專利名稱：2h－2,3－二氮雜萘－1－酮和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2H-2，3-二氮雜萘-1-酮化合物，包含該化合物的組合物，及其制備方法和使用方法。
背景技術(shù)：
基因功能調(diào)節(jié)在真核細(xì)胞中有數(shù)種機(jī)理。其中，有基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、mRNA調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)翻譯后的修飾。術(shù)語“蛋白質(zhì)的翻譯后修飾”包括多種過程，借以使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被修飾，導(dǎo)致細(xì)胞、亞細(xì)胞定位、穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)、相互作用特異性、酶活性和許多其他特性的變化。
經(jīng)廣泛研究的翻譯后修飾過程包括乙?；?、糖基化和磷酸化。較少描述的過程，涉及ADP-核糖聚合物對(duì)蛋白質(zhì)靶的共價(jià)加成。該聚合物稱作聚(ADP-核糖)，而引起這種活性的酶有各種名稱，如稱作聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)或ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶(ADPRT)，在此稱作“PARP”。PARP是一種位于各器官細(xì)胞核中的酶，包括肌肉、心臟和腦細(xì)胞中。PARP在修復(fù)DNA鏈斷裂中發(fā)揮生理作用。一旦被受損的DNA碎片激活，PARP催化多達(dá)100個(gè)ADP-核糖單位附著到多種核蛋白上，包括組蛋白和PARP本身。而PARP功能的確切范圍并未完全確定，據(jù)認(rèn)為這種酶發(fā)揮了增強(qiáng)DNA修復(fù)的作用。一組結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因產(chǎn)物中至少3個(gè)成員已顯示能催化聚-ADP-核糖基化。目前，這一基因家族中研究最多的成員是PARP1。PARP1基因產(chǎn)物在細(xì)胞核中被高水平表達(dá)，并依賴于DNA損傷的活化。不受任何理論的束縛，據(jù)信，PARP1通過氨基端DNA結(jié)合域聯(lián)結(jié)到DNA的單或雙鏈斷裂處。該聯(lián)結(jié)激活了羧基端的催化域，導(dǎo)致在靶分子上形成ADP-核糖聚合物。通過定位于中央的自修飾域，PARP1本身是聚ADP-核糖基化的靶。PARP1核糖基化引起PARP1分子從DNA解離。結(jié)合、核糖基化和解離的整個(gè)過程進(jìn)行得很快。已經(jīng)提出，PARP1暫時(shí)結(jié)合到DNA損傷位置導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)理的募集，或可能為修復(fù)機(jī)理如募集而起足夠長(zhǎng)的抑制重組的作用。
PARP反應(yīng)的ADP-核糖的來源是煙酰胺腺苷二核苷酸(NAD)。NAD在細(xì)胞中從細(xì)胞儲(chǔ)存的ATP合成，因此，高水平的PARP活性的活化可迅速導(dǎo)致細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存枯竭。已經(jīng)證實(shí)，PARP活性的誘導(dǎo)可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這與細(xì)胞NAD和ATP庫(kù)枯竭有關(guān)。在許多氧化應(yīng)激的場(chǎng)合或炎癥期間會(huì)誘導(dǎo)PARP活性。例如，在缺血組織再灌注期間，產(chǎn)生活性氧化氮，它導(dǎo)致產(chǎn)生其他的活性氧，包括過氧化氫、過硝酸鹽和羥基自由基。后面的這些物質(zhì)可直接損傷DNA，產(chǎn)生的損傷誘導(dǎo)PARP活性的活化。通常，發(fā)生的PARP活性的活化，足以使細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存消耗，細(xì)胞死亡。據(jù)信，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞和致炎細(xì)胞合成氧化氮時(shí)，在炎癥期間有類似的機(jī)理，氧化氮導(dǎo)致周圍細(xì)胞的中氧化性DNA損傷以及隨后的PARP活性活化。據(jù)信，PARP活化導(dǎo)致的細(xì)胞死亡是局部缺血—再灌注損傷或炎癥引起的組織損傷程度的主要關(guān)鍵因素。
兩類證據(jù)認(rèn)為，PARP活性在這些過程中是關(guān)鍵的因素。第一，已經(jīng)成功利用PARP活性的化學(xué)抑制劑，在局部缺血—再灌注損傷或炎癥的動(dòng)物模型中減少組織損傷。第二，如小鼠中PARP1的兩個(gè)等位基因被破壞(剔除PARP1的小鼠或PARP1突變型小鼠)，對(duì)于局部缺血—再灌注損傷的多種形式和炎癥的有害作用具有耐受力。
抑制PARP活性對(duì)治療人類癌癥還顯示潛在的用途。PARP小分子抑制劑使得受處理的腫瘤細(xì)胞系對(duì)由電離輻射和某些損傷DNA的化療藥物敏感而被殺死。而PARP抑制劑本身一般不具有明顯的抗腫瘤效果，當(dāng)與化學(xué)療法結(jié)合時(shí)，它們可誘導(dǎo)腫瘤在化療藥本身并無效的濃度時(shí)消退。而且，PARP1突變型小鼠和PARP1突變細(xì)胞系對(duì)輻照以及類似的化療藥物敏感。
目前已知的抑制PARP的化合物并未在臨床應(yīng)用于種種疾病。因此，需要臨床上有用的PARP抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供二環(huán)芳基化合物，如2H-2，3-二氮雜萘-1-酮及其衍生物，包含該化合物的組合物，及其制備和使用方法。具體而言，本發(fā)明提供通式I的二環(huán)化合物 其中，Q1和Q2各自獨(dú)立地選自N或CRa，Ra是氫、鹵素、硝基或烷基；R是氫、烷基或氮保護(hù)基；Y選自下列(A)-NR1R2，其中R1是氫或烷基；R2選自
(a)-C(＝O)-Ar1，其中Ar1是芳基；(b)雜烷基；(c)環(huán)烷基；(d)任選取代的芳烷基；(e)任選取代的環(huán)烷基烷基；(f)烷基；(g)取代的環(huán)烯基烷基；(h)取代的雜芳烷基；(i)雜芳烯基；(j)取代的芳烯基；(k)烯基；(l)炔基；(m)-NR60-[C(＝X5)]g-R61，其中R60是氫或烷基，g為0或1，R61是氫、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；(B)-R3-C(＝X1)-Y1，其中R3是亞烷基；X1是O或S；Y1是-NR4R5，其中R4是氫、烷基、芳烷基或雜烷基，R5選自下列(a)任選取代的芳烷基；(b)任選取代的雜烷基；(c)-NH-[C(＝X2)]a-(R6)b-R7，其中a和b各自獨(dú)立地是0或1，X2是O或S，R6是亞烷基或雜亞烷基，R7是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、烷基、任選取代的芳基氨基、烷氧基或雜環(huán)基烷基氨基；(d)烷基；(e)任選取代的雜環(huán)基；(f)雜芳基；(g)任選取代的雜環(huán)烷基；(h)任選取代的雜芳烷基；(i)環(huán)烷基烷基；(j)任選取代的雜環(huán)烷基烷基；(k)任選取代的環(huán)烷基；
(l)雜烷基；(m)任選取代的雜環(huán)烷基；(n)取代的芳基取代的雜烷基；(o)-NH-SO2-Ar2，其中Ar2是取代的芳基；(p)-R8-NHR9-C(＝O)-R10，其中R8是亞烷基，R9是氫或烷基，R10是取代的雜芳烷基；(C)-(亞烷基)x-NR11-R12-NR13-[C(＝X3)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(＝X4)]f-[R16]，其中，X為0或1；R11選自氫、烷基和任選取代的雜芳烷基；或R11與其上連接的氮原子以及至少R12的一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基；R12選自下列基團(tuán)(a)亞烷基，(b)環(huán)亞烷基，(c)雜亞烷基，(d)亞芳烷基，(e)亞芳基；c為0、1或2；d、e和f各自獨(dú)立地是0或1；X3和X4各自獨(dú)立地選自O(shè)和S；R13選自氫、烷基、式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar4，其中y是0或1，R40是氫或烷基，Ar4是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或R11和R13與連接在其上的氮原子以及R12一起形成任選取代的雜環(huán)基；或R13與連接在其上的氮原子以及R12的至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基，或R13和R16與連接在其上的原子一起形成任選取代的雜環(huán)；R14是氫或烷基；R15選自(a)任選取代的亞烷基；(b)任選取代的雜亞烷基；(c)任選取代的亞烯基；R16選自(a)氫；(b)任選取代的雜芳基；
(c)任選取代的芳基；(d)任選取代的雜烷基；(e)烷氧基；(f)任選取代的環(huán)烷基；(g)任選取代的烷基；(h)任選取代的芳氧基；(i)取代的芳烷氧基；(j)雜環(huán)烷基(k)芳基磺酰基烷基；(l)-NR50R51，其中，R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基或任選取代的雜烷基；(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基；(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基；(o)烷基氨基甲酸酯；(p)-SO2R19，其中，R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基；(q)烷基磺酰基烷基；(r)雜環(huán)基；(s)式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar5的片斷，其中y為0或1，R40是氫或烷基，Ar5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；(D)-NR11-R12-N＝CR20R21；其中，R11和R12如上定義；R20選自氫和烷基；R21選自烷基和取代的雜芳基。
定義除非特別指出，在說明書和權(quán)利要求書中使用術(shù)語具有如下含義“亞烯基”指有2-20個(gè)，較好2-10個(gè)，更好2-6個(gè)碳原子的并包含至少一個(gè)C-C雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基。亞烯基可通過含C-C雙鍵的碳原子和/或通過飽和碳原子連接。亞烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。
“烯基”指2-20個(gè)，較好2-10個(gè)，更好2-6個(gè)碳原子的并包含至少一個(gè)C-C雙鍵的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基。烯基可通過含C-C雙鍵的碳原子和/或通過飽和碳原子連接。烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。烯基例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、5-己烯基、十二碳烯基等。
“烷氧基”、“環(huán)烷氧基”、“雜環(huán)基氧基”、“雜環(huán)烷氧基”、“芳氧基”和″雜芳氧基″指式-ORa部分，其中Ra是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，如在此分別定義的。
“烷基”指1-20個(gè)，較好1-10個(gè)，更好1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和一價(jià)烴基。烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。烷基例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、十二烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、碘甲基、溴甲基等。
“烷基氨基甲酸酯”指式-NRa-C(＝O)-ORb部分，其中Ra是氫或烷基，Rb是如在此的定義的烷基。
“亞烷基”指有1-20個(gè)，較好1-10個(gè)，更好1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價(jià)烴基。亞烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。亞烷基例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等。
“烷基磺酰基烷基”指式-Ra-SO2-Rb部分，其中，Ra和Rb是在此的定義的烷基。
