專利名稱：萘格列酮的新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病的藥物，噻唑烷二酮類的萘格列酮的新晶型和制備方法。
背景技術(shù)：
萘格列酮化學(xué)名為5-[[6-(2-氟芐基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，是新一代的治療糖尿病的藥物，1992年由日本Mitsubishi Pharma首先研究開發(fā)，為胰島素增敏劑。具有PPAR-γ和PPAR-α雙重激活作用，不但能有效地控制血糖的異常變化，還能降低血中甘油三酯、游離脂肪酸和低密度脂蛋白含量，同時(shí)升高高密度脂蛋白濃度，從而對(duì)II型糖尿病心血管并發(fā)癥具有防治作用，實(shí)現(xiàn)II型糖尿病的全新治療方式。
萘格列酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 1997年1月14日公開的美國(guó)專利5594016公開了萘格列酮的制備方法，但該專利未涉及任何萘格列酮具體晶型的描述。
中國(guó)專利CN 1326449A公開了萘格列酮A、B、C、D四種型號(hào)晶體及其制備方法，報(bào)道了四種型號(hào)晶體在X-射線衍射圖樣的特征峰(2θ)數(shù)值，該專利還報(bào)道了四種型號(hào)晶體于差示掃描量熱圖樣分別在152.1℃、127.9℃、145.7℃和146.7℃有一尖銳吸收峰。并得出結(jié)論，與其他晶體相比，發(fā)明人認(rèn)為A晶型明顯具有更高的穩(wěn)定性，是在通常的操作、儲(chǔ)存和制劑制備過(guò)程中的不同條件下保持穩(wěn)定的唯一晶體。不過(guò)該發(fā)明人沒有能進(jìn)一步從藥效學(xué)上說(shuō)明晶型與藥效的關(guān)系。
中國(guó)專利CN 1423639A公開了美國(guó)奧麥克尼爾藥品公司的發(fā)明″5-[[6-(2-氟芐基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的多種固態(tài)形式″，該專利公開了萘格列酮的E晶型和無(wú)定晶型的的制備過(guò)程和方法，并且E晶型于差示掃描量熱儀在149.78℃有一尖銳吸收峰。但也沒能提供此兩種晶型與藥物藥效的影響關(guān)系，此外，該發(fā)明中的E晶型的制備方法是通過(guò)將溶解萘格列酮的溶劑(DMF)快速或慢速蒸發(fā)到大氣中而得到，因而缺乏工業(yè)化生產(chǎn)的應(yīng)用可行性。
當(dāng)固體藥物的晶型不同時(shí)，其藥品的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等會(huì)有顯著變化。而固體藥物由于多晶型自由能之間差異和分子間的作用力不同往往導(dǎo)致藥品溶解度間存在差異，可造成藥物溶出度和生物利用度的不同，從而影響藥物在體內(nèi)的吸收過(guò)程，繼而使藥物療效產(chǎn)生差異(參見文獻(xiàn)龐怡諾、殷恭寬，藥物多晶型，華西藥學(xué)雜志，2000，15(3)197-9)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)萘格列酮存在A、B、C、D、E等五種型號(hào)的晶體，因此，對(duì)具有多種晶型存在的萘格列酮，深入的研究其各種晶型及與藥物藥效關(guān)系很有必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的穩(wěn)定性和有優(yōu)越降糖藥效的萘格列酮新晶型，及其含有萘格列酮F晶型的藥物組合物。另一個(gè)目的是提供這種萘格列酮新晶型的具有可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
為達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明所提供的萘格列酮新晶型是化學(xué)名為5-[[6-(2-氟芐基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新晶型，稱F晶型，其化合物經(jīng)相關(guān)的儀器分析測(cè)定有如下特征(1)以2θ表示的X-射線粉末衍射光譜在14.9±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、22.1±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2有吸收峰；(2)差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定在148±0.3℃有一個(gè)吸收單峰；(3)其紅外光譜在1757±3cm-1、1688±3cm-1、981±1cm-1、767±11cm-1有吸收峰；該晶型在本文中稱為萘格列酮“F晶型”。
本發(fā)明所提供的萘格列酮F晶型化合物具有顯著的降血糖作用和降血脂作用，可用于例如治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂及其并發(fā)癥；此外本發(fā)明所提供的萘格列酮F晶型化合物具有很好的藥物穩(wěn)定性，可用作藥物并可添加一種或多種藥學(xué)上可接受的常規(guī)載體制成含有萘格列酮F晶型的藥用組合物，適用于各種給藥途徑的藥物制劑，例如添加常規(guī)的藥用輔料制成片劑、膠囊(包括緩釋和控釋制劑)、丸劑、散劑、粒劑等固體口服制劑；液體制劑可以呈水或、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿和乳劑等劑型，并且這些制劑可通過(guò)常規(guī)方法制得；同樣的也可以通過(guò)將本發(fā)明化合物通過(guò)常規(guī)方法制成注射劑、栓劑。產(chǎn)品給藥劑量的日劑量取決于癥狀、患者的體重和年齡、給藥途徑等，本發(fā)明化合物可以在每位患者每日0.1到1000mg活性物質(zhì)的較大范圍內(nèi)變化，并且該劑量通?？蓛?yōu)選每天給藥一次或分成2-4次給藥。
本化合物的制備方法是將萘格列酮懸浮于甲醇或乙醇中，滴加三乙胺，使其完全溶解后，加入冰乙酸，靜置，析出得到萘格列酮F晶型。
本F晶型化合物的制備方法中所用的萘格列酮是混合晶型，其制備方法按日本專利(特公開10-139768/1998年)所公開的方法制得，具體可按照實(shí)施例1、2、3的方法制備，得到萘格列酮晶型混合物(熔點(diǎn)149-151℃，DSC測(cè)定結(jié)果顯示在146.3和151.9℃有2個(gè)吸收峰，因此認(rèn)為是晶型混合物)。
本發(fā)明的萘格列酮F晶型具有良好的穩(wěn)定性；可大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化批量生產(chǎn)；從混合型制備成F晶型，工藝簡(jiǎn)單，操作方便，無(wú)需增加特殊的設(shè)備，且藥物藥效與已知A晶型的萘格列酮相似。因此，使用本發(fā)明F晶型，可提供治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂及其并發(fā)癥的藥物。


