由于笛醇并不嚴(yán)格符合s。(凝膠)脂雙層相的晶格的事實，所以如果它在該相中溶解，則它將破壞結(jié)晶位移有序性，但是不會顯著干擾構(gòu)象有序性。因此，適當(dāng)摩爾份數(shù)的膽固醇可以將ld或s。脂雙層相轉(zhuǎn)化為有序液體(1。)相。脂筏是特殊化學(xué)組成的脂質(zhì)平臺(在細胞膜的外小頁中富含鞘磷脂和膽固醇)，其作用是將細胞膜內(nèi)的膜組分隔開。筏可被理解為是相對小的(直徑為30-50nm，根據(jù)所用的探針和所分析的細胞類型，其大小的估計值變化很大)，但是在某些條件下它們可以結(jié)合。它們在脂質(zhì)組成方面的特殊性表明了在異質(zhì)模型膜系統(tǒng)中的相分離行為。實際上，它們在化學(xué)組成和去垢劑溶解性方面的許多性質(zhì)與在由不飽和磷脂酰膽堿、鞘磷脂(或長鏈飽和磷脂酰膽堿)和膽固醇的三元混合物組成的模型系統(tǒng)中所觀察到的情況類似(deAlmeida,Biophys.J.85(2003),2406-2416)。筱可以被認(rèn)為是在包括質(zhì)膜的異質(zhì)1相脂雙層中的1。相的結(jié)構(gòu)域。其它共存相是什么目前還不清楚。一致的意見是生物膜是液體，所以對于大多數(shù)情況而言，這樣的s。相共存可以被忽略。其它相是ld還是l。相將取決于組成該相(這些相)的磷脂的化學(xué)特性以及其中膽固醇的摩爾份數(shù)。徙可以被看作是有序液體相，而將膜的其余部分稱為非我液體相。在熱力學(xué)的框架內(nèi)，相始終是由大量分子組成的宏觀系統(tǒng)。但是，在脂雙層中相通常趨向于被碎裂為小結(jié)構(gòu)域(通常僅是幾千個分子)，它們各自本身沒有足夠數(shù)目的分子來嚴(yán)格地符合相的熱力學(xué)定義。因此，有序液體我相包含膜中我相的所有結(jié)構(gòu)域(小的或聚集的結(jié)構(gòu)域)。包圍筏的膜的其余部分(液相)可以是同質(zhì)性的滲濾液體相或者可以進一步被細分為還沒有被表征的液體結(jié)構(gòu)域。Pralle(J.Cell.Biol.(2000)148,997-1008)釆用光子力顯微鏡(photonicforcemicroscopy)測定了脂幾的大小，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞的質(zhì)膜中的我擴散為50nm直徑的裝配物，相當(dāng)于表面積被約3，000個鞘脂覆蓋。根據(jù)來自培養(yǎng)的幼倉鼠腎(BHK)細胞(其脂質(zhì)組成和細胞器表面積已經(jīng)被詳細研究)的數(shù)據(jù)，表明單個細胞具有的表面積為約2，000pm2。細胞質(zhì)膜的脂質(zhì)組成含有26%磷脂酰膽堿、24°/。鞘磷脂和12%鞘糖脂。由于質(zhì)膜中脂質(zhì)組織的不對稱性質(zhì)，大部分鞘脂占據(jù)雙層的外小頁，而已經(jīng)估計少于一半的磷脂酰膽堿在該小頁中。假設(shè)大部分鞘脂是幾結(jié)合的，則拔可覆蓋一半以上的細胞表面。已經(jīng)估計膜蛋白質(zhì)的密度為約20，000個分子/iLim2。因此，質(zhì)膜可相應(yīng)地含有約4(^106個蛋白質(zhì)分子。50-11111筏的數(shù)目將是約106個，如果筏中的蛋白質(zhì)密度與周圍雙層中的蛋白質(zhì)密度相同，則筏各自可帶有約20個蛋白質(zhì)分子。如果BHK細胞是代表性的，則因而斷定在成纖維細胞質(zhì)膜中漂浮的我的密度是高的。如果20xl(^個筏蛋白質(zhì)分子或多或少地被隨機分布，則筏各自將可能含有蛋白質(zhì)的不同亞組。因此，與筏的胞質(zhì)小葉連接的激酶不可能遇見在同一單個筏中的它的底物。單個筏的小尺寸對于將筏負荷的信號傳導(dǎo)蛋白質(zhì)保持在"關(guān)閉"狀態(tài)而言可以是重要的。因此，為了激活以發(fā)生，許多筏不得不聚集在一起，形成較大的平臺，在該平臺中，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的蛋白質(zhì)參與物可以相遇并不被平臺外部發(fā)生的活動所干擾。因此，筏是小的，當(dāng)4皮激活時，它們聚集形成較大的平臺，在該平臺中功能上相關(guān)的蛋白可以相互作用。分析我結(jié)合和聚集的一種方法是通過特異性抗體將筏和非筏組分補接在活細胞的表面上(Harder，JCellBiol.141(1998)，929-942;Janes，Semin.Immunol.12(2000)，23-34)。如果兩種我組分通過抗體交聯(lián)，則它們將在質(zhì)膜中形成重疊的補塊(patches)。但是，筏蛋白質(zhì)和非筏標(biāo)記物如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的補接可導(dǎo)致形成分離的補塊。將兩種筏組分補接在一^^依賴于同時將兩種抗體加入到細胞中。如果依次加入抗體，則分離的補塊占大多數(shù)。值得注意的是，補接行為是膽固醇依賴性的。由于單個筏的小尺寸和異質(zhì)性組成，這些結(jié)構(gòu)必須以特殊的方式聚集在一起，如果信號傳導(dǎo)隨后發(fā)生的話。在日常臨床實踐中遇到的這樣的摸聚集過程的一個實例是在變應(yīng)性免疫響應(yīng)過程中的IgE信號傳導(dǎo)(Sheets，Curr.Opin.Chem.Biol.3(1999)，95-99;Holowka，Semin.Immunol.13(2001)，99-105)。通過刺編巴大細胞或嗜堿粒細胞脫顆粒而引起變應(yīng)性反應(yīng)的變應(yīng)原是結(jié)合數(shù)個IgE抗體分子的多價體。兩個或更多個IgE受體(FcsRI)的交聯(lián)可增加其與幾的結(jié)合，如通過增加的抗去垢劑性所測定的那樣。在幾內(nèi)，交聯(lián)的FcsRI變?yōu)?皮我結(jié)合的Lyn(雙?；疭rc相關(guān)激酶)所磷酸化的酪氨酸。FcsRI磷酸化可招募酪氨酸激酶Syk，后者被激活，從而使下游信號傳導(dǎo)和支架分子磷酸化，最終導(dǎo)致形成信號傳導(dǎo)平臺。該結(jié)構(gòu)包括我蛋白質(zhì)LAT(T細胞激活的連接物)，它可將另外的筏的聚集引導(dǎo)到擴展的平臺中(Rivera，Int.Arch.AllergyImmunol.124(2001)，137-141)。信號傳導(dǎo)可引起4丐動員，后者可觸發(fā)預(yù)形成的介質(zhì)如組胺從細胞內(nèi)貯庫中釋放。被聚集到我平臺中的參與物越多，信號傳導(dǎo)響應(yīng)越高。通過筱聚集進行的失控信號級耽故大的擴增可能觸發(fā)活動過強，產(chǎn)生威脅生命的后果如昆克(Quinke)水腫和變應(yīng)性休克。整個信號傳導(dǎo)裝配物可以被脫磷酸所解離或者通過組分^Mt^作用所內(nèi)在化而被向下調(diào)節(jié)(Xu，J.CellSci.111(1998)，2385-2396)。