“炔基”指2-20個(gè)，較好2-10個(gè)，更好2-6個(gè)碳原子的并包含至少一個(gè)C-C三鍵的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基。炔基可通過含C-C三鍵的碳原子和/或通過飽和碳原子連接。炔基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代。
“亞炔基”指如此定義的二價(jià)炔基，如含-C≡C-基團(tuán)部分。
“氨基”指式-NRhRi部分，其中，Rh和Ri各自是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或-C(＝O)Rj，其中Rj是烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、氫或雜烷基。
“芳烯基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烯基，Rb是如在此的定義的芳基。
“芳烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的芳基。
“芳炔基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞炔基，Rb是如在此的定義的芳基。
“芳亞烷基”指式-Ra-Rb-部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的亞芳基。
“芳基”指有6-20個(gè)，較好6-12個(gè)環(huán)原子的一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳烴部分。芳基的芳族部分僅含碳原子。芳基例子包括苯基、萘基和芴基。
“亞芳基”指二價(jià)單環(huán)或二環(huán)芳烴部分。
“芳基磺?；榛敝甘?Ra-SO2-Ar部分，Ra是亞烷基，Ar是如在此的定義的芳基。
“環(huán)烷基”指3-10個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳族一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基部分，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、十氫萘基、金剛烷基、降冰片基(即二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯基)等。
“環(huán)烷基烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的環(huán)烷基。
“鹵化物”或“鹵代”在此交替使用，指氟、氯、溴或碘，較好是氟或氯。
“雜烷基”指在此的定義的烷基部分，其中有一個(gè)或多個(gè)氫原子已被非氫原子或片斷取代。較好的，一個(gè)或兩個(gè)碳原子被羰基氧取代，和/或一個(gè)或多個(gè)(較好是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子獨(dú)立地被選自下列的取代基取代-ORa、-NRbRc、-C≡N和-S(O)nRd(其中，n是0-2的整數(shù)，較好為2)，應(yīng)理解，雜烷基部分通過碳原子連接，其中的Ra是氫、烷基、芳基或芳烷基；Rb和Rc各自獨(dú)立地是氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；Rd是烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基。
“雜亞烷基”指如在此的定義的亞烷基部分，其中有一個(gè)或多個(gè)氫原子已被非氫原子或片斷取代。較好的，一個(gè)或兩個(gè)碳原子被羰基氧取代，和/或一個(gè)或多個(gè)(較好是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子獨(dú)立地被選自下列的取代基取代-ORa、-NRbRc、-C≡N和-S(O)nRd(其中，n是0-2的整數(shù)，較好為2)，應(yīng)理解，雜亞烷基部分通過碳原子連接，其中的Ra是氫、烷基、芳基或芳烷基；Rb和Rc各自獨(dú)立地是氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；Rd是烷基、雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基。
“雜烯基”指如在此的定義的烯基部分，其中有一個(gè)或多個(gè)氫原子(較好是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))已被獨(dú)立地選自下列的取代基取代-ORa、-NRbRc、-C≡N和-S(O)nRd(其中，n是0-2的整數(shù)，較好為2)，應(yīng)理解，雜烷基部分通過碳原子連接，其中的Ra是氫、烷基、芳基或芳烷基；Rb和Rc各自獨(dú)立地是氫、烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基；Rd是烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳烷基。
“雜芳烯基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烯基，Rb是如在此的定義的雜芳基。
“雜芳烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的雜芳基。
“雜芳基”指一價(jià)單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的雜芳族片斷，如在此的定義的芳基，其中，至少一個(gè)芳族碳環(huán)原子被O、N、NH或S基團(tuán)取代。雜芳基通過芳族環(huán)系的雜原子或碳原子連接。較好的雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基(furanyl)、噻吩基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、二苯并呋喃基、吡唑并嘧啶基4-氧代-1H-[1，8]二氮雜萘基、3-氧代-二氫-吡唑基、咪唑基、異咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基，苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基，羥吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基、異喹啉基、4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘基、四唑基等。更好的雜芳基是噁二唑基、呋喃基、4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并[1，2，5]噁二唑基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、異噁唑基、吡嗪基、吡咯基、[1，2，4]噁二唑基、噁唑基、苯并咪唑基、[1，3，4]噻二唑基、異咪唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、4-氧代-1H-[1，8]二氮雜萘基、1，2-二氫-3-氧代-吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基、嘧啶基、苯并噻吩基和二苯并呋喃基。
“雜環(huán)烷基”指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳烴的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)部分，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自下列的雜原子NRa(其中，Ra是氫、烷基、胺保護(hù)基、或式-S(O)mRb部分，其中的m是0-2的整數(shù)，Rb是氫或烷基)、O或S(O)n(其中的n是0-2的整數(shù))，其余的環(huán)原子是C，應(yīng)理解雜環(huán)烷基部分的連接是通過環(huán)系的碳原子?；蛘?，此外，雜環(huán)烷基部分的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)碳原子可被羰基氧取代。較好的雜環(huán)烷基是哌啶基、2-氧代-四氫呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉代、二氮雜環(huán)庚烷基、7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)[2.2.1]庚基、四氫呋喃基、噻唑烷基、2，3-二氫-4-氧代-1H-吡啶基和噁唑烷基。更好的雜環(huán)烷基是哌啶基、2-氧代-四氫呋喃基、吡咯烷基、7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)[2.2.1]庚基、四氫呋喃基、噻唑烷基、2，3-二氫-4-氧代-1H-吡啶基和噁唑烷基。
“雜環(huán)烷基烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的雜環(huán)烷基，應(yīng)理解Rb與Ra通過碳原子，存在氮原子時(shí)較好是氮原子連接。
“雜環(huán)基”指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)部分，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自下列的雜原子N，NRaO，或S(O)n其中，n是0-2的整數(shù)，Ra是氫、烷基、胺保護(hù)基、或式-S(O)mRb部分，其中的m是0-2的整數(shù)，Rb是氫或烷基，其余的環(huán)原子是C，應(yīng)理解雜環(huán)基部分通過環(huán)系的雜原子連接，存在氮時(shí)較好為氮原子。此外，雜環(huán)基部分的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子還可被羰基氧取代。較好的雜環(huán)基是哌啶基、吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉代，二氮雜環(huán)庚烷基、噻唑烷基，2，3-二氫-4-氧代-1H-吡啶基和噁唑烷基。
“雜環(huán)基烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的雜環(huán)基，應(yīng)理解Rb與Ra通過雜原子，存在氮原子時(shí)較好是氮原子連接。
“任選取代的芳烷基”指如在此的定義的芳烷基或取代的芳烷基。
“任選取代的芳基”指如在此的定義的芳基或取代的芳基。
“任選取代的環(huán)烷基烷基”指如在此的定義的環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基。
“任選取代的雜烷基”指如在此的定義的雜烷基或取代的雜烷基。
“任選取代的雜芳烷基”指如在此的定義的雜芳烷基或取代的雜芳烷基。
“任選取代的雜芳基”指如在此的定義的雜芳基或取代的雜芳基。
“任選取代的雜環(huán)基”指如在此的定義的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基烷基。
“任選取代的雜環(huán)基烷基”指如在此的定義的雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基。
“取代的烷基”“取代的亞烷基”和“取代的烯基”分別指如在此的定義的烷基、亞烷基和烯基，其中，一個(gè)或多個(gè)(較好是一個(gè)或兩個(gè))氫原子已被非氫或非鹵化物部分取代。較好的，一個(gè)或多個(gè)，更好是一個(gè)或兩個(gè)氫原子已被下列基團(tuán)取代任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的環(huán)烷基。
“取代的芳烯基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烯基，Rb是如在此的定義的取代芳基。
“取代的芳烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的芳基。
“取代的芳基”指如在此的定義的芳基部分，其中，芳基部分的一個(gè)或多個(gè)(較好是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子已被非氫部分取代。較好的芳基部分的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被下列基團(tuán)取代鹵化物、羥基、-NRaRb(其這Ra和Rb獨(dú)立地是氫、烷基、雜烷基、或-SO2Rc，其中Rc是烷基)、硝基、亞硝基、-C(＝O)Ra(其中Ra是烷基、烷氧基或羥基)、任選取代的烷硫醇基(即-SRd，其中Rd是任選取代的烷基)，-NReC(＝O)Rf(其中Re是氫或烷基，Rf是氫、任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基，或較好是任選取代的烷基或烷氧化物)、任選取代的雜烷基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧化物、炔基、任選取代的芳炔基、任選取代的芳烯基、-Xm-(亞烷基)n-Arz(其中X是O或S(O)p，m和n獨(dú)立地是0或1，p是0，1或2，Arz是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基)、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、-S(O)nRb(其中n是0，1或2，Rb是烷基、雜芳烷基或-NReRf，其中Re和Rf獨(dú)立地是氫或烷基)、氰基、-OC(＝O)NH-Ara(其中，Ara是任選取代的芳基)或雜烯基。此外，“取代的芳基”還包括稠合到一個(gè)或多個(gè)在此的定義的其他環(huán)部分的芳基，如任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烷基，應(yīng)理解系通過芳族碳環(huán)原子連接。取代的芳基的例子包括但不限于氯苯基、氟苯基、二氯苯基、二氟苯基、(2-二乙基氨基乙基)苯基、(2-羥乙基)苯基、氨基苯基、羥基苯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基、二苯并呋喃基、其衍生物等。