圖1、為本發(fā)明提供的萘格列酮F晶型的X-射線粉末衍射圖。
圖2、是萘格列酮F晶型的差示掃描量熱圖。
圖3、是萘格列酮F晶型的紅外光譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例和附圖進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案和有益效果。
實(shí)施例1.萘格列酮F晶型的制備在有攪拌裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，稱量萘格列酮(制備方法按日本專利特公開10-139768/1998年的實(shí)施例1-3方法獲得)3g，加入60mL甲醇，得到的懸濁液溶液中滴加三乙胺約2mL，使其完全溶解，過(guò)濾后，向其母液加入冰乙酸約15mL，使其pH值達(dá)到6-7之間，靜置，過(guò)濾，10mL無(wú)水乙醇洗滌，得到萘格列酮F晶型2.9g(60℃干燥失重24小時(shí)小于0.6％，HPLC測(cè)定含量大于99％)，收率96％。
測(cè)定Mp 145-146℃元素分析(C21H16FNO3S)計(jì)算值(％)C，66.13；H，4.23；N，3.67；S，8.41實(shí)測(cè)值C，66.25；H，4.18；N，3.58；S，8.41用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖，如附圖1和表1所示，以度表示的2θ在14.9、17.3、18.4、19.0、19.5、20.4、22.1、25.2、26.7、27.7有較強(qiáng)的吸收峰。
表1萘格列酮F晶型粉末X-射線衍射圖出峰位置和相對(duì)強(qiáng)度

用差示掃描量熱法測(cè)定，其圖譜如附圖2所示，其吸收轉(zhuǎn)變?cè)?48.1℃。
本發(fā)明的萘格列酮F晶型的紅外光譜檢測(cè)所用儀器是尼高力360型紅外吸收光譜儀，采用溴化鉀壓片方法制樣，提供圖譜如附圖3所示，在3222cm-1、1757cm-1、1688cm-1、981cm-1、767cm-1有吸收峰。將本發(fā)明化合物的紅外光譜圖譜與其他已知型號(hào)晶體比較，這些吸收峰具有明顯的特點(diǎn)。
實(shí)施例2、萘格列酮F晶型的制備在有攪拌裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，稱量萘格列酮(制備方法同實(shí)施例1)3g，加入60mL乙醇，得到的懸濁液溶液中滴加三乙胺約2.5mL，使其完全溶解，過(guò)濾后，向其母液加入冰乙酸約20mL，使其pH值達(dá)到6-7之間，靜置，過(guò)濾，10mL乙醇洗滌，得到萘格列酮F晶型2.6g，收率87％。
測(cè)定Mp 145-146℃實(shí)施例3、萘格列酮F晶型化合物的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2005年版二部“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”規(guī)定，對(duì)本品進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)，以考察本品的穩(wěn)定性?？疾祉?xiàng)目有萘格列酮F晶型化合物的干燥失重和含量。干燥失重的試驗(yàn)方法參照中國(guó)藥典2005年版二部“干燥失重測(cè)定法”規(guī)定進(jìn)行；含量測(cè)定參照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V-D)測(cè)定，色譜條件為色譜柱Diamonsil G8 5μ250×4.6mm；流動(dòng)相甲醇∶水∶乙酸＝78∶22∶0.1；檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。流速1.0ml/min；柱溫室溫。理論板數(shù)按主成分峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
1、光照試驗(yàn)將萘格列酮F晶型原料均勻分?jǐn)傊脸谂囵B(yǎng)皿中，厚度≤5mm，調(diào)節(jié)距離，使光照強(qiáng)度為4500±500Lx，分別于5，10天取樣檢測(cè)，并與0天的結(jié)果進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果見下表。