因此，在IgE受體信號傳導(dǎo)中，脂筏用于通過將參與的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)濃集到液體微結(jié)構(gòu)域中以及限制其旁向擴散以使蛋白質(zhì)保持在信號傳導(dǎo)的部位上而增加效力。甚至分配到脂我中的小的變化就可以通過擴增而引發(fā)信號級耽故大或引起有害的過調(diào)(overshoot)，如在變應(yīng)性反應(yīng)中發(fā)生的那樣(Kholodenko，TrendsCellBiol.10(2000),173-178)。在本發(fā)明的上下文中，出人意料地發(fā)現(xiàn)某些內(nèi)離子型磷脂、磷酸脂及磷酸酯衍生物如依地福新、米替福新、Perisfosine(艱立福辛)、Ilmeofosine(伊莫福新)、l-0-棕櫚酰基-2-0-甲基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿和l-0-棕櫚?；?2-0-乙基-sn-甘油基-3^酸膽^^bUf巴大細胞脫顆粒的有效抑制劑或者用作肥大細胞穩(wěn)定劑。特別地，出人意料地發(fā)現(xiàn)如本文公開的化合物可以在治療上用于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的紊亂、特別是與肥大細胞脫顆粒有關(guān)的免疫學(xué)紊亂。因此，本發(fā)明提供了下式I的化合物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的免疫學(xué)紊亂的藥物組合物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>W是包含季氮原子的<:4_13烴基。優(yōu)選W是下式IIIa至IIIc中之一的基團IIIaIIIbIIIc1/是整數(shù)1至7，優(yōu)選2至6，更優(yōu)選n/是2。112是整數(shù)1或2。X是O或直連鍵。優(yōu)選X是O。在一項實施方案中，議2是€1().2。烴基，其中一個或多個氬任選被氟替換和其中一個或多個(優(yōu)選一個或兩個)CH2基團任選被氧替換。優(yōu)選W是包括一條或多條(例如兩條、三條或四條)雙鍵的CK)-2。烴基或d()-2()烷基。在優(yōu)選的實施方案中，！^是Cw-2()亞烷基或d()-2()烷基。更優(yōu)選112是(:12-18烷基。在另一項實施方案中，R"是下式II的基團R3R3'IIdY是O、O(CO)、S、S(CO)。優(yōu)選Y是O。R3是OH、d—4烷基、O-Cw烷基、O(CO)NH-Cw烷基、0(CO)-d-6烷基、S(CO)-Cw烷基、0(CO)-C2-3鏈烯基或CH20-d-3烷基。在一項實施方案中，R3是OH、O-Cw烷基、0(CO)NH-d-3烷基、0(CO)-d-6烷基、S(CO)-d-6烷基、0(CO)-C2-3鏈烯基或CH20-d.3烷基。優(yōu)選R3是0(d-2烷基)或OCONHCEb。0(CO)-Cw烷基是另一個優(yōu)選的R3基團。更優(yōu)選R3是0(d-2烷基)。W是H或d4烷基，優(yōu)選H或CH3。在一項實施方案中，R3';Ua。R"是C^o烴基，其中一個或多個氫任選被氟替換。優(yōu)選W是包括一條或多條(例如兩條、三條或四條)雙鍵的d^2o烴基或Cn)-2()烷基。更優(yōu)選R4是Ci2-18坑基。在另一項實施方案中，R"是下式IV或下式V的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>^用于代表單鍵或雙鍵。RS各自獨立地選自H和d.3烷基。優(yōu)選在式IV或V的基團中，一個R5是H，而另一個R5是CH3。!^是Cw5烴基，其中一個或多個氬任選被氟替換。優(yōu)選W是dw3烷基。本發(fā)明中給出的通式意欲涵蓋所示化合物的所有可能的立體異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。在包含式II基團的化合物中，優(yōu)選在天然存在的甘油磷脂中廣泛存在的立體化學(xué)。在包含通式IV或V的基團的化合物中，優(yōu)選在天然存在的鞘氨醇中存在的立體化學(xué)。表1顯示了化合物1至21和23至28，它們是式I化合物的優(yōu)選的實例。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在化合物1至21和23至28中，化合物l、2、3、4、5和6是優(yōu)選的一組化合物?；衔?、17和23至27也是優(yōu)選的。化合物l、2、3、4、5是甚至更優(yōu)選的一組化合物?；衔?、23和24也是甚至更優(yōu)選的一組化合物。在特別優(yōu)選的實施方案中，式I化合物是米替福新(化合物3)。根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物可以如表l中所示市售獲得或者可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。屬于磷脂類的通式I的化合物(X是0且I^是式II基團)、例如烷氧基磷脂(Y是O)和相應(yīng)的烷硫基衍生物(Y是S)可以按照文獻(Bittman，R.;/.M^/.C7^附.1997，W，1391-1395;Reddy，K.C.;rwm/^^wiZe汰1994，35，2679-2682;Guivisdalsky，P.N.;/M^/.C&附.1990，33，2614-2621以及其中引用的參考文獻)中所述的方法來制備或者通過其中所述的方法的標(biāo)準(zhǔn)變通方法來制備。相應(yīng)的酯和硫酯類似物(Y分別是OCO和SCO)的合成可以通過羥基或硫基前體物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)?；瘉硗瓿?。屬于磷酸脂類的通式I的化合物(X是直連鍵且RS是式II基團)、例如烷氧基磷酸脂(Y是0且!^是式II基團)和相應(yīng)的烷硫基衍生物(Y是S)可以按照Bittman等人(Bittman，R.;/A/^/.1993，36，297-299;Bittman，R.;/.MedC7^附.1994,37，425-430以及其中引用的參考文獻)公開的方法來制備或者通過其中所述的方法的合成變通方法來制備。相應(yīng)的酯和硫酯類似物(Y是OCO或SCO)的合成可以通過羥基或硫基前體物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)?；瘉硗瓿蒾引入不同的含有季氮的取代基Ri以提供磷酸膽堿部分(Ri是式IIIa基團且i^是2)或其衍生物的方法在文獻(Reddy，K.C.;7Wm/^d/wi丄e汰1994，35，2679-2682以及其中引用的參考文獻)中被廣泛描述并且可以由適宜的甘油衍生物開始來完成。在使用醇代替甘油衍生物的類似的合成策略中，可以得到相應(yīng)的兩性離子型磷酸酯衍生物(112是(:1()-2()烴)。