“取代的環(huán)烷基”指如在此的定義的環(huán)烷基部分，其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被非氫部分取代。較好的，環(huán)烷基部分的一個(gè)或多個(gè)(較好為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子已獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代氨基、羥基、任選取代的烷氧基、鹵化物、任選取代的烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。此外，取代的環(huán)烷基包括有一個(gè)或多個(gè)在此的定義的其他環(huán)部分的稠環(huán)體系的環(huán)烷基，例如任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烯基等，應(yīng)理解取代的環(huán)烷基通過環(huán)烷基部分的碳原子連接。稠合到另一個(gè)環(huán)系的取代的環(huán)烷基的例子包括二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基、二環(huán)[4.3.0]-壬-1，3，5-三烯基(即茚滿基(indanyl))。
“取代的環(huán)烷基烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的環(huán)烷基。
“取代的雜烷基”指如在此的定義的雜烷基部分，其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被非氫部分取代。較好的，雜烷基部分的一個(gè)或多個(gè)(較好為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子已獨(dú)立地被下列基團(tuán)取代鹵素、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)烷氧基、任選取代的芳氧基或任選取代的雜芳氧基。或者，或此外，取代的雜烷基部分的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子可被羰基氧取代。
“取代的雜芳烯基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烯基，Rb是如在此的定義的取代的雜芳基。
“取代的雜芳烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的取代的雜芳基。
“取代的雜芳基”指在此的定義的雜芳基部分，其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被非氫部分取代。較好的，雜芳基部分的一個(gè)或多個(gè)(較好為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子已被下列基團(tuán)取代鹵化物、羥基、硝基、亞硝基、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳烯基、胺、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基，任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、-C(＝O)Ra(其中Ra是烷基、烷氧基、氨基或羥基)、-S(O)nR(其中n是0、1或2，且R是烷基)、-X-(亞烷基)n-Ar(其中X是O或S，n是0或1，Ar是任選取代的芳基)，或它們的組合。此外，取代的雜芳基包括稠合到一個(gè)或多個(gè)在此的定義的其他環(huán)部分的稠環(huán)體系的雜芳基，如任選取代的芳基、任選取代的環(huán)基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的環(huán)烯基等。
“取代的雜環(huán)烷基”指在此的定義的雜環(huán)烷基部分，其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被非氫部分取代。較好的，雜環(huán)烷基部分的一個(gè)或多個(gè)(較好為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子已被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代鹵素、羥基、任選取代的烷基、氨基、磺酰基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、-C(＝O)R(其中R是烷基、烷氧基)、-S(O)nR(其中n是0、1或2，R是烷基)、任選取代的芳氧基、任選取代的烷氧基和任選取代的雜芳氧基。
“取代的雜環(huán)基”指在此的定義的雜環(huán)基，其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被非氫部分取代。較好的，雜環(huán)基部分的一個(gè)或多個(gè)(較好為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))氫原子已被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代；鹵化物、羥基、烷基、氨基、磺?；?、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、-C(＝O)R(其中R是烷基、烷氧基)、-S(O)nR(其中n是0、1或2，R是烷基)、任選取代的芳氧基、任選取代的烷氧基和任選取代的雜芳氧基。
“取代的雜環(huán)基烷基”指式-RaRb部分，其中Ra是亞烷基，Rb是如在此的定義的取代的雜環(huán)基。
“保護(hù)基”指除烷基外的部分，當(dāng)其連接在分子的反應(yīng)基上時(shí)能掩蔽、降低或阻止反應(yīng)活性。保護(hù)基例子可參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，New York，1999，和Harrison和Harrison et al.，Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(John Wiley和Sons，1971-1996)，這些文獻(xiàn)在此全文引用參考。羥基保護(hù)基的代表例包括?；⑵S基和三苯甲基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。氨基保護(hù)基例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基藜蘆基氧基羰基(NVOC)等。
“相應(yīng)保護(hù)基”指對(duì)應(yīng)于其連接的雜原子的合適保護(hù)基。
“離去基團(tuán)”具有通常與合成有機(jī)化學(xué)相關(guān)的含義，即，能被親核試劑取代的原子或基團(tuán)，包括鹵素(如氯、溴和碘)、烷烴磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰基氧(如乙酸基)、芳基羰基氧、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥胺基等。
“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指可用于制備藥物組合物的賦形劑，它們一般安全、無毒性，既不是生物需要的也無不良作用，并且包含對(duì)獸醫(yī)用途以及人類藥用能接受的賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一種和一種以上的這樣的賦形劑。
一種化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指一種藥學(xué)上可接受并具有母體化合物的所需藥物活性的鹽。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽，與無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代，或與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基氨甲烷、N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽。
術(shù)語“前藥”和“前體藥物”在此交替使用，前體藥物指給予哺乳動(dòng)物時(shí)能在體內(nèi)釋放式I活性母體藥物的化合物。通式I化合物的前體藥物可如下方式修飾存在于通式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)來制備，即在體內(nèi)能使修飾裂解，釋放母體化合物。前體藥物包括通式I的化合物，其中的羥基、氨基或氫硫基被結(jié)合到在體內(nèi)能分解再分別產(chǎn)生游離的羥基、氨基或氫硫基的任一基團(tuán)。前體藥物的例子包括但不限于，通式I化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)等。
疾病的“治療”包括(1)防止疾病，即，使哺乳動(dòng)物疾病的臨床癥狀不出現(xiàn)，所述哺乳動(dòng)物可能暴露于或存在患病的傾向而尚未經(jīng)歷或顯示疾病的癥狀；(2)抑制疾病，即阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(3)緩解疾病，即使疾病或其臨床癥狀減輕。
“治療有效量”指，給予哺乳動(dòng)物用于治療疾病時(shí)的化合物的量足以實(shí)現(xiàn)該疾病的治療。“治療有效量”隨化合物、疾病以及疾病的程度、待治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等變化。
“神經(jīng)組織”指構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的各組成，包括但不限于，神經(jīng)元、神經(jīng)支持細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)、Schwann細(xì)胞、包含在這些結(jié)構(gòu)中并供給這些結(jié)構(gòu)的脈管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦、腦干、脊髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的接合、外周神經(jīng)系統(tǒng)和有關(guān)結(jié)構(gòu)。
“缺血”指由于動(dòng)脈血液流入受阻造成的局部組織貧血。當(dāng)流入整個(gè)腦的血液停止一段時(shí)間時(shí)發(fā)生全腦缺血。全腦缺血產(chǎn)生于心動(dòng)停止。當(dāng)腦一部分喪失其正常的血液供應(yīng)時(shí)發(fā)生局部缺血。局部缺血產(chǎn)生于大腦血管血栓栓塞、外傷性頭顱損傷、水腫或腦腫瘤。全腦缺血和局部缺血都會(huì)引起廣泛的神經(jīng)元損傷。盡管神經(jīng)組織損傷發(fā)生在缺血開始后的數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天，但在血液停止流入腦后最初幾分鐘會(huì)造成一些永久性神經(jīng)組織損傷。缺血還發(fā)生在心肌梗塞以及其他心血管疾病的心臟，其中，由于動(dòng)脈硬化癥、血栓癥或痙攣而使冠狀動(dòng)脈阻塞，或發(fā)生在視網(wǎng)膜缺血的眼睛。
“缺血和再灌注損傷造成的神經(jīng)組織損傷以及神經(jīng)變性疾病”包括神經(jīng)中毒，如在血管性卒中以及全腦和局部缺血中所見，以及視網(wǎng)膜缺血。
“神經(jīng)變性疾病”包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥(即ALS)。
“神經(jīng)損傷”指對(duì)神經(jīng)組織的任何損傷以及由此導(dǎo)致的任何殘疾或死亡。神經(jīng)損傷的原因可以是，代謝性、中毒性、神經(jīng)毒性、醫(yī)源性的、受熱或化學(xué)品的，包括但不限于，缺血、組織缺氧、腦血管意外、外傷、外科、壓力、質(zhì)量作用、出血、輻射、血管痙攣、神經(jīng)變性疾病、感染、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、髓鞘形成/脫髓鞘過程、癲癇癥、認(rèn)知功能紊亂、谷氨酸異常及其次級(jí)效應(yīng)。