2、高溫試驗(yàn)將萘格列酮F晶型原料放置于密閉潔凈玻璃瓶中，置于60℃恒溫干燥箱中，分別于5，10，天取樣檢測(cè)，并與0天的結(jié)果進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果見下表。

3、高濕試驗(yàn)將萘格列酮F晶型原料均勻分?jǐn)傊脸谂囵B(yǎng)皿中，厚度≤5mm，置于室溫(25℃左右)，相對(duì)濕度為92.5％的恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于5，10，天取樣檢測(cè)，并與0天的結(jié)果進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果見下表。

試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在光照、高溫及高濕條件下，外觀、顏色、重量及含量等無(wú)明顯變化；高濕試驗(yàn)5天、10天吸濕增重均＜0.6％，表明本品吸濕性較??；說(shuō)明本專利化合物樣品在光照、高溫及高濕條件下比較穩(wěn)定，符合作為藥品的初步條件。
實(shí)施例4、萘格列酮F晶型化合物的藥效學(xué)研究1、實(shí)驗(yàn)方法選用以高脂飼料喂養(yǎng)的遺傳性糖尿病小鼠(KKay小鼠)進(jìn)行降糖作用研究，設(shè)正常C57BL小鼠對(duì)照組(給予0.5％CMC-Na)，給藥前采空腹血測(cè)血糖、血脂，然后按全血血糖、血脂結(jié)果將KKay小鼠隨機(jī)均衡分為如下7組模型組(給予0.5％CMC-Na)、陽(yáng)性藥對(duì)照組(羅格列酮30mg/kg)、受試藥萘格列酮A晶型低、高劑量組(3、10mg/kg)和萘格列酮F晶型低、高劑量組(3、10mg/kg)，各組動(dòng)物每天給予相應(yīng)藥物一次(20mL//kg)，連續(xù)給藥28天，于給藥后第14天，用血糖儀檢測(cè)空腹全血血糖；給藥后第21天進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)(剪尾取血檢測(cè)0h血糖后，正常組、模型組灌胃給予10％葡萄糖，各給藥組分別灌胃給予含相應(yīng)藥物的10％葡萄糖，給藥容積20mL/kg，然后分別檢測(cè)0.5h、1h和2h的血糖)；給藥后第28天后采空腹血測(cè)全血血糖、血脂，并取胰腺作病理檢查。
備注萘格列酮A晶型制備方法中國(guó)專利CN 1326449A，其X-粉末衍射數(shù)據(jù)與DSC數(shù)據(jù)同文獻(xiàn)一致。
2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1給藥前檢測(cè)結(jié)果結(jié)果表明與空白組相比，給藥前各試驗(yàn)組高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的血糖、甘油三酯水平均顯著升高，按血糖、血脂結(jié)果對(duì)高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠進(jìn)行隨機(jī)均衡分組，結(jié)果見表1。
表1萘格列酮對(duì)KKay小鼠血糖血脂的影響(n＝6)

注與模型組比較**P＜0.012.2連續(xù)給藥后14天血糖檢測(cè)結(jié)果結(jié)果(表2)表明與模型組相比，各給藥組高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的血糖水平均顯著降低(P＜0.05)，有一定的量效關(guān)系，并且萘格列酮A晶型與萘格列酮F晶型同劑量組血糖水平相近，提示等劑量的萘格列酮A晶型與萘格列酮F晶型對(duì)高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的降糖功效相似。
表2萘格列酮對(duì)KKay小鼠血糖血脂的影響(n＝6)