在本發(fā)明的上下文中采用的其它取代基R1、特別是具有不同磷-氮距離的基團(ni不是2)或具有含氮雜環(huán)的基團(Ri是式IIIb或IIIc基團)可以使用文獻(Eibl，H.;C7^附.i^戸.丄^,Vfe1988,47，63-68;Pajouhesh，H.;丄丄!》zW及m.1984，25,294-303;Diembeck，W.;C7^附.h》iVfe1979，2《237-244;Duclos，R.;/M^/.C7^附.1994，37，4147-4154;Ohno，M.;C7^肌尸/^/tw.1985，33，572-582;Krise，J.P.;/A/^/.C&附.1999，W，3094-3100)中描述的方案和策略來提供。其中W是式IV或V基團的通式I的化合物可以通過以上對引入不同的取代基Ri和I^提到的方案以及文獻(Merri11，A.H.;酶學(xué)中的方法(Me^^fe/"五"z戸o/o^y)，笫311巻，學(xué)術(shù)出版社(AcademicPress),1999;Koskinen,P.M.;1998，1075;Yamanori，T.;C7^附.1989，335)中描述的合成鞘脂的方案的合成組合來得到。不受理論的限制，可以應(yīng)用如本文所述的內(nèi)離子型磷脂、磷^Jf旨和磷酸酯衍生物來破壞莪以及l(fā))干擾FcsRI在細胞表面的轉(zhuǎn)運和聚集，2)干擾筏在細胞表面通過LAT(T細胞激活的連接物)進行的轉(zhuǎn)運和聚集。本文所述的化合物在以細胞為基礎(chǔ)的試驗(脫顆粒試驗)中提供了陽性結(jié)果，該試驗是測試可用于免疫性以及自身免疫性紊亂的物質(zhì)的試驗。因此，本發(fā)明提供了如本文所述的內(nèi)離子型磷脂、磷酸脂和磷酸酯衍生物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活、特別;O巴大細胞脫顆粒有關(guān)的免疫學(xué)紊亂的藥物組合物中的用途。在本發(fā)明的上下文中，肥大細胞敏化包括IgE與肥大細胞結(jié)合和/或通過所結(jié)合的IgE通過抗原進行交聯(lián)，其有時稱為肥大細胞激活。本發(fā)明的用途和方法特別適于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞激活有關(guān)的免疫學(xué)紊亂。在本發(fā)明的上下文中所治療、預(yù)防或改善的紊亂特別包含急性變應(yīng)性疾病、變應(yīng)性紊亂和/或變應(yīng)性炎癥。自身免疫性疾病以及高變應(yīng)性響應(yīng)也應(yīng)該被治療。特別是哮喘和其它免疫性疾病可以通過使用如本文公開的化合物來治療。在本發(fā)明的上下文中所治療的變應(yīng)性紊亂的實例有移植物抗宿主病或移植排斥。在本發(fā)明的上下文中的移植物抗宿主病是當(dāng)特別是含有免疫活性細胞的同種異體抑制物引起對抗不能排斥其的宿主(因為該宿主在免疫上是不成熟的或者是免疫受損的或被抑制的(例如通itit射或藥物))的免疫響應(yīng)時發(fā)生的綜合征。但是，本發(fā)明的用途和方法不限于改善同種異體移植物排斥，而通常涉及在移植中進行改善/醫(yī)學(xué)介入。如本文所用的術(shù)語"移植"優(yōu)選涉及自身移植、同種異體移植、同源移植、同基因移植或異種移植，也涉及同種移植。這些移植是本領(lǐng)域眾所周知的，它們不僅涉及細胞的移植，而且也涉及組織和器官的移植。細胞的移植還包含干細胞的移植。如本文所用的術(shù)語"同種移植"涉及由與接受者同種屬但具有不同基因型的另一種動物身體得到的組織的移植，和/或從一種基因型的供者向另一種基因型的宿主的組織移植，其中宿主和供者是同種屬的成員。宿主和供者在這方面被稱為"同種異體的"。術(shù)語"移植"還包括"同型移植"或"同基因移植"，即從一個個體向遺傳學(xué)上相同的同種個體如遺傳學(xué)上相同的雙胞胎/同胞的移植。在非人動物中，這些"同型移植"也可以在轉(zhuǎn)基因動物上進行。在本發(fā)明的上下文中所治療的變應(yīng)性疾病的實例有哞喘、變應(yīng)性鼻炎(枯草熱)、紅斑損傷、特應(yīng)性濕滲和全身性過敏反應(yīng)如過敏性休克。蕁麻滲和肥大細胞病包括在所治療的紅斑損傷中。蕁麻滲的具體實例包括膽堿能性蕁麻滲、劃皮現(xiàn)象(dermagraphism)、寒冷性蕁麻滲、日光性蕁麻滲、水源性蕁麻滲、與藥物有關(guān)的蕁麻療和與毒素有關(guān)的蕁麻滲。因此，本發(fā)明以及本文提供的用途和方法可特別用于肥大細胞病和/或與肥大細胞病有關(guān)的癥狀的醫(yī)學(xué)介入以及蕁麻滲。肥大細胞病以及蕁麻滲可以由如下因素觸發(fā)或以如下因素為基礎(chǔ)情緒紊亂(例如"顏面潮紅")、發(fā)熱、疲勞以及如上文定義的物理刺激。因此，本文提供的物質(zhì)和化合物、特別是依地福新、米替福新、伊莫福新、l-0-棕櫚酰基-2-0-甲基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿和l-O-棕櫚?；?2-O-乙基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿還可以用于預(yù)防性醫(yī)學(xué)介入或者用于治愈性治療接觸所述的物理刺激或者接觸毒素、藥物和/或攻擊性物質(zhì)如乙醇、藥物如阿司匹林、鴉片劑、抗膽堿能藥、非甾體抗炎藥(阿司匹林)、麻醉劑、麻醉藥、抗生素、細菌毒素、殺蟲劑、病毒、細菌或真菌感染、霉菌、毒液、生物多肽(龍蝦、螯蝦、水母)、某些食物、食物著色劑或矯味劑、防腐劑、香料和(放射)造影劑。本文所述的化合物、即內(nèi)離子型磷脂、磷酸脂和磷酸酯衍生物還可用于IgE介導(dǎo)的紊亂，例如特應(yīng)性抗原致敏如花粉、食物、藥物、蠕蟲等。因此，本文提供的化合物可特別用于預(yù)防、改善和/或治療變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性紊亂和變應(yīng)性反應(yīng)。本文所述的內(nèi)離子型磷脂、磷酸月旨和磷酸酯衍生物可以在其作為藥效團或藥物組合物的用途中作為化合物本身來施用，或者可以被配制成藥物。藥物組合物可以任選包含可藥用賦形劑，例如載體、稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑、色素、穩(wěn)定劑、防腐劑或抗氧化劑。藥物組合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)、例如在《雷氏藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版)中公開的技術(shù)來配制。藥物組合物可以被配制成用于口服、胃腸道外如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)(infradermal)、動脈內(nèi)、直腸、鼻、局部或陰道施用的劑型。用于口月良施用的劑型包括包衣和未包衣的片劑、軟明脫皎囊劑、硬明皿嚢劑、錠劑、糖錠、溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑、用于重構(gòu)的粉末和顆粒、可M的粉末和顆粒、含藥樹膠、咀嚼片和泡騰片。