“神經(jīng)保護(hù)”指減少、停止或改善神經(jīng)損傷，和保護(hù)、復(fù)蘇或回生已受損傷的神經(jīng)組織的作用。
“防止神經(jīng)變性”包括對(duì)診斷有神經(jīng)變性疾病的患者或者有出現(xiàn)神經(jīng)變性疾病的危險(xiǎn)的人能防止神經(jīng)變性。該術(shù)語還涵蓋對(duì)已經(jīng)患有神經(jīng)變性疾病或有神經(jīng)變性疾病癥狀的患者防止進(jìn)一步的神經(jīng)變性。
“放射增敏劑”指一種化合物，特別是本發(fā)明的化合物，給予患者治療有效量時(shí)，能提高細(xì)胞對(duì)電磁輻射的敏感性，和/或促進(jìn)能用電磁輻射治療的疾病的治療。能用電磁輻射治療的疾病包括腫瘤性疾病、良性和惡性腫瘤、以及癌細(xì)胞。在此未列出的能用電磁輻射治療的其他疾病也在本發(fā)明設(shè)想之中。
術(shù)語“電磁輻射”和“放射”在此交替使用，包括但不限于波長(zhǎng)在10-20至100米的放射。本發(fā)明較好實(shí)施方案采用如下的電磁輻射γ-放射(10-11至10-4nm)、x-射線輻射(10-2至100nm)、紫外線(10nm至400nm)、可見光(400nm至700nm)、紅外線(700nm至1.0mm)和微波輻射(1mm至30cm)。
“化療增敏劑”指一種化合物，特別是本發(fā)明化合物，給予患者治療有效量時(shí)，能提高細(xì)胞對(duì)化療化合物的敏感性和/或促進(jìn)能用化療治療的疾病的治療。能用化學(xué)療法治療的疾病包括瘤形成的疾病、良性和惡性腫瘤、以及癌細(xì)胞。在此未列出的能用化學(xué)療法治療的其他疾病也在本發(fā)明設(shè)想中。
如在此使用的，涉及變量時(shí)，術(shù)語“如在此的定義的”、“上面定義的那些”和“在此的定義的那些”，包括變量的廣義定義，以及給出的任何較好、更好和最好的定義。
當(dāng)涉及化學(xué)合成時(shí)術(shù)語“接觸”和“反應(yīng)”在此交替使用，并指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種反應(yīng)試劑，產(chǎn)生指明和/或要求的產(chǎn)物。應(yīng)理解，產(chǎn)生指明和/或要求的產(chǎn)物的反應(yīng)未必直接由最初加入的兩種試劑的組合產(chǎn)生，即在該混合物中可能產(chǎn)生的一種或多種中間體，最終導(dǎo)致形成指明和/或要求的產(chǎn)物。
發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明提供二環(huán)芳基化合物，包含該化合物的組合物，以及其制備和使用方法。具體而言，本發(fā)明提供2H-2，3-二氮雜萘-1-酮及其衍生物，提供如下通式的二環(huán)芳基化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前體藥物 其中，Q1和Q2各自獨(dú)立地選自N或CRa，Ra是氫、鹵素、硝基或烷基；R是氫、烷基或氮保護(hù)基；Y選自下列(A)-NR1R2，其中R1是氫或烷基；R2選自(a)-C(＝O)-Ar1，其中Ar1是芳基；(b)雜烷基；(c)環(huán)烷基；
(d)任選取代的芳烷基；(e)任選取代的環(huán)烷基烷基；(f)烷基；(g)取代的環(huán)烯基烷基；(h)取代的雜芳烷基；(i)雜芳烯基；(j)取代的芳烯基；(k)烯基；(l)炔基；(m)-NR60-[C(＝X5)]g-R61，其中R60是氫或烷基，g為0或1，R61是氫、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；(B)-R3-C(＝X1)-Y1，其中R3是亞烷基；X1是O或S；Y1是-NR4R5，其中R4是氫、烷基、芳烷基或雜烷基，R5選自下列(a)任選取代的芳烷基；(b)任選取代的雜烷基；(c)-NH-[C(＝X2)]a-(R6)b-R7，其中a和b各自獨(dú)立地是0或1，X2是O或S，R6是亞烷基或雜亞烷基，R7是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、烷基、任選取代的芳基氨基、烷氧基或雜環(huán)基烷基氨基；(d)烷基；(e)任選取代的雜環(huán)基；(f)雜芳基；(g)任選取代的雜環(huán)基烷基；(h)任選取代的雜芳烷基；(i)環(huán)烷基烷基；(j)任選取代的雜環(huán)烷基烷基；(k)任選取代的環(huán)烷基；(l)雜烷基；(m)任選取代的雜環(huán)烷基；(n)取代的芳基取代的雜烷基；
(o)-NH-SO2-Ar2，其中Ar2是取代的芳基；(p)-R8-NHR9-C(＝O)-R10，其中R8是亞烷基，R9是氫或烷基，R10是取代的雜芳烷基；(C)-(亞烷基)x-NR11-R12-NR13-[C(＝X3)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(＝X4)]f-[R16]，其中，x為0或1；R11選自氫、烷基和任選取代的雜芳烷基；或R11與其上連接的氮原子以及至少R12的一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基；R12選自下列基團(tuán)(a)亞烷基，(b)環(huán)亞烷基，(c)雜亞烷基，(d)亞芳烷基，(e)亞芳基；c為0、1或2；d、e和f各自獨(dú)立地是0或1；X3和X4獨(dú)立地選自O(shè)和S；R13選自氫、烷基、式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar4，其中y是0或1，R40是氫或烷基，Ar4是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或R11和R13與連接在其上的氮原子以及R12一起形成任選取代的雜環(huán)基；或R13與連接在其上的氮原子以及R12的至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基，或R13和R16與連接在其上的原子一起形成任選取代的雜環(huán)；R14是氫或烷基；R15選自(a)任選取代的亞烷基；(b)任選取代的雜亞烷基；(c)任選取代的亞烯基；R16選自(a)氫；(b)任選取代的雜芳基；(c)任選取代的芳基；(d)任選取代的雜烷基；
(e)烷氧基；(f)任選取代的環(huán)烷基；(g)任選取代的烷基；(h)任選取代的芳氧基；(i)取代的芳烷氧基；(j)雜環(huán)烷基(k)芳基磺?；榛?l)-NR50R51，其中，R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基或任選取代的雜烷基；(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基；(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基；(o)烷基氨基甲酸酯；(p)-SO2R19，其中，R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基；(q)烷基磺?；榛?；(r)雜環(huán)基；(s)式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar5的部分，其中y為0或1，R40是氫或烷基，Ar5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；(D)-NR11-R12-N＝CR20R21其中，R11和R12如上定義；R20選自氫和烷基；R21選自烷基和取代的雜芳基。
本發(fā)明化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般，溶劑化形式包括水合物形式等價(jià)于非溶劑化形式，并都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明還包括那些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與該化合物的前體藥物形式，以及所有立體異構(gòu)體而無論是純的手性形式或外消旋混合物或混合物的其他形式。
通式I混合物還能形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。所有這些形式都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
通式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括源自無機(jī)酸如氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等的鹽，以及源自有機(jī)酸如脂族單元酸和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等的鹽。這樣的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還可考慮氨基酸如精氨酸的鹽等，以及葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge等，“PharmaceuticalSalts，”J.of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。
堿性化合物的酸加成鹽的制備為，常規(guī)方法中使游離堿形式與足夠量的所需要的酸接觸產(chǎn)生鹽。游離堿形式可通過常規(guī)方式，使鹽形式與堿接觸并分離該游離堿來再生。游離堿形式的一些物理性能不同于其相應(yīng)的鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但對(duì)本發(fā)明目的，在其他方面鹽等價(jià)于其相應(yīng)的游離堿。
藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可用金屬離子或胺形成，如堿金屬和堿土金屬離子或有機(jī)胺。用作陽離子的金屬離子例子包括鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺的例子是N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(參見，例如，Berge等“Pharmaceutical Salts，”J.of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。
酸性化合物的堿加成鹽制備可通過常規(guī)方式，使游離酸形式與足夠量的所需要的堿接觸產(chǎn)生鹽。游離酸形式可通過常規(guī)方式，使鹽形式與酸接觸并分離該游離酸來再生。游離酸形式的一些物理性能可能稍不同于其相應(yīng)的鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但對(duì)本發(fā)明目的，鹽在其他方面等價(jià)于其相應(yīng)的游離酸。
對(duì)式I化合物，一個(gè)具體實(shí)施方案中，x為0。
另一個(gè)實(shí)施方案中，R12選自亞烷基、環(huán)亞烷基、雜亞烷基、芳亞烷基和亞芳基。較好的，R12選自亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、亞乙基、1，3-環(huán)亞己基、2-羥基亞丙基、1，3-亞苯基、亞丁基和亞芐-3-基。
又一實(shí)施方案中，R13與其上連接的氮原子以及R12的至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基。較好的，R13與其上連接的氮原子以及R12的至少一部分一起形成哌啶基。
還有一個(gè)實(shí)施方案中，R11與其上連接的氮原子以及R12的至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基。較好的，R11與其上連接的氮原子以及R12的至少一部分一起形成哌啶基。
另一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R13與它們連接的氮原子以及R12一起形成任選取代的雜環(huán)基。較好的，R11和R13與它們連接的氮原子以及R12一起形成哌嗪基或二氮雜環(huán)庚烷基。
又一個(gè)實(shí)施方案中，R11是氫或烷基。較好的，R11是氫或甲基。
還有一個(gè)實(shí)施方案中，R11是任選取代的雜芳烷基。較好的，R11是(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基)甲基。
另一個(gè)實(shí)施方案中，R13是氫或烷基。較好的，R13是氫或甲基。
又一個(gè)實(shí)施方案中，R14是氫。
還有一個(gè)實(shí)施方案中，c和e是1，d和f是0，即，Y是式-(亞烷基)x-NR11-R12-NR13-C(＝X3)-R15-R16的部分，其中，x，R11，R12，R13，X3、R15和R16如在此的定義。
另一個(gè)實(shí)施方案中，R15是亞乙基或亞丙基。