注與模型組比較*P＜0.05 **P＜0.012.3連續(xù)給藥后21天糖耐量試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果(表3)表明給藥后第21天，給藥前血糖檢測(cè)結(jié)果表明與模型組相比，各給藥組高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的血糖水平均顯著降低(P＜0.05或0.01)，并有一定的量效關(guān)系，與第14天血糖檢測(cè)結(jié)果相比模型組血糖水平有一定程度的升高，而各給藥組血糖水平均有一定程度的降低，并且萘格列酮A晶型與萘格列酮F晶型同劑量組血糖水平相近，提示等劑量的萘格列酮A晶型與萘格列酮混晶對(duì)高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的降糖功效相似。糖耐量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明給藥及葡萄糖前(即0小時(shí))結(jié)果如上述；給藥及葡萄糖后0.5、1、2h，與給葡萄糖前相比，各組動(dòng)物血糖水平均顯著升高，但各給藥組KKay小鼠的血糖的升高幅度也明顯低于模型組，并且各給藥組高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的血糖水平均顯著低于模型組(P＜0.05或0.01)，提示各給藥組均能提高KKay小鼠對(duì)葡萄糖耐受能力；萘格列酮A晶型與萘格列酮F晶型同劑量組比較結(jié)果表明各時(shí)間點(diǎn)血糖水平相近，提示等劑量的萘格列酮A晶型與萘格列酮F晶型提高高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠對(duì)葡萄糖耐受能力的功效相似，詳細(xì)結(jié)果見表3。
表3萘格列酮對(duì)KKay小鼠糖耐量的影響(均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n＝6)


注與模型組比較*P＜0.05 **P＜0.012.4連續(xù)給藥后28天試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果(表4)表明與模型組相比，各給藥組高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的血糖及血脂水平均顯著降低(P＜0.05或0.01)，并有一定的量效關(guān)系，與第21天血糖檢測(cè)結(jié)果相比模型組血糖水平有一定程度的升高，而各給藥組血糖水平均有一定程度的降低，并且萘格列酮A晶型與萘格列酮F晶型同劑量組血糖及血脂水平相近，提示等劑量的萘格列酮A晶型與萘格列酮F晶型對(duì)高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的降糖及降脂功效相似。
表4萘格列酮對(duì)KK小鼠血糖血脂的影響(n＝6)

注與模型組比較*P＜0.05 **P＜0.013、實(shí)驗(yàn)結(jié)論上述結(jié)果表明萘格列酮F晶型具有降低高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠的血糖、血脂及提高高脂飼料飼養(yǎng)的KKay小鼠對(duì)葡萄糖耐受能力功效，并且與等劑量的萘格列酮A晶型相比較，其功效相似。
實(shí)施例5、片劑的制備按以下方法的幾種輔料將萘格列酮F晶型配制城每片含4mg的片劑。

片劑的制造方法是先將上述賦形劑與萘格利酮F晶型混合均勻，加入1％羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成軟材，過(guò)篩制粒，濕顆粒烘干，過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻，壓片。
實(shí)施例6、膠囊的制備按下術(shù)方法用幾種輔料將萘格列酮F晶型配制成每粒含4mg的膠囊。

膠囊的制造方法是將上述賦形劑與萘格列酮F晶型混合均勻，加入1％羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕顆粒，烘干，過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，插入膠囊制得。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)名為5-[[6-(2-氟芐基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新晶型，其特征為F晶型(1)以2θ表示的X-射線粉末衍射光譜在14.9±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、22.1±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2有吸收峰；(2)差示掃描量法測(cè)定在148±0.3℃有一個(gè)吸收單峰；(3)其紅外光譜在1757±3cm-1、1688±3cm-1、981±1cm-1、767±1cm-1有吸收峰。
2.一種如權(quán)利要求1所述的化學(xué)名為5-[[6-(2-氟芐基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新晶型的制備方法，其特征在于，將萘格列酮懸浮于甲醇或乙醇中，滴加三乙胺，使其完全溶解后，加入冰乙酸，靜置，析出得到萘格列酮F晶型。
3.一種藥用組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1所述的萘格列酮F晶型和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
萘格列酮的新晶型及其制備方法，涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及治療糖尿病的藥物。該萘格列酮新晶型，以2θ表示的X－射線粉末衍射光譜在14.9±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、22.1±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2有吸收峰；差示掃描量法測(cè)定在148±0.3℃有一個(gè)吸收單峰；紅外光譜在1757±3cm
文檔編號(hào)A61K31/426GK101037420SQ200710027579
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月17日
發(fā)明者朱少璇, 王玉平, 劉學(xué)斌, 林麗薇, 汪巖峰, 張霖澤, 楊鵲, 楊威, 劉文堅(jiān) 申請(qǐng)人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所