用于胃腸道外施用的劑型包括溶液劑、乳劑、混懸劑、M液以及用于重構(gòu)的粉末和顆粒。乳劑^l:優(yōu)選的用于胃腸道外施用的劑型。用于直腸和陰道施用的劑型包括栓劑和卵形劑(ovula)。用于鼻施用的劑型可以通過吸入和^^、例如通過定量吸入器來施用。用于局部施用的劑型包括乳骨劑、凝膠劑、軟膏劑、藥膏劑(salves)、貼片和透皮傳遞系統(tǒng)?？梢栽诒景l(fā)明中使用的化合物的可藥用鹽可以用不同的有機酸和無機酸以及堿來形成。示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基>5危酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-^酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基磺酸鹽、磷酸鹽、picate(皮克酸鹽)、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。示例性堿加成鹽包含銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鉤和鎂鹽；與有^lM成(例如有機胺)如benzazethine(千星)、二環(huán)己基胺、hydrabine(哈賓)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamide)、叔丁胺的鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽?？梢栽诒景l(fā)明中使用的化合物的可藥用溶劑化物可以以與水形成的溶劑化物如7JC合物的形式存在，或者與有機溶劑如甲醇、乙醇或乙腈形成的溶劑化物的形式存在，即分別作為甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物?？梢栽诒景l(fā)明中使用的化合物的可藥用前藥是具有化學(xué)上或代謝上可裂解的基團并且通過溶劑解或在生理條件下變?yōu)樵隗w內(nèi)具有藥學(xué)活性的本發(fā)明的化合物的衍生物?？梢栽诒景l(fā)明中使用的化合物的前藥可以按照常規(guī)方法用化合物的官能團、例如用氨基或羥基來形成。前藥衍生物形式通常可在哺乳動物生物體內(nèi)提供可溶性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(參見Bundgaard，H.，前藥的設(shè)計(DesignofProdrugs),笫7-9頁，第21-24頁，愛思唯爾(Elsevier)公司，阿姆斯特丹，1985)?？梢詫⒈疚乃龅倪@些藥物組合物以適宜的劑量施用于受治療者。劑量方案將由參與醫(yī)師和臨床因素來確定。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知，任一患者的劑量取決于多種因素，包括患者的體積、體表面積、年齡、所施用的具體化合物、性別、施用的時間和途徑、一般健康和同時施用的其它藥物。通常，作為常規(guī)施用藥物組合物的方案應(yīng)該在0，l照至5000mg單位/日的范圍內(nèi)，在一些實施方案中，該方案為0.1照至1000mg單位/日。如果方案是連續(xù)輸注，則它還可以分別在0.1ng至10照單位/公斤體重/分鐘的范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^定期評價來監(jiān)測。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選以下局部和全身施用方式。病、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、濕療和其它皮膚病以及與肥大細胞有關(guān)的皮膚紊亂，適宜的局部應(yīng)用是軟骨劑、乳骨劑、凝膠劑、泡沫劑、溶液劑、洗劑、乳劑、噴霧劑、脂質(zhì)體或膠束混懸劑或者可穿透皮膚外層的其它制劑的形式?；钚猿煞衷诰植繎?yīng)用制劑中的示例性適宜濃度為0.1。/。至2。/。w/w，以使每100克軟膏劑、乳骨劑、凝膠劑、泡沫劑、溶液劑、洗劑、乳劑、噴霧劑、脂質(zhì)體或膠束混懸劑或者其它制劑含有0.1g至2g活性成分。活性成分在局部應(yīng)用制劑中的另外的適宜濃度為3%至6。/ow/w，另外的較不優(yōu)選但適宜的制劑為7至15。/。w/w。但是，對這類濃度進行更改是在相關(guān)技術(shù)人員的技能之內(nèi)。適用于經(jīng)歷治療的患者的示例性給藥方案可以由參與醫(yī)師根據(jù)諸如患者的年齡、性別、體重和一般健康的因素來確定。治療濃度和給藥方案的選擇將依賴于適應(yīng)癥。適用于局部制劑的給藥方案預(yù)想用于治療皮膚的任何區(qū)域、優(yōu)選每天治療1至2次，但是每天治療3至6次也是適宜的。對于各應(yīng)用，應(yīng)該應(yīng)用薄膜來完全覆蓋患病區(qū)域。治療持續(xù)時間為每個治療周期在1天至6周之間。對于減輕適應(yīng)癥如系統(tǒng)性肥大細胞病、對組胺有抗性的蕁麻瘆、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腸易激惹綜合征和其它與肥大細胞有關(guān)的全身性紊亂而言，適宜的全身性應(yīng)用也在本文中被考慮和描述。這樣的全身性應(yīng)用可以是速釋或緩釋制劑的形式，例如膠嚢劑、片劑、包衣小丸、基質(zhì)型制劑(matrix)、脂質(zhì)體或膠束或者適于口服、鼻內(nèi)、皮下或肌內(nèi)施用的其它制劑。活性成分在全身性應(yīng)用制劑中的示例性適宜濃度為lmg至200mg/片劑、膠嚢、小丸等。此外，適用于經(jīng)歷治療的患者的給藥方案可以由參與醫(yī)師根據(jù)諸如患者的年齡、性別、體重和一般健康的因素來確定。治療濃度和給藥方案的選擇將依賴于適應(yīng)癥?；钚猿煞值倪m宜劑量的范圍廣泛，優(yōu)選在約l至約250微克/公斤(將/kg)接受者體重/治療之間。另一種適宜的劑量可以在約l至約10(Hig/kg體重的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約IO至約50將/kg體重的范圍內(nèi)。劑量可以每天施用達1天至6個月或者達被認(rèn)為是必要和安全的時間，這可由參與醫(yī)師才艮據(jù)所治療紊亂的性質(zhì)通過標(biāo)準(zhǔn)試驗來容易地確定。此外，技術(shù)人員可以更改本文提供的方案。本發(fā)明還提供了治療、改善或預(yù)防與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的紊亂或疾病的方法。上文提供了相應(yīng)的疾病/紊亂，施用于需要所述改善、治療和/或預(yù)防的患者的相應(yīng)的、有用的內(nèi)離子型磷脂、磷酸脂和磷酸酯衍生物也在上文被公開并在所附的實施例和權(quán)利要求中被表征。