又一個(gè)實(shí)施方案中，R16選自氫、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳氧基、取代的芳烷氧基、烯基、任選取代的芳烯基、任選取代的雜環(huán)烷基、芳基磺?；榛?，式-NR50R51(其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、雜芳烷基或任選取代的芳烷基)的部分、式-NHPO3R17R18(R17和R18是烷基)，式-NHSO2Ar2(其中Ar2是取代的芳基或芳烯基)、烷基氨基甲酸酯。在一特定的實(shí)施方案中，R16宜為取代的雜芳基。
一個(gè)具體實(shí)施方案中，式I化合物是如下式化合物 其中，Q1、Q2、R、x、X3、R11、R12、R13和R15如上定義；R41是任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基烷基。較好的，x為0。較好的，R41選自任選取代的吡咯基；任選取代的噻吩基；任選取代的呋喃基；任選取代的苯基；任選取代的咪唑基；任選取代的噻唑基；任選取代的吡唑基；任選取代的吲哚基；任選取代的苯并[1，2，5]噁二唑基；任選取代的吡啶基；任選取代的哌啶基；任選取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基；任選取代的吡咯烷基；任選取代的(哌啶-1-基)甲基；任選取代的異噁唑基；任選取代的(嗎啉-4-基)甲基；任選取代的芐基和任選取代的吡嗪基。
另一個(gè)實(shí)施方案中，c，d，e和f為0，即，Y是式-(亞烷基)x-NR11-R12-NR13-R16部分。該實(shí)施方案中，x宜為0，即，Y是式-NR11-R12-NR13-R16的部分，其中，R16較好選自氫、任選取代的雜芳烷基、-SO2R19(其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基)、任選取代的環(huán)烷基烷基、烷基、任選取代的雜烷基、烯基、任選取代的芳烷基和任選取代的雜環(huán)烷基烷基。更好的，R16選自-SO2R19(其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基)、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜烷基、烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基和任選取代的雜芳烷基。
式I化合物的又一實(shí)施方案中，x為0，c和d為1，即，Y＝-NR11-R12-NR13-C(＝X3)-NR14-[R15]e-[C(＝X4)]f-R16。該實(shí)施方案中，R16較好選自任選取代的芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳烷基、雜芳烷基、雜烷基、烷基、烷基磺酰基烷基、雜環(huán)烷基、芳烯基、烷氧基和烯基。
式I化合物的還有一個(gè)實(shí)施方案中，x為0，c和d為1，e和f為0，即Y＝-NR11-R12-NR13-C(＝X3)-NR14-R16。在此實(shí)施方案中，R16宜選自任選取代的芳基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、任選取代的芳烷基、雜芳基烷基、雜烷基、烷基、烷基磺?；榛碗s環(huán)烷基。
式I的另一實(shí)施方案中，x和e為0，c，d和f為1，即，Y＝-NR11-R12-NR13-C(＝X3)-NR14-C(＝X4)-R16。此實(shí)施方案中，R16較好選自取代的芳基、芳烯基和烷氧基。
又一個(gè)實(shí)施方案中，X3為S。
式I化合物的另一實(shí)施方案中，x為0，c，d，e和f為1，即，Y＝-NR11-R12-NR13-C(＝X3)-NR14-R15-C(＝X4)-R16。在此實(shí)施方案中，R16宜選自烷氧基和烯基。
式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，x，d和f為0，c和e為1，即，Y＝-NR11-R12-NR13-C(＝X3)-R15-R16。在此實(shí)施方案中，R16是任選取代的雜芳基。
還有一個(gè)實(shí)施方案中，c，e和f為1，d和x為0，即，Y＝-NR11-R12-NR13-C(＝X3)-R15-C(＝X4)-R16。在此實(shí)施方案中，R16宜選自-NR50R51(其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜烷基)、芳基、雜芳基、烷氧基和烷基。
另一個(gè)實(shí)施方案中，X3是O。
又一個(gè)實(shí)施方案中，Y是-NR1R2。較好的，R1是氫或甲基。較好的，R2選自下列基團(tuán)(a)-C(＝O)-Ar1，其中Ar1是芳基，(b)雜烷基，(c)環(huán)烷基，(d)任選取代的芳烷基，(e)任選取代的環(huán)烷基烷基，(F)取代的環(huán)烯基烷基，(g)取代的雜芳烷基，(h)雜芳烯基，(i)取代的芳烯基，(J)烯基，(k)炔基和(1)-NR60-[C(＝X5)]g-R61，其中，R60是氫或烷基，g為0或1，R61是氫、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
還有一個(gè)實(shí)施方案中，Y是-R3-C(＝X1)-Y1。較好的，Y1選自下列基團(tuán)(a)任選取代的芳烷基；(b)任選取代的雜烷基；(c)-NH-[C(＝X2)]a-(R6)b-R7，其中a和b獨(dú)立地是0或1，X2是O或S，R6是亞烷基或雜亞烷基，R7是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、烷基、任選取代的芳基氨基、烷氧基或雜環(huán)基烷基氨基；(d)烷基；(e)任選取代的雜環(huán)基；(f)任選取代的雜環(huán)基烷基；(g)任選取代的雜芳烷基；(h)環(huán)烷基烷基；(i)任選取代的雜環(huán)烷基烷基；(j)任選取代的環(huán)烷基；(k)雜烷基；(l)任選取代的雜環(huán)烷基；(m)取代的芳基取代的雜烷基；(n)-NH-SO2-Ar2，其中，Ar2是取代的芳基和(o)-R8-NHR9-C(＝O)-R10，其中，R8是亞烷基，R9是氫或烷基，R10是取代的雜芳烷基。
由上述優(yōu)選基團(tuán)的組合也可構(gòu)成較好的實(shí)施方案。例如，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，x，d和f為0，c和e為1，R11，R13和R14是氫，R12是亞丙基、2-羥基亞丙基或2，2-二甲基亞丙基，X3是O，R15是亞乙基，R16是取代的雜芳基。這樣，各種優(yōu)選的化合物包含在本發(fā)明之內(nèi)。
本發(fā)明另一方面是提供一種組合物，包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和式I的化合物。該組合物中優(yōu)選的式I化合物也是上述的優(yōu)選化合物，還有下面描述的式I的其他優(yōu)選化合物。而且，上述式I的優(yōu)選化合物包括下面描述的組合物中優(yōu)選的那些化合物。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物中的式I化合物是其中x為0的那些。
另一個(gè)較好的組合物中，式I化合物的R16是取代的雜芳基。更好的，R16是取代的[1，2，4]-噁二唑基。還更好的，R16是3-(任選取代的苯基)取代的[1，2，4]-噁二唑-5-基或3-(任選取代的雜芳基)取代的[1，2，4]-噁二唑-5-基。
又一實(shí)施方案中，式I化合物具有10μM或更小的體外抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的IC50。
還有一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物具有10μM或更小的體內(nèi)抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的IC50。
本發(fā)明又一方面提供了抑制PARP活性的方法，該方法包括給予有效量的式I化合物的步驟。
本發(fā)明還有一方面提供了使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射敏感的方法，該方法包括給予腫瘤細(xì)胞有效量的式I化合物的步驟。
本發(fā)明另一方面提供了使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感的方法，該方法包括給予腫瘤細(xì)胞有效量的式I化合物的步驟。
本發(fā)明又一方面提供了治療動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的動(dòng)物給予治療有效量的式I化合物的步驟。一個(gè)實(shí)施方案中，這種方法還包括對(duì)所述動(dòng)物給予化療劑并合用式I化合物。另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括對(duì)所述動(dòng)物給予輻射并合用式I化合物。
本發(fā)明的代表性化合物列于下面表1和表2。
表1.式I的代表性化合物。



























表2.式I的代表性化合物及其命名
















































表1和表2的化合物具有約1mM-1nM范圍的PARP1 IC50。此外，表1和表2的化合物具有約1mM-1nM范圍的PARP2 IC50。較好的，式I化合物的PARP1 IC50活性約小于或等于100μM，更好小于或等于約50μM，更好約小于或等于10μM，更好約小于或小于1μM，更好約小于或等于500nM，最好約小于或小于200nM。或者或此外，式I化合物的PARP2 IC50活性較好約小于或等于100μM，更好約小于或等于10μM，更好約小于或等于1μM，更好約小于或等于500nM，最好約小于或等于150nM。
本發(fā)明化合物在細(xì)胞測(cè)定中具有能增大某些DNA損傷劑的活性的作用。某些DNA損傷劑包括但不限于，烷化劑、電離輻射以及DNA代謝抑制劑，它們臨床上作為癌癥治療手段有用。表1和表2中的許多化合物在以細(xì)胞為基礎(chǔ)的測(cè)定中具有作為DNA損傷增敏劑的活性。這種活性可以測(cè)定在PARP抑制劑不存在時(shí)殺死90％細(xì)胞所需的化療化合物濃度的1/2時(shí)，殺死90％細(xì)胞所需的PARP抑制劑的濃度。這可稱為兩倍增敏的有效濃度或ECTFS。較好的，式I化合物對(duì)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系的ECTFS活性約小于或等于50μM，更好的約小于或等于10μM。
在此本發(fā)明的形式構(gòu)成了現(xiàn)有的較好實(shí)施方案，但許多其他形式也是可能的。在此并不打算給出本發(fā)明所有可能的等價(jià)形式或細(xì)節(jié)。應(yīng)理解，在此使用的術(shù)語僅用于描述，不構(gòu)成限制，在不偏離本發(fā)明精神或范圍時(shí)可以進(jìn)行各種變動(dòng)。
合成式I化合物可采用各種方法制備本發(fā)明的化合物，包括固相、溶液相和組合合成方法。應(yīng)理解，雖然下面制備式I化合物的過程常標(biāo)出確切的結(jié)構(gòu)，但本發(fā)明方法可廣泛用于式I的類似化合物，只要適當(dāng)考慮采用有機(jī)合成領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法來保護(hù)活性官能團(tuán)和使活性官能團(tuán)脫保護(hù)。例如，為防止不希望的副反應(yīng)，在該分子的其他位置的化學(xué)反應(yīng)期間羥基有時(shí)需轉(zhuǎn)變?yōu)槊鸦蝓?。然后除去羥基保護(hù)基，提供游離羥基。同樣，氨基和羧基可衍生化來使它們不發(fā)生不希望的副反應(yīng)。典型的保護(hù)基，連接和分解保護(hù)基方法完整描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York，1999和Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(John Wiley和Sons，1971-1996)。
本發(fā)明一個(gè)具體方面提供了制備式I化合物的方法。具體而言，該方法包括使下式胺化合物與式W-[C(＝O)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(＝O)]f-R16的羧酸衍生物在足以制備式I化合物的條件下接觸，其中，Q1，Q2，R，R11，R12，R13，R14，R15，R16，c，d，e和f按照在此的定義；W是羧酸活化基或-OR30，其中R30是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基。
胺化合物可采用許多方法制備，一個(gè)具體實(shí)施方案中，胺化合物制備方法為使下式的氰基酸酯芳基化合物 或下式的酐 與式HR11N-R12-NR13H的胺化合物在足以產(chǎn)生中間產(chǎn)物的條件下接觸；并使該中間產(chǎn)物與肼在足以產(chǎn)生胺化合物的條件下接觸，其中，Q1，Q2，R11，R12和R13按照在此的定義；Rq是烷基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基。
本發(fā)明又一方面提供了制備下式IA的二環(huán)芳基化合物的方法，
該方法包括(a)使下式的氰基酸酯芳基化合物 或下式的酐 與式H2N-R12-Z1的胺化合物在足以產(chǎn)生中間產(chǎn)物的條件下接觸；(b)使所述中間產(chǎn)物與肼在足以產(chǎn)生二環(huán)芳基化合物的條件下接觸，其中Q1和Q2獨(dú)立地是N或CRa，其中的Ra是氫、鹵素或烷基；R是烷基；R12選自下列基團(tuán)(a)亞烷基，(b)環(huán)亞烷基，(c)雜亞烷基，(d)芳亞烷基，Z1選自下列基團(tuán)(a)任選取代的包含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)烷基；(b)任選取代的包含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)基；(c)-NR28R29，其中，R28選自氫和烷基；R29選自氫、烷基和胺保護(hù)基；(d)烷基；(e)雜烷基；
(F)任選取代的芳基；(g)環(huán)烷基。
較好的，Z1選自下列基團(tuán)任選取代的包含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)烷基；任選取代的包含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)基；和-NR28R29，其中，R28和R29為上面定義的那些。這種方法對(duì)制備包含二胺取代基的式I化合物特別有用。第二個(gè)胺部分在反應(yīng)之前可以受到保護(hù)，或者它可為未保護(hù)的胺部分。當(dāng)?shù)诙€(gè)胺部分是受保護(hù)的胺時(shí)產(chǎn)生的中間體為下式或它們的混合物 當(dāng)使用苯二甲酸酐時(shí)，中間體為式IIA(其中，Q1和Q2是CH)。然而，當(dāng)?shù)诙€(gè)胺部分是未保護(hù)的胺時(shí)，產(chǎn)生的中間體通常為下式 其中，-Z1a-NH2代表-Z1部分。例如，當(dāng)胺化合物H2N-R12-Z1是乙二胺(H2N-(CH2)2-NH2)時(shí)，產(chǎn)生的中間體是下式 當(dāng)胺化合物是BOC-保護(hù)的(即，氨基甲酸叔丁酯)乙二胺(H2N-(CH2)2-NHBOC)時(shí)，產(chǎn)生的中間體為下式 或它們的混合物，取決于是使用氰基苯甲酸酯還是苯二甲酸酐。
二胺與氰基苯甲酸酯或鄰苯二甲酸酐(下面，稱作“芳基部分試劑”)之間的反應(yīng)通常在醇類溶劑或極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度取決于許多因素，例如，使用的具體溶劑、各試劑的濃度和其他反應(yīng)因素。通常，當(dāng)使用極性非質(zhì)子溶劑如DMF時(shí)，反應(yīng)通常約在60-100℃下進(jìn)行，一般，反應(yīng)溫度約為80℃。當(dāng)使用醇類溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度一般在室溫至約80℃的范圍，室溫是常規(guī)的反應(yīng)溫度。
反應(yīng)時(shí)間取決于各種因素，包括但不限于；各反應(yīng)試劑的濃度，采用的反應(yīng)溫度和溶劑。當(dāng)反應(yīng)于室溫在作為溶劑的甲醇或乙醇中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)時(shí)間一般在約1.5-20小時(shí)范圍。雖并不是必需的，可在反應(yīng)混合物中加入堿以有利于二胺與芳基部分試劑間的偶合反應(yīng)。當(dāng)使用醇類溶劑時(shí)，加入堿特別有用。相應(yīng)的醇鹽一般用作堿。例如，反應(yīng)溶劑是甲醇時(shí)，使用的堿是甲醇鹽，反應(yīng)溶劑是乙醇時(shí)，使用的堿是乙醇鹽。
中間體在與肼反應(yīng)前可以純化；然而，通常是進(jìn)行含水操作，濃縮后，不必進(jìn)一步純化就可使用。
中間體與肼的反應(yīng)通常在醇類溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行。中間體與肼水合物通常在醇溶劑中混合。然后加熱該混合物，一般在約60℃至90℃溫度范圍加熱約3-20小時(shí)，產(chǎn)生式IA的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮化合物。
式IA的二環(huán)芳基化合物可衍生化(即轉(zhuǎn)化)產(chǎn)生下式IB的二環(huán)芳基酰胺 方法為，使式IA的二環(huán)芳基化合物與式W-[C(＝O)]c-R15-[C(＝O)]f-R16的羧酸衍生物在足以產(chǎn)生式IB的二環(huán)芳基酰胺的條件下接觸，其中，W是羧酸活性基或-OR30，其中R30是氫、烷基、芳烷基或芳基；Z2是-NR13-[C(＝O)]c-R15-[C(＝O)]f-R16，其中c為1或2；d，e和f各自獨(dú)立地是0或1；X3按照在此的定義；R13按照在此的定義，較好選自氫和烷基；R15按照在此的定義，較好是任選取代的亞烷基或任選取代的雜亞烷基；R16按照在此的定義。
按照在此的定義，“羧酸活性基”指使羧酸對(duì)取代反應(yīng)具有活性的部分。羧酸活性基的例子包括鹵化物如氯化物和溴化物；式R′-C(＝O)-O-的酐，其中R′是氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
較好的，R16選自下列基團(tuán)任選取代的雜烷基；烷氧基；任選取代的芳氧基；取代的芳烷氧基；烯基；任選取代的芳烯基；雜環(huán)烷基；芳基磺?；榛?；任選取代的芳氨基；任選取代的環(huán)烷基氨基；任選取代的芳烷基氨基；-NHPO3R17R18，其中的R17和R18是烷基；-NHSO2Ar2，其中的Ar2是取代的芳基或芳烯基；取代的雜芳基氨基；雜芳烷基氨基；取代的雜烷基氨基；烷基氨基甲酸酯；-SO2R19，其中的R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基；任選取代的環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基烷基；任選取代的雜環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基和烷基磺酰基烷基。
應(yīng)理解，當(dāng)-Z1部分包含被保護(hù)的氨基時(shí)，該方法還需要在衍生化之前脫氨基保護(hù)。例如，當(dāng)-Z1部分包含BOC-保護(hù)的氨基時(shí)，BOC基通常通過在衍生化之前與酸三氟乙酸接觸，釋放游離氨基。
通常使用羧酸來偶合式IA的二環(huán)芳基(如2H-2，3-二氮雜萘-1-酮)化合物，即，羧酸衍生物的W是-OH。羧酸這樣偶合到胺基產(chǎn)生酰胺鍵為本領(lǐng)域所了解。該反應(yīng)一般在羧酸活化劑存在下進(jìn)行，如在三烷基胺如三乙胺或二異丙基乙胺存在下的HOBt/EDC或HATU/HOBt混合物。可以采用較寬的反應(yīng)溫度范圍，而偶合反應(yīng)一般在室溫下進(jìn)行約2-16小時(shí)。
式IA的二環(huán)芳基化合物還可使式IA的二環(huán)芳基化合物與式X3＝C＝N-R15-[C(＝O)]-R16的異氰酸酯化合物在足以產(chǎn)生式IC的二環(huán)芳基脲衍生物的條件下接觸，轉(zhuǎn)化為下式的二環(huán)芳基(如2H-2，3-二氮雜萘-1-酮)脲衍生物 其中，X是O或S；Z3是-NR13-C(＝X3)-NH-R15-[C(＝O)]f-R16，其中f為0或1；X3按照在此的定義；R15按照在此的定義，較好是任選取代的亞烷基或任選取代的雜亞烷基；R16按照在此的定義。
式IA的二環(huán)芳基化合物和式X3＝C＝N-R15-[C(＝O)]f-R16的異氰酸酯化合物之間的偶合反應(yīng)一般在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常約2-16小時(shí)。式X3＝C＝N-R15-[C(＝O)]f-R16的許多異氰酸酯化合物可從認(rèn)可的來源購(gòu)得?；蛘撸@些化合物可通過Ozaki等在Chemical Reviews，1972，72，457-460所述的方法制備。
式IA的二環(huán)芳基化合物還可以通過式IA的二環(huán)芳基化合物與式R31-C(＝O)-R15-[C(＝X3)]f-R16的羰基化合物還原劑存在下在足以產(chǎn)生所述式ID的二環(huán)芳胺的條件下接觸，轉(zhuǎn)化為下式ID的二環(huán)芳胺， 其中，R31是氫或烷基，較好是氫；Z4是-NR13-CH(R31)-R15-[C(＝O)]f-R16其中f是0或1；X3按照在此的定義，較好是O；R15按照在此的定義，較好是任選取代的亞烷基或任選取代的雜亞烷基；R16按照在此的定義。
胺化合物和羰基間這樣的胺化反應(yīng)通常使用各種還原劑，在羧酸如乙酸存在下進(jìn)行，還原劑包括但不限于硼氫化物如NaBH4、NaCNBH3、NaBH(OAc)3等。沒有還原劑時(shí)，產(chǎn)物通常是亞胺化合物，式ID中的Z4部分為式-NR13＝CH(R31)-R15-[C(＝X3)]f-R16。
其中Y為式-R22-NR23-R24-[NR25]g-[R26]h-[C(＝X4)]i-[R27]j-Ar3，x是1的式I化合物，如式IE的4-取代的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮化合物，制備方法為
使式IF的二環(huán)芳基化合物與式HNR23-Z5的胺化合物在足以產(chǎn)生式IE的4-取代二環(huán)芳基化合物的條件下反應(yīng)。
其中Lg是離去基；R22是亞烷基；Z5是-R24-[NR25]g-[R26]h-[C(＝X4)]i-[R27]j-Ar3其中g(shù)、h、i和j各自獨(dú)立地是0或1；X4選自O(shè)和S；R24和R26各自獨(dú)立地是亞烷基；R23選自氫和雜芳烷基；R25選自氫和烷基；R27選自-NH-和亞烷基；Ar3選自任選取代的芳基和取代的雜芳基。
其中R22是亞甲基，Q1和Q2是CH，Lg是氯化物的式IF的二環(huán)芳基化合物，可購(gòu)得，并可用于制備式IF的其他衍生物。取代反應(yīng)通常在極性非質(zhì)子溶劑如DMF或DMSO中于室溫下進(jìn)行。
其中Y是R3-C(＝X1)-Y1的式I化合物可由下式IG化合物合成 通過式IG化合物與式-NR4R5的胺化合物在常規(guī)酰胺合成條件下接觸合成上述式I化合物。其中，R3，R4，R5，X1和Y1按照在此的定義，Za是-OH、鹵化物或烷氧化物。其中R3是亞甲基和Za是-OH的式IG的化合物可由各種途徑購(gòu)得。
藥物組合物式I化合物可給予患者，以達(dá)到要求的生理效果。較好的，患者是哺乳動(dòng)物，更好是人。較好的，式I化合物以包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體或混合物(下面，稱作“式I化合物”)的藥物組合物給藥。本發(fā)明的藥物組合物中式I化合物在體外，通常具有小于或等于10μM，較好小于或等于1μM，更好的小于或等于500nM，最好是小于或等于200nM的抑制PARP的IC50。
本發(fā)明組合物可以適合于選擇的給藥途徑即口服或腸胃外用各種劑型給藥。腸胃外給藥包括但不限于通過下列途徑的給藥?kù)o脈內(nèi)；肌肉；皮下；眼內(nèi)；滑膜內(nèi)；經(jīng)上皮，包括經(jīng)皮、眼、舌下和頰；局部，包括眼、皮膚、眼睛、直腸和通過吹入和氣霧劑的鼻吸入；腹膜內(nèi)和直腸系統(tǒng)。
活性化合物可以例如，與惰性稀釋劑或與可吸收的可食用載體口服給藥，或包封在軟或硬明膠膠囊內(nèi)，或壓制成片劑，或直接與食物混合在一起。對(duì)口服治療給藥，活性化合物可與賦形劑混合，并以可吸收的片劑、郟含片劑、糖錠、膠囊、錠劑、酏劑、混懸劑、糖漿、薄片等使用。這樣的組合物和制劑可含有至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，組合物和制劑的百分含量可以改變，一般約含0.1-75重量％的活性組分，較好為約1-50重量％，更好為約1-10重量％活性組分。這樣的治療有用的組合物中活性化合物的量可獲得合適的劑量。本發(fā)明優(yōu)選組合物和制劑的制備為，口服單位劑型含有約1-1000mg的活性化合物。活性組分可以是粉劑或顆粒形式；在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液形式；或水包油或油包水乳液形式。活性組分還可以是大丸劑、干藥糖劑或糊劑形式。
片劑、糖錠、丸劑、膠囊等還可含有下列組分粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；可加入甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精，或調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃香精。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，除上述組分外可含有液體載體?？纱嬖谄渌鞣N物質(zhì)如包衣，或改變劑量單位的物理形態(tài)。例如，片劑、丸劑或膠囊可包有蟲膠、糖或兩者。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和調(diào)味劑如櫻桃或桔子香精。當(dāng)然，制備任一單位劑型中使用的任何物質(zhì)都應(yīng)是藥學(xué)純的，其使用劑量基本無毒性。此外，活性化合物可加入到緩釋制劑和配方中。