在最優(yōu)選的設(shè)定中，本文所述的化合物通過將所述的化合物施用于需要該治療的受治療者、特別是人受治療者而被用于這些治療方法。術(shù)語"治療"在本文中用于通常表示獲得所需的藥理和/或生理作用。作用才艮據(jù)完全或部分預(yù)防疾病或其癥狀而可以是預(yù)防性的，和/或才艮據(jù)部分或完全治愈疾病和/或由該疾病引起的不良作用而可以是治療性的。如本文所用的術(shù)語"治療"涵蓋在哺乳動物、特別是人中的疾病的任意治療，包括(a)在可易患疾病的受治療者中預(yù)防疾病發(fā)生；(b)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；或(c)減輕疾病，即使疾病消退。用于本發(fā)明的目的的"患者"或"受治療者"包括人和其它動物、特別是哺乳動物以及其它生物體。因此，方法可應(yīng)用于人治療和獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用。在優(yōu)選的實施方案中，患者是哺乳動物，在最優(yōu)選的實施方案中，患者是人。本發(fā)明通過以下非限制性圖和實施例而進行了說明。圖l至8顯示了與酮替芬富馬酸鹽和色甘酸相比的化合物1至6對肥大細胞脫顆粒的劑量依賴型抑制。圖9和10顯示了米替福新對C57細胞中分別由抗人-IgE和離子載體A23187引起的組胺釋放的抑制作用。圖11和12顯示了米替福新對原代人肥大細胞中分別由抗人-IgE和P物質(zhì)引起的組胺釋放的抑制作用。圖13顯示了米替福新對人嗜堿細胞中由C5a或抗人-IgE引起的組胺釋放的抑制作用。圖14顯示了在用米替福新和安慰劑預(yù)處理的皮膚中用組胺或患者特異性變應(yīng)原進行單刺試驗后在不同時間點的風(fēng)團直徑。實施例l:肥大細胞脫顆粒試驗肥大細胞是使用廣泛的高變應(yīng)性反應(yīng)或哮喘模型系統(tǒng)。在其表面，它們表達對IgE而言的高親和性受體(FcsRI)?？乖?特異性IgE結(jié)合后，受體細胞變得對抗原(變應(yīng)原)敏感。當(dāng)敏化細胞遇到多價抗原時，IgE-FcsRI復(fù)合物的聚集引發(fā)最終導(dǎo)致脫顆粒的細胞事件級聯(lián)，即，釋放炎癥和細胞激活介質(zhì)，例如細胞因子、類花生酸、組胺和酶。在該級聯(lián)中有數(shù)個步驟是筏依賴性的，例如抗原觸發(fā)的FcsRI向筏的再定位、在LAT周圍裝配的信號傳導(dǎo)復(fù)合物的破壞和/或磷酸肌醇的離位、Ca"-內(nèi)流(質(zhì)膜鈣通道的筏定位)、膜波動(涉;^Akt/WASP/FAK的細胞骨架重組)和胞吐。因此，該試驗可以用作鑒別我調(diào)節(jié)性化合物、特別是可用于哞喘的醫(yī)學(xué)處置的化合物的篩選法。1.引言該試驗測定了(3-己糖胺酶的釋放，P-己糖胺酶是各種預(yù)先形成的藥理物質(zhì)響應(yīng)于高親和性IgE受體(FcsRI)通過多價抗原-IgE復(fù)合物進行的聚集而被釋放的標(biāo)記物。將大鼠嗜堿細胞性白血病(RBL-2H3)細胞(常用的肥大細胞脫顆粒模型)用抗-DNP特異性IgE敏化，用多價DNP-BSA激發(fā)。通過熒光底物4-甲基傘基(-w/^//,y^v/)-N-乙?；?(3-D-氨基葡萄糖普被酶轉(zhuǎn)化為N-乙?；?(3-D-葡糖胺和高度熒光的曱基傘形酮來測定P-己糖胺酶向上層液中的釋放，在TecanSafireTM板讀數(shù)器中通過熒光檢測來定量。2.材料化學(xué)試劑和特殊試劑Surfact-AmpsX-100溶液由皮爾斯(Pierce)公司獲得，DNP-牛白蛋白結(jié)合物(DNP-BSA)和4-甲基傘基-N-乙?；?J3-D-氨基葡萄糖苷(MUG)由卡爾生物化學(xué)公司獲得，三(乙二醇)單乙基醚(TEGME)由奧爾德里奇(Aldrich)化學(xué)公司獲得，DMSOHybri-Max和人DNP-白蛋白由西格瑪公司獲得。大鼠抗-DNPIgE單克隆抗體由畢奧公司(Biozol)獲得。除胎牛血清(FCS)來自PAA實驗室(C61be，德國)外，所有細胞培養(yǎng)基、緩沖劑和補充劑由英杰(Invitrogen)公司獲得。其它試劑為標(biāo)準(zhǔn)實驗室品質(zhì)或更高品質(zhì)。如果沒有另外說明，其它化學(xué)試劑為標(biāo)準(zhǔn)實驗室級別或更高級別。緩沖液和溶液磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)和1MHEPES由室內(nèi)服務(wù)設(shè)施提供。臺羅德氏緩沖液(Tyrode'sbuffer)(TyB)包含補充有2mMGlutaMAXTM-I補充劑(英杰公司)和10mMHEPES的、不含酚紅的極限必需培養(yǎng)基(英杰公司)。溶解緩沖液包含25mMTrisHCl(pH7.5)、150mMNaCl、5mMEDTA和1。/。(w/v)TritonX-IOO。用微孔水(Milliporewater)將人DNP畫BSA溶解至lmg/ml。MUG底物溶液為2.5mM4國甲基傘基國N國乙?；?卩-D-tJ^葡萄糖苷、0.05M枸櫞酸鹽(pH4.5),終止溶液為0.1MNaHCO3/0.1MNa2C03(pH10)。細胞培養(yǎng)在5。/。C02和37。C下將由德意志微生物保藏中心(Braunschweig，德國)獲得的RBL-2H3細胞在補充有2mMGlutaMAXTM-I的70。/。極限必需培養(yǎng)基(含有厄爾氏(Earle)鹽/20。/。RPMI1640/10%熱-滅活的胎牛血清)中維持，并進行常恥險查以確認(rèn)無支原體污染。將在175112瓶中生長的細胞用0.05%胰蛋白酶/EDTA裂解并重新混懸在20ml新鮮培養(yǎng)基中。將100和50^tl細胞混懸液鋪在24孔群集板(clusterplates)(卡西達(Costar)公司，Schiphol-Rijk，荷蘭)的每孔中，細胞分別在鋪板后1或2天使用。3.P-己糖胺酶釋放的測定方法在與受試化合物孵育前2至24小時，移去培養(yǎng)基，用0.4照/ml抗-DNPIgE使細胞在新鮮培養(yǎng)基中敏化。敏化后，將細胞用溫?zé)岬腡yB洗滌l次，于37。C與在TyB中的最大濃度為100pM或最高無毒濃度(載體總濃度調(diào)至1%)的受試化合物或者與1%載體孵育一起60分鐘。單獨加入DNP-HSA(0.1照/ml終濃度)或緩沖液，于37。C將細胞孵育15分鐘。于4。C在250xg下將板離心5分鐘，立即轉(zhuǎn)移到冰中。收集上層液，將細胞用溶解緩沖液溶解。通過于37。C將25^il等分試樣與100plMUG底物溶液在96孔板中孵育30分鐘，測定上層液和溶解物中的己糖胺酶活性。加入150pl終止溶液^^應(yīng)終止。在TecanSafireTM板讀數(shù)器中在365nm激發(fā)波長和440nm發(fā)射波長的設(shè)置下測定了熒光。試驗結(jié)果的定量在至少3次獨立的實驗中測定了各化合物，一式兩份。