該組合物通常配制成單位劑型，如片劑，膠囊，水性懸浮劑或溶液。這樣的配方通常包含固體、半固體或液體載體。載體例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、礦物油、可可豆脂、可可豆油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、玉米淀粉等。
特別優(yōu)選的配方包括片劑和明膠膠囊，包含活性組分與(a)稀釋劑，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纖維素，干玉米淀粉和甘氨酸；和/或(b)潤(rùn)滑劑，如二氧化硅，滑石，硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽，聚乙二醇。
片劑還可包含粘合劑，如硅酸鋁鎂，淀粉糊，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉，瓊脂，藻酸或其鈉鹽，和泡騰混合物；和/或吸附劑，著色劑，調(diào)味劑和甜味劑。本發(fā)明組合物可以滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑，溶脹劑或乳化劑，促溶劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，組合物還可含有其他的治療有用的物質(zhì)。水性懸浮劑可與活性組分結(jié)合含有乳化劑和懸浮劑。所有口服劑型還可含有甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
這些組合物可分別按照常規(guī)的混合、造粒、或包衣方法制備。片劑可通過將活性組分任選與一種或多種附加組分壓制或模制來制成。壓片可通過在合適的設(shè)備中，將自由流動(dòng)態(tài)如粉末或顆粒的活性組分任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或崩解劑混合壓制。模制片可將被惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀活性組分和合適載體的混合物通過在合適設(shè)備中模制來制備。
活性化合物還可以腸胃外給藥?；钚曰衔锟芍苽涑捎坞x堿或藥學(xué)上可接受的鹽的溶液，在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合。還可以制備在甘油、液態(tài)聚乙二醇以及它們的混合物、和油中的分散液。在常規(guī)儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，防止微生物的生長(zhǎng)。
適合注射使用的藥物劑型包括滅菌的水溶液或分散液，和用于臨時(shí)配制滅菌注射溶液或分散液的滅菌的粉末。各種情況下，劑型都必須滅菌，并必須是易于注射的流體。在制備和儲(chǔ)存條件下應(yīng)是穩(wěn)定的，較好的能在防止微生物如細(xì)菌和真菌污染下儲(chǔ)存。
當(dāng)腸胃外給藥時(shí)，組合物通常是單位劑量、滅菌的可注射劑型(等滲水溶液，懸浮劑或乳液)，有藥學(xué)上可接受的載體。這樣的載體較好是非毒性和腸胃外可接受的。載體例子包括但不限于水；水溶液如鹽水(等滲氯化鈉溶液)，Ringer溶液，葡萄糖溶液和Hanks溶液；乙醇，多元醇(如，甘油，丙二醇，1，3-丁二醇，和液態(tài)聚乙二醇等)；植物油或固定油(如，玉米，棉籽，花生，芝麻油，以及合成的單或二-甘油酯)，油酸乙酯，和肉豆蔻酸異丙酯；以及合適的混合物。
例如，通過使用包衣如卵磷脂，在分散液的情況保持要求的粒度并使用表面活性劑可保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。通過各種抗菌和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等可達(dá)到防止微生物活動(dòng)。許多情況下，較好的包含等滲劑，如糖或氯化鈉。
滅菌注射溶液通過將需要量的活性化合物與上面列舉的各種其他組分加入到適當(dāng)溶劑中，如果需要，隨后過濾滅菌來制備。分散液制備一般是將各種滅菌的活性組分加入到滅菌的賦形劑中，賦形劑含有基本分散介質(zhì)和上面列舉的需要的其他組分。在用于制備滅菌注射溶液的滅菌的粉末的情況，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，由其滅菌過濾的溶液得到活性組分和任何需要的其它組分的粉末。
油性懸浮劑的配制可按照本領(lǐng)域已知的方法，使用合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑進(jìn)行?？山邮艿娜軇┗驊腋〗橘|(zhì)中較好是滅菌的固定油。為此目的，可使用任一刺激性小的固定油。制備注射劑時(shí)還可以使用脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，包括橄欖油和蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮劑還可含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑。
當(dāng)直腸給藥時(shí)，組合物一般配制成單位劑量形式，如栓劑或扁囊劑(cachet)。這些組合物的制備可以是，混合化合物與合適的非刺激性賦形劑，賦形劑在室溫為固體，而在直腸溫度為液體，這樣，組合物可以在直腸中熔融而釋放該化合物。常規(guī)賦形劑包括可可豆脂，蜂蠟和聚乙二醇或其他脂肪乳液或懸浮劑。
式I化合物還可以局部給藥，尤其在治療的情況涉及局部應(yīng)用易達(dá)到的區(qū)域或器官，包括眼、皮膚或下腸道的神經(jīng)障礙時(shí)。這樣的組合物可包含局部載體。在此使用的術(shù)語“局部載體”為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，指一種或多種適合給患者進(jìn)行活性化合物局部施用的相容的固體或液體填充稀釋劑或賦形劑。局部載體可以是高純度并適合與患者的部位和器官接觸的藥學(xué)上可接受的載體，而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、過敏反應(yīng)等。
對(duì)眼的局部應(yīng)用或眼科用途，化合物可配制為在等滲、調(diào)節(jié)了pH的滅菌鹽水中的微粉化懸浮劑，或較好為在等滲的調(diào)節(jié)了pH的滅菌鹽水中的溶液，可以有防腐劑如苯扎氯銨(benzylalkonium chloride)，或沒有。或者，化合物配制成軟膏如礦脂。
對(duì)本發(fā)明有用的局部應(yīng)用的組合物(即，局部組合物)可制成各種產(chǎn)品類型。包括但不限于，洗劑，霜?jiǎng)z劑，粘片，噴霧劑，軟膏和糊劑。這些產(chǎn)品類型可包含多種類型的載體體系，包括但不限于，溶液，乳液，凝膠，固體和脂質(zhì)體。例如，對(duì)皮膚局部應(yīng)用，化合物可配制成合適的軟膏，含有懸浮或溶解在例如下面的一種或多種混合物中的化合物礦物油，液體礦脂，白色礦脂，丙二醇，聚氧乙烯化合物，聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水?；蛘?，化合物可配制合適的洗劑或霜?jiǎng)袘腋』蛉芙庠谙旅娴囊环N或多種材料的混合物中的活性化合物礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，聚山梨酯60，鯨蠟基酯蠟，鯨蠟硬脂混合醇(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
本發(fā)明中配制為溶液載體體系的局部組合物，通常包含藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑。水是優(yōu)選的溶劑。合適的有機(jī)溶劑例子包括乙醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，1，2，4-丁三醇，山梨醇酯，1，2，6-己三醇，異丙醇，丁二醇以及它們的混合物。
如果對(duì)本發(fā)明有用的局部組合物配制成氣溶膠載體體系并以噴霧劑應(yīng)用于皮膚，應(yīng)在溶液組合物中加入推進(jìn)劑。推進(jìn)劑例子包括氯化—氟化的低分子烴。其他有用的推進(jìn)劑在Sagarin，Cosmetics Science and Technology，2nd Ed.，1972，Vol.2，(″Sagarin volume 2″)中討論，該文獻(xiàn)全文包括于此供參考。有用的推進(jìn)劑披露于pages443-465 of Sagarin，volume2。
本發(fā)明的局部組合物可配制成包含潤(rùn)滑劑的溶液載體體系。這樣的組合物含有約2-50％的藥學(xué)上可接受的局部潤(rùn)滑劑。已知有許多合適的潤(rùn)滑劑并可在此使用。
洗劑可由溶液載體體系制成。洗劑包含約1-20％潤(rùn)滑劑，和約50-90％水。
可由溶液載體體系配制的另一種產(chǎn)品類型是霜?jiǎng)?。霜?jiǎng)┩ǔ０s5-50％的潤(rùn)滑劑，和約45％-85％水。
可由溶液載體體系配制的還有一種產(chǎn)品類型是軟膏。軟膏可包含簡(jiǎn)單的動(dòng)物或植物油，或半固體烴(油質(zhì))基質(zhì)。軟膏還可包含吸收軟膏基質(zhì)，它可吸收水形成乳液。軟膏載體也可以是水溶的。軟膏可包含約2-10％潤(rùn)滑劑和約0.1-2％的增稠劑。
本發(fā)明局部應(yīng)用的組合物還可包含輔助組分。輔助組分的用途是任意的，但較好是提供本發(fā)明局部應(yīng)用組合物額外要求的性能。這些輔助組分包括增稠組分，防腐組分，脂質(zhì)—可溶組分以及著色劑。
局部組合物還包含防腐組分，抑制組合物中微生物和霉菌生長(zhǎng)。有用的防腐組分包括丙二醇，苯氧基乙醇，氯苯甘醚，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丁酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以及它們的混合物。
局部應(yīng)用的組合物還可包含提供額外光滑感的脂質(zhì)可溶的組分。脂質(zhì)可溶組分包括但不限于steareth-2，steareth-21，聚二甲基硅氧烷和支鏈新戊酸酯，如新戊酸辛基十二烷基酯，新戊酸庚基十二烷基酯，新戊酸壬基十二烷基酯，新戊酸辛基十一烷基酯，新戊酸庚基十一烷基酯，新戊酸壬基十一烷基酯，新戊酸庚基十三烷酯，新戊酸庚基十三烷基酯，和新戊酸壬基十三烷酯。Steareth-2是聚氧乙烯(2)硬脂基醚，加入0.01％丁基化羥基苯甲醚和0.005％檸檬酸作為防腐劑。同樣，steareth-21是聚氧乙烯(21)硬脂基醚，加入0.01％丁基化羥基苯甲醚和0.005％檸檬酸作為防腐劑。
對(duì)下腸道的局部應(yīng)用可用是直腸栓劑(參見上述)或灌腸劑配方。
適合鼻或頰部給藥的配方(如自推進(jìn)粉末調(diào)制配方)，可包含約0.1-5％w/w的活性組分，或例如約1％w/w的活性組分。此外，有些配方可混合成舌下糖錠或錠劑。
這種配方通常為單位劑型，可采用藥物領(lǐng)域熟知的任何方法配制。所有的方法都包括這樣一個(gè)步驟，將活性組分與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體結(jié)合。該配方的制備一般是，使活性組分均勻而密切地與液體載體或細(xì)分散的固體載體或兩者混合，然后，如果需要，將產(chǎn)品制成要求的配方的形狀。
較好的實(shí)施方案中，載體是具有適當(dāng)?shù)臅r(shí)間釋放特性和釋放動(dòng)力學(xué)的可生物降解的固體聚合物，或可生物降解聚合物的混合物。本發(fā)明組合物然后模制成固體植入劑，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供有效濃度的本發(fā)明化合物，而不需要頻繁再給藥。本發(fā)明組合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)方式加入到可生物降解的聚合物或聚合物混合物中，形成可生物降解聚合物的均勻基體，或以某種方式包裹在聚合物內(nèi)，或模制成固體植入劑。一個(gè)實(shí)施方案中，可生物降解的聚合物或聚合物混合物用于形成包含能以可流動(dòng)液體給藥的本發(fā)明藥物組合物的軟“貯庫(kù)”，例如，通過注射，但它保持足夠的粘度，使藥物組合物保持在注射部位周圍的局部區(qū)域。這樣形成的貯庫(kù)的降解時(shí)間可以在數(shù)天至數(shù)年，取決于選擇的聚合物及其分子量。通過使用注射形式的聚合物組合物，甚至可以消除切開的要求。在各種場(chǎng)合，柔軟或可流動(dòng)的傳遞“貯庫(kù)”可以在對(duì)周圍組織創(chuàng)傷最小的情況下調(diào)節(jié)其在體內(nèi)占據(jù)的空間的形狀。
本發(fā)明組合物的治療有效的用量取決于所要求的釋放特點(diǎn)，增敏效應(yīng)所需的藥物組合物濃度、以及藥物組合物進(jìn)行治療必須釋放的時(shí)間長(zhǎng)度。醫(yī)生可以決定最適合治療的本治療劑的劑量，并可依據(jù)給藥形式以及選擇的特定化合物改變，也可根據(jù)治療的具體患者進(jìn)行改變。醫(yī)生一般希望最初以小劑量治療，以小劑量增加，直到達(dá)到最佳效果。治療劑量一般約為0.1-1000mg/天，較好約為10-100mg/天，或約為0.1-50mg/Kg體重/天，較好約為0.1-20mg/Kg體重/天，并可以不同劑量單位給藥。對(duì)口服給藥，可要求高劑量，約2X至4X數(shù)量級(jí)。