使用下式在減去非特異性釋放(不加入抗原下的釋放)后計算P-己糖胺酶的釋放%脫顆粒二100xRFU上層液/RFU溶解物如下計算P-己糖胺酶釋放相對于對照的抑制%抑制=100x(1-(RFU化合物的上層液/RFU對照的上層液))將來自獨立實驗的脫顆粒抑制的值求平均值，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)515%時這些值可以^皮接受。表2顯示了在肥大細胞脫顆粒試驗中得到的結(jié)果。表2.肥大細胞脫顆粒的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>中達到50%最大乳酸脫氬酶釋放時的濃度。n.d.:未進4亍。表2列出了化合物1至28在肥大細胞脫顆?；钚灾械男?ID50)和最大抑制以及在膜完整性試驗(普洛麥格公司，Cytotox-One，目錄號67891)中的細胞毒性(CD50)。脫顆粒抑制為50%或更大并且治療指數(shù)(CD50/ID50)為IO或更大被認(rèn)為對藥物衍生物的開發(fā)是相關(guān)的。因此，密切相關(guān)的化合物l和2(2-0-甲基PAFC-16和2-0-乙基PAFC-16)以及化合物9、23和24具有類似的效能和最大抑制活性，但是化合物9的細胞毒性較小。化合物3、4和5(米替福新、伊莫福新和依地福新)以及化合物17、25、26和27具有類似的最大活性，但是它們的效能較低，而^福新的細胞毒性較高?；衔?、7、8(mcPAFC-16、丁烯?；鵓AFC-16和吡咯烷子基PAFC-16)和28的效能只有化合物l、2、9、23和24的15至40%?；衔?和9的毒性低，因此它們可能的治療指數(shù)在IO以上。其余化合物在最大受試劑量下均沒有獲得50%以上的抑制?；衔?至5、9、17和23至27在10或25pM下顯示出75。/。以上的抑制，因此在本發(fā)明的上下文中它們是特別優(yōu)選的?；衔?在50pM下顯示出75%以上的抑制，因此在本發(fā)明的上下文中它也是優(yōu)選的?；衔?、8、11至14、16、20和28雖然沒有化合物1至6、9、17和23至27的活性高，但是在肥大細胞脫顆粒試驗中它們?nèi)匀伙@示出了活性，因此它們可以適宜地用于本發(fā)明的上下文。為了比較目的而對化合物22進行了試驗，在肥大細胞脫顆粒試驗中它給出了較差的結(jié)果。顯示化合物在肥大細胞脫顆粒中的抑制活性的圖l至8進一步說明了示例性化合物的結(jié)果。該試驗是測定可能的抗變應(yīng)性化合物的肥大細胞穩(wěn)定活性的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。可以看出，在該實驗中化合物1至6在低旨爾濃度下顯示出了良好的效能(ID50)(圖1至6)，而兩種被批準(zhǔn)并在臨床上使用的肥大細胞穩(wěn)定劑(酮替芬富馬酸鹽和色甘酸)沒有活性或僅有低活性(圖7和8)。實施例2:在體外和體內(nèi)抑制人皮膚肥大細胞的激活和介質(zhì)釋放實驗沒計耕和靜錄為了確定米替福新是否可以在體外抑制人皮膚肥大細胞的激活和介質(zhì)釋放，我們使用了以下技術(shù)和材料以及實驗方法術(shù)替福新^^務(wù)淡的樹務(wù)用DMSO制備了米替福新儲備液(5mM)，于-20。C保存。為了制備工作濃度(2mM),將儲備液用PAG-CM(PAG-CM=含有釣和鎂的PIPES白蛋白葡萄糖)稀釋。米替福新的所有其它稀釋物均用在PAG-CM緩沖液中的40%DMSO進行了制備。乂嗜喊勿應(yīng)^為、庠;^遂^使用菲可爾帕克(FicollPaque)(D-1.077)從全血中分離了人嗜堿細胞。簡言之，將肝素化全血用PBS(w/oCa和Mg)以l:3進行稀釋，在菲可爾帕克溶液上分層，在400xg下離心30分鐘。從在血漿和菲可爾溶液之間的界面中回收低密度顆粒如淋巴細胞、單核細胞、嗜堿細胞和血小板。在200xg下將來自界面的細胞混懸液離心10分鐘，共計2次，以從嗜堿細胞部分中除去凝血細胞。通過甲苯胺藍染色測定了細胞混懸液中嗜堿細胞的數(shù)目。嗜堿細胞的產(chǎn)率約為2%。這些預(yù)先純化的嗜堿細胞用于組胺釋放試驗。對于細胞因子釋放試驗，使用"嗜堿細胞分離試劑盒"將嗜堿細胞進行了進一步純化以從界面細胞混懸液中除盡非嗜堿細胞。為此目的，在第一步將細胞混懸液與半抗原結(jié)合的抗體混合物(含有CD3、CD7、CD14、CD5、CD16、CD36和CD45RA)—起孵育30分鐘，然后與包被有半抗原特異性抗體的磁性小珠接觸。用AutoMACS分離與磁性小珠結(jié)合的細胞。該分離方案的陰性部分含有純度大于95%的嗜堿細胞。^/七發(fā)成應(yīng)義勿^種^岸和銷^從在整容手術(shù)過程中得到的人皮膚中分離出組織肥大細胞。人皮膚的使用按照Helsinki準(zhǔn)則聲明(DeclarationofHelsinkiPrinciples)進行，并由Charit6-Universitatsmedizin柏林機構(gòu)審查委員會(InstitutionalReviewBoardoftheCharit6-UniversitStsmedizinBerlin)批準(zhǔn)。為了分離肥大細胞，通過于4。C與lmg/ml濃度的介軟酶孵育過夜，從而經(jīng)酶法分離了表皮。通過于37。C與膠原酶I和透明質(zhì)酸酶的混合物一起孵育1小時而將剩余真皮務(wù)軟。分歉重復(fù)3次，將收集的細胞洗滌。然后，在37°(:和5%<:02/95%空氣下在補充有10。/。胎牛血清、谷氨酰胺、青霉素、鏈霉素和一硫代甘油的基礎(chǔ)伊斯卡文(Iscove)培養(yǎng)基中將細胞培養(yǎng)過夜。通過用冷PBS反復(fù)洗滌而從粘附細胞中分離非粘附性肥大細胞。對于組胺釋放試驗，將收集的細胞混懸在PAG-CM中，使用定向抗Kit受體(CD117)的CD117微珠(德國美天旎生物技術(shù)公司(MiltenyiBiotech))對親和性進行了純化。簡言之，于4。C將真皮細胞與CD117磁性小珠孵育30分鐘。通過使細胞通過AutoMACS系統(tǒng)而從未標(biāo)記的細胞中分離標(biāo)記的細胞。通過曱苯胺藍染色測得最終的肥大細胞純度>卯％。肥大細胞的成活力通過臺盼藍染色(Grtitzkau等人，2000;Artuc等人，2002)評價為>95%。邀虔舉放試斷Jm4)使用自動組胺分析儀系統(tǒng)(伯格沃特技術(shù)公司(FirmBorgweltTechnik))定量了組胺水平。激發(fā)波長為355-360nm，熒光測定的發(fā)射波長為450-460nm。熒光強度與樣品中組胺的濃度成正比。按照下式計算了釋放的組胺的量凈組胺釋放=(釋放-空白"(100/全部)。在此處，"釋放"被定義為例如由抗-IgE刺激的細胞的上層液，而未受刺激的細胞的上層液、即自發(fā)的釋放稱為"空白，，。"全部"代表肥大細胞(用高氯酸溶解后)的總組胺含量。在PAG-CM緩沖系統(tǒng)中進行了組胺釋放試驗。用于組胺釋放試驗的各樣品中肥大細胞或嗜堿細胞的數(shù)目約為lx104個細胞。為了刺激，使細胞與抗-IgE、P物質(zhì)、Ca-離子載體或C5a接觸。將細胞用PBSw/oCa，Mg洗滌2次，用PAG-CM洗滌1次，然后在250xg下離心10分鐘。將細胞沉淀物混懸在預(yù)先溫?zé)岬腜AG-CM(37。C)中。將細胞混懸液分布在18支Falcon管中，各自進行6種不同處理和3個孵育期(IO分鐘、30分鐘或60分鐘)1-PAG畫CM，2-DMSO/PAG畫CM,3-5pM米替福新，4-lOpM米替福新，5曙20jiM米替福新，6-25pM米替福新。孵育在溫水浴(37。C)中進行。將預(yù)先孵育的細胞混懸液的等分試樣加入到已制備的管中，于37。C孵育30分鐘以進行刺激管1=2%高氯酸，管2=PAG-CM，管3=抗-IgE或P物質(zhì)或Ca-離子載體。用冷PAG-CM緩沖液使反應(yīng)終止，在4。C和250xg下將樣品離心10分鐘。將上層液倒入用于測定組胺的特殊杯中。為了測定細胞因子或花生四烯酸代謝物，在與不同濃度的米替福新預(yù)先孵育后，將細胞混懸液分成2份等分試樣，在有或無抗-IgE的存在下孵育30分鐘(于37。C)，然后在250xg下離心10分鐘。于-80。C保存上層液以用于以后分析花生四烯酸代謝物。將細胞部分重新混懸在基礎(chǔ)伊斯卡文(Iscove)培養(yǎng)基(補充有10。/。胎牛血清、谷氨酰胺、青霉素、鏈霉素和一硫代甘油)中，然后于37。C培養(yǎng)24小時。然后，移出上層液，于-80。C保存(用于分析TNFa)。觀念的證據(jù)，我們采用所選的患有已知的I型致敏的變應(yīng)性志愿者(n=5)進行了研究。用志愿者的已知變應(yīng)原在兩只前臂上以及用陽性(組胺)和陰性(鹽7jC)對照對他們進行了標(biāo)準(zhǔn)單刺試驗(表3)。使用雙盲安慰劑對照法，將各受試者的一只前臂用局部米替福新(6%溶液)進行了預(yù)處理。對側(cè)均在單刺試驗前2小時用安慰劑溶液(鹽7jc)進行了預(yù)處理。隨后，用高品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)化方法、即宏觀標(biāo)準(zhǔn)單刺試驗評價(Hdnzerling等人，2005)、體積測定成像、溫度記錄和數(shù)碼定時間隔照相(DTLP)測定了皮膚癥狀的JL艮。已知患有永久性嚴(yán)重疾病、尤其是影響免疫系統(tǒng)的疾病的志愿者從研究中排除。在研究開始前7天內(nèi)志愿者均未口服任何組胺或白細胞三烯拮抗劑。而且，在試驗前21天內(nèi)他們也均未施用任何皮質(zhì)類固醇或其它免疫抑制藥的口服或貯庫制劑。通過測定風(fēng)團和紅斑區(qū)的垂直徑和正交徑宏觀評價了損傷(風(fēng)團和紅斑區(qū))發(fā)展的過程。隨后，將兩種直徑的總和除以2。此外，在單刺試驗前DTLP。使用特殊的溫度記錄照相機，溫度記錄成像檢測了在電磁波i普的紅外范圍內(nèi)的輻射。所有目標(biāo)根據(jù)其溫度均可發(fā)出紅外線輻射。由目標(biāo)發(fā)出的輻射的量隨溫度而增加。因此，溫度記錄成像可檢測溫度的變化。因為單刺試驗損傷的^A和消退伴隨有溫度變化并且溫度記錄成像能夠辨別甚至小的溫度變化(0.1。C)，所以溫度記錄成像是使單刺試驗反應(yīng)顯現(xiàn)的高精確方法。在單刺試驗后以5分鐘的間隔進行溫度記錄成像達l小時(FLIRThermaCAMS60，F(xiàn)LIR系統(tǒng)有限公司(FLITSystemsGmbH),Frankfurt/Main，德國)。進行了數(shù)碼定時間隔照相(DTLP)以監(jiān)測宏觀上可察覺的單刺試驗損傷。以5分鐘的間隔進行數(shù)碼照相達1小時，使用平面測定分析系統(tǒng)計算了受單刺試驗反應(yīng)影響的皮膚面積。使用新的體積測定系統(tǒng)(Primoscontact,GFM密斯技術(shù)有限公司(GFMMesstechnikGmbH)，Teltow，德國)進行了單刺試驗損傷的體積測定分析。該系統(tǒng)可測定與皮膚表面有關(guān)的單刺試驗損傷的腫脹。在溫度記表3-變應(yīng)性志愿者的概況<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>米替福新對C57細胞中組胺釋放的作用用人高親和性IgE受體的a鏈轉(zhuǎn)染的C57小鼠肥大細胞系在用抗人-IgE剌激后顯示出可靠的脫顆粒響應(yīng)。將C57細胞用不同濃度的米替福新預(yù)先孵育引起了組胺釋放的抑制。該抑制是劑量和時間依賴性的(圖9)。在用米替福新預(yù)先孵育60分鐘后獲得了最大抑制(40%)。米替福新在C57細胞中不僅抑制IgE受體依賴的組胺釋放，而且還抑制Ca-離子載體引起的組胺釋放(圖IO)。米替福新劑量依賴性地抑制Ca-離子載體引起的組胺釋放，25pM代表所試驗的最大抑制濃度(圖IO)。不同的預(yù)先孵育時間導(dǎo)致了顯著不同的對抗-IgE依賴的或Ca-離子栽體引起的組胺釋放的抑制作用(圖9和10)。米替福新對人肥大細胞中組胺釋放的作用米替福新劑量依賴性地抑制人肥大細胞中IgE引起的組胺釋放，其最大作用在25nM處。米替福新在人肥大細胞中的抑制作用不依賴于預(yù)先孵育時間，即甚至短的預(yù)先孵育時間就可產(chǎn)生最大抑制作用(35%)(圖11)。米替福新對P物質(zhì)(SP)引起的組胺釋放的抑制作用類似于對抗-IgE引起的釋放的作用。米替福新劑量依賴性地抑制組胺釋放(45%)，但是對于IgE引起的組胺釋放而言，抑制作用不依賴于預(yù)先孵育時間(圖12)。米替福新對人嗜堿細胞中組胺釋放的作用米替福新劑量依賴性地抑制嗜堿細胞中抗-IgE引起的組胺釋放，但是該作用非常小。因此，使用25pM米替福新在預(yù)先孵育10分鐘后最大抑制作用剛達到10%。與在抗-IgE刺激后看到的作用相比，我們觀察到25nM米替福新強烈且顯著地抑制了C5a引起的組胺釋放(75%)(圖13)。體內(nèi)實驗為了評價單刺試驗損傷的M過程，通過在單刺試驗后的不同時間點測定直徑宏觀地評價了風(fēng)團大小。令人感興趣的是，與安慰劑(鹽7jC)預(yù)處理的對照區(qū)域相比，在用6%-米替福新溶液預(yù)處理的區(qū)域中由變應(yīng)原引起的風(fēng)團的大小顯著較小。此外，與鹽水處理的對照臂相比，在米替福新預(yù)處理的臂上組胺引起的對照風(fēng)團也被減小了，雖然其程度小于變應(yīng)原引起的風(fēng)團(表4和圖7)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>討論實際上，在與肥大細胞有關(guān)的疾病中所有的治療介入均集中于通過用抗組胺劑阻斷Hr組胺受體來抑制組胺介導(dǎo)的過程。抑制肥大細胞脫顆粒是控制與組胺和其它肥大細胞介質(zhì)有關(guān)的癥狀的另一種令人感興趣的方法。但是，到目前為止，還沒有鑒別出具有特異的和有效的肥大細胞穩(wěn)定性質(zhì)的物質(zhì)。我們在此處首先證明米替福新可以抑制肥大細胞和嗜堿細胞的激活和脫顆粒，用6。/。米替福新溶液進行局部處理可以在體內(nèi)抑制IgE依賴性人肥大細胞刺激。最值得注意的是，米替福新在體外的肥大細胞穩(wěn)定作用顯示出不局限于IgE依賴性激活并且體內(nèi)抑制作用是強烈的，即該作用在除一名以外的所有其它受治療者中是可檢測的，并且是顯著的，即強于迄今為止述及的任意肥大細胞穩(wěn)定劑(例如色甘酸鹽)所預(yù)期的作用。令人感興趣的是，米替福新在組胺引起的風(fēng)團形成中的體內(nèi)抑制作用也是可檢測的，雖然其程度較小，這表明米替福新可以阻斷另外的促炎途徑。權(quán)利要求1.下式I的化合物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的免疫學(xué)紊亂的藥物組合物中的用途其中R1是包含季氮原子的C4-13烴基；X是O或直連鍵；R2是C10-20烴基，其中一個或多個氫任選被氟替換和其中一個或多個CH2基團任選被氧替換，或者R2是下式II的基團Y是O、O(CO)、S或S(CO)；R3是OH、C1-4烷基、O-C1-3烷基、O(CO)NH-C1-3烷基、O(CO)-C1-6烷基、S(CO)-C1-6烷基、O(CO)-C2-3鏈烯基或CH20-C1-3烷基；R3’是H或C1-4烷基；且R4是C10-20烴基，其中一個或多個氫任選被氟替換。2,根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中Ri是下式IIIa至IIIc中之一的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>IIIa<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>IIIb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>IIIc其中!^是整數(shù)1至7且112是整數(shù)1或2。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中X是O。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的用途，其中R"是do-2o烴基，其中一個或多個氫任選被氟替換和其中一個或多個CH2基團任選被氧替換。5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中R"是C仏w烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的用途，其中RZ是式II基團且X、Y、R3、R"'和R"如權(quán)利要求1中所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中Y是O。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的用途，其中RS是0-Cw烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求6至8任一項的用途，其中R"是d;M8烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中式I化合物選自依地福新、米替福新、哌立福辛、伊莫福新、1-0-棕櫚酰基-2-0-甲基-811-甘油基-3-磷1^堿和1-0-棕櫚?；?2-O-乙基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中式I化合物是米替福新。12.根據(jù)權(quán)利要求l至ll任一項的用途，其中免疫學(xué)紊亂與肥大細胞脫顆粒有關(guān)。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項的用途，其中免疫學(xué)紊亂是急性變應(yīng)性疾病、變應(yīng)性紊亂或變應(yīng)性炎癥。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中免疫學(xué)紊亂選自腎纖維化、肝纖維化及肺纖維化、硬皮病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、間質(zhì)性膀胱炎、腸易激惹綜合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、食物變態(tài)反應(yīng)和周期性嘔吐綜合征。15.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中變應(yīng)性疾病選自哮喘、變應(yīng)性鼻炎(枯草熱)、紅斑損傷、特應(yīng)性濕滲、全身性過敏反應(yīng)、神經(jīng)性皮炎和特應(yīng)性皮炎。16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中紅斑損傷選自蕁麻滲、肥大細胞病和紅斑纟良疳。17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述的蕁麻滲選自膽堿能性蕁麻滲、劃皮現(xiàn)象、寒冷性蕁麻滲、日光性蕁麻滲、水源性蕁麻滲、與藥物有關(guān)的蕁麻滲和與毒素有關(guān)的蕁麻瘆.18.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述的變應(yīng)性紊亂是移植物抗宿主病或移植排斥。19.治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的免疫學(xué)紊亂的方法，其中所述的方法包括將藥物活性劑量的如在權(quán)利要求l至ll任一項中所定義的化合物施用于需要這種治療、預(yù)防和/或改善的受治療者。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述的免疫學(xué)紊亂涉;sj巴大細胞脫顆粒。21.權(quán)利要求19或20的方法，其中所述的免疫學(xué)紊亂是急性變應(yīng)性疾病、變應(yīng)性紊亂或變應(yīng)性炎癥。22.權(quán)利要求19至21任一項的方法，其中所述的受治療者是人受治療者。全文摘要本發(fā)明涉及某些內(nèi)離子型(兩性離子型)磷脂、磷酸脂和磷酸酯衍生物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善與肥大細胞敏化和/或激活有關(guān)的免疫學(xué)紊亂的藥物組合物中的用途。在本文中優(yōu)選依地福新、米替福新和哌立福辛。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及米替福新在制備用于治療、預(yù)防和/或改善變應(yīng)性疾病、特別是急性高變應(yīng)性疾病如哮喘、特應(yīng)性皮炎和肥大細胞病的藥物組合物中的用途。文檔編號A61K31/14GK101355929SQ200680048748公開日2009年1月28日申請日期2006年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日發(fā)明者G·詹寧斯,T·布萊克斯梅爾,T·弗雷德里克森申請人:哈多技術(shù)有限公司