本發(fā)明組合物宜以膠囊或片劑給藥，它們含有單一劑量或分次劑量的化合物，或是滅菌溶液、懸浮劑或乳劑用于一次劑量或分次劑量的腸胃外給藥。
本發(fā)明化合物在組合物中的用量為治療有效量。PARP抑制劑的治療有效量取決于使用的具體化合物。
藥物賦形劑或載體能夠與本發(fā)明組合物的其他組分混合，并且，以沒有明顯降低常規(guī)使用情況下組合物的治療效果的相互作用相互混合。
本發(fā)明治療化合物可以單獨(dú)給予患者，或與如上所述的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合，其比例由化合物的溶解度和化學(xué)性能，選擇的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐決定。
用途給予患者，較好是哺乳動(dòng)物，更好是人以治療有效量的上述化合物和組合物，以發(fā)揮涉及抑制PARP酶的藥理活性。這樣，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防各種疾病，包括動(dòng)物中壞死或細(xì)胞調(diào)亡所致細(xì)胞損傷或死亡，腦缺血和再灌注損傷或神經(jīng)變性疾病造成的神經(jīng)組織損傷。此外，通過給予動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物，本發(fā)明化合物還可用于治療動(dòng)物的心血管疾病。而且，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥，和使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射敏感或?qū)熋舾小?br> 本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方案中，式I化合物用于刺激受損的神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元再生，防止神經(jīng)變性和/或治療神經(jīng)障礙。因此，本發(fā)明還涉及影響患者中神經(jīng)元活性的方法，該方法包括給予患者有效量的式I化合物。如上面所述，式I化合物抑制PARP活性，因此對(duì)治療神經(jīng)組織損傷，特別是動(dòng)物腦缺血以及再灌注損傷或神經(jīng)變性疾病引起的損傷有用。
本發(fā)明化合物可治療的神經(jīng)障礙的例子，包括但不限于，三叉神經(jīng)痛；舌咽神經(jīng)痛；面癱；重癥肌無力；肌肉營(yíng)養(yǎng)失調(diào)；肌萎縮性側(cè)索硬化；漸進(jìn)型肌肉萎縮癥；漸進(jìn)型延髓遺傳性肌肉萎縮癥；突出，破裂或脫出的椎間盤綜合征；頸椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直；神經(jīng)叢疾??；胸腔出口破壞綜合征(thoracic outlet destruction syndromes)；外周神經(jīng)病癥如鉛、氨苯砜、蜱、卟啉癥或Guillain-Barre綜合征；阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病。
本發(fā)明化合物尤其對(duì)治療下列神經(jīng)障礙有用，包括由物理損傷或疾病引起的外周神經(jīng)病癥；頭部外傷如創(chuàng)傷性腦損傷；對(duì)脊髓的物理損傷；與腦損傷相關(guān)的卒中如與組織缺氧和腦損傷相關(guān)的血管性卒中、局部大腦缺血、全大腦缺血和大腦再灌注損傷；脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化癥；以及與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)障礙，如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
本發(fā)明化合物、組合物和方法，通過給予患者有效量的此申請(qǐng)通式的化合物，可用于治療患者的心血管疾病。
在此，術(shù)語“心血管疾病”指由心臟缺血或心臟再灌注引起的疾病。其例子包括但不限于冠狀動(dòng)脈疾病，心絞痛，心肌梗死，心臟停止引起的心血管組織損傷，心臟旁路引起的心血管組織損傷，心原性休克，和本領(lǐng)域已知的相關(guān)疾病，或涉及心臟或脈管系統(tǒng)的功能紊亂或組織損傷，特別是但不限于與PARP活化相關(guān)的組織損傷。
本發(fā)明化合物對(duì)治療心臟組織損傷，尤其是由患者心臟局部缺血或再灌注損傷引起的損害有用。本發(fā)明化合物尤其對(duì)治療下列心血管疾病有用，包括冠狀動(dòng)脈疾病如動(dòng)脈粥樣硬化；心絞痛；心肌梗死；心肌局部缺血和心臟停止；心臟旁路和心原性休克。
本發(fā)明化合物還可用于治療由于細(xì)胞損傷或由于壞死或細(xì)胞凋亡所致細(xì)胞死亡引起的組織損傷，由于局部缺血和再灌注損傷引起的神經(jīng)組織損傷，神經(jīng)障礙和神經(jīng)變性疾??；防止或治療管性卒中；治療或防止心血管疾??；治療其他癥狀和/或病癥如與年齡有關(guān)的黃斑變性，AIDS和其他免疫系統(tǒng)衰老的疾病，關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈粥樣硬化，惡病質(zhì)，癌癥，骨骼肌肉變性疾病，涉及復(fù)制衰老，糖尿病，頭部損傷，免疫系統(tǒng)衰老，腸炎癥性疾病(如結(jié)腸炎和Crohn病)，肌肉營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，慢性阻塞性肺病，慢性和/或急性疼痛(如神經(jīng)痛)，腎衰竭，視網(wǎng)膜局部缺血，敗血癥性休克(如內(nèi)毒素性休克)，和皮膚老化；延長(zhǎng)壽命和細(xì)胞增殖能力；改變衰老細(xì)胞的基因表述；或使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射敏感。
另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥，使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射敏感和/或?qū)熋舾?。術(shù)語“癌”為廣義。本發(fā)明化合物可以是“抗癌劑”，該術(shù)語還包括“抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)劑”和“抗瘤劑”。例如，本發(fā)明化合物對(duì)治療癌癥以及使癌細(xì)胞如產(chǎn)生ACTH的腫瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，急性非淋巴細(xì)胞白血病，腎上腺皮質(zhì)癌，膀胱癌，腦癌，乳癌，宮頸癌，慢性淋巴細(xì)胞白血病，慢性髓細(xì)胞白血病，結(jié)直腸癌，皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，子宮內(nèi)膜癌，食道癌，Ewing惡性腫瘤，膽囊癌，毛細(xì)胞白血病，頭頸部癌，Hodgkin淋巴瘤，Kaposi肉瘤，腎癌，肝癌，肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞)，惡性腹膜滲出，惡性胸膜滲出，黑素瘤，間皮瘤，多發(fā)性骨髓瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，非Hodgkin淋巴瘤，骨肉瘤，卵巢癌，卵巢(生殖細(xì)胞)癌，前列腺癌，胰腺癌，陰莖癌，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，軟組織肉瘤，鱗狀細(xì)胞癌，胃癌，睪丸癌，甲狀腺癌，絨毛膜上皮癌，子宮癌，陰道癌，外陰癌和Wilm瘤，對(duì)放射敏感和/或?qū)熋舾小?br> 放射增敏劑已知可提高癌細(xì)胞對(duì)電磁輻射毒性作用的敏感性。目前許多對(duì)癌癥治療方案采用由X-射線的電磁輻射活化的放射增敏劑。X-射線活化的放射增敏劑例子包括但不限于甲硝噠唑，米索硝唑，脫甲基米索硝唑，pimonidazole，etanidazole，nimorazole，絲裂霉素C，RSU 1069，SR 4233，EO9，RB 6145，煙酰胺，5-溴脫氧尿苷(BUdR)，5-碘去氧尿苷(IUdR)，溴去氧胞苷，氟去氧尿苷(FudR)，羥基脲，順鉑，及其治療有效的類似物和衍生物。
光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)癌使用可見光作為增敏劑的放射活化劑。光動(dòng)力學(xué)放射增敏劑例子包括但不限于血卟啉衍生物，Photofrin，苯并卟啉衍生物，NPe6，初卟啉錫SnET2，pheoborbide-α，細(xì)菌葉綠素-α，naphthalocyanines，酞菁染料，酞菁染料鋅，和其治療有效的類似物和衍生物。
放射增敏劑可以和治療有效量的一種或多種其他化合物結(jié)合給藥，這些化合物包括但不限于促進(jìn)放射增敏劑摻入靶細(xì)胞的化合物；控制給靶細(xì)胞的治療藥物的量、營(yíng)養(yǎng)物和/或氧的化合物。
同樣，也已知化療增敏劑可提高癌細(xì)胞對(duì)化療化合物的毒性作用的敏感性?？膳c式I化合物結(jié)合使用的化療藥例子包括但不限于，阿霉素，喜樹堿，達(dá)卡巴嗪，卡鉑，順鉑，柔紅霉素，多西他賽，多柔比星，干擾素(α，β，γ)，白介素2，伊立替庚，紫杉醇，鏈脲霉素，替莫唑胺，拓?fù)涮娓爸委熡行У念愃莆锖脱苌?。此外，可以和式I化合物結(jié)合使用的其他治療劑包括但不限于，5-氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸，5’-氨基-5’-脫氧胸苷，氧，carbogen，輸紅細(xì)胞，全氟烴(如，F(xiàn)luosol-DA)，2，3-DPG，BW12C，鈣通道阻斷藥，己酮可可堿，抗血管形成化合物，肼苯噠嗪和L-BSO。
本發(fā)明化合物還可用于治療良性增生性疾病如良性前列腺肥大，動(dòng)脈增生性疾病或Cushing綜合征。
給藥要求的式I化合物的治療有效的用量取決于諸多因素，如給予的具體化合物，給藥方式，治療的動(dòng)物以及治療的具體疾病。對(duì)患有或很可能患有在此所述疾病的患者，式I化合物的合適的全身給藥劑量通常在約0.1-100mg堿/kg患者體重，較好約1-10mg/kg患者體重。醫(yī)生可以決定適合治療的治療藥劑的劑量。
這樣的過程中，醫(yī)生或獸醫(yī)可以使用靜脈推注，隨后靜脈輸注，認(rèn)為合適的話，重復(fù)給藥。如上所述，本發(fā)明化合物例如可通過吸入噴霧劑，局部，直腸，鼻，經(jīng)頰，舌下，陰道，腦室內(nèi)或通過植入的貯庫(kù)，以含有常規(guī)無毒性的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑的制劑，經(jīng)口腔、腸胃外給藥。
對(duì)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶的有效治療，本發(fā)明方法中使用的化合物，當(dāng)從周圍給藥時(shí)，應(yīng)容易透過血—腦屏障。然而，不能透過血—腦屏障的化合物仍可通過腦室內(nèi)途徑有效給藥。
對(duì)本發(fā)明方法，可采用調(diào)節(jié)給藥時(shí)間和順序的任何有效的給藥方案?；衔锏膭┬洼^好包括包含活性化合物的有效量的單位藥物劑型。有效量指足以抑制PARP活性和/或經(jīng)給予一種或多種單位劑型產(chǎn)生所要求的作用的量。優(yōu)選實(shí)施方案中，該劑量足以防止或降低血管性卒中或其他神經(jīng)變性疾病。
治療神經(jīng)損傷的方法中(尤其是由溺水或頭部損傷引起的急性缺血性卒中和全腦缺血)，本發(fā)明化合物可以和一種或多種其他的治療劑，較好是能降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的藥劑(如阿斯匹林)，更好是能降低二次缺血事件的危險(xiǎn)(如ticlopidine)的藥劑，共同給藥。
化合物和組合物可與一種或多種治療藥劑以下列方式共同給藥(i)一起在一個(gè)制劑中，或(ii)分開在各制劑中，以最佳速率釋放各自的活性劑。各制方含有約0.01-99.99重量％，較好約3.5％-60重量％的本發(fā)明化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，如潤(rùn)濕劑，乳化劑和pH緩沖劑。當(dāng)本發(fā)明方法中使用的化合物與一種或多種治療藥劑聯(lián)合給藥時(shí)，對(duì)這些藥劑的具體劑量取決于對(duì)上述對(duì)本發(fā)明組合物和方法概述的那些因素。
對(duì)本發(fā)明方法，可根據(jù)進(jìn)行治療的需要，采用調(diào)節(jié)給藥時(shí)間和給予化合物的順序的任何給藥方案。這樣的方案包括，用另外的治療藥劑進(jìn)行預(yù)治療和/或與之共同給藥。為最大程度地保護(hù)神經(jīng)組織免受神經(jīng)損傷，本發(fā)明化合物應(yīng)可能快地給予受疾病侵襲的細(xì)胞。在預(yù)期到神經(jīng)損傷的情況，宜在預(yù)期的神經(jīng)損傷出現(xiàn)之前給予化合物。這些神經(jīng)損傷可能性增加的情況包括手術(shù)如頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，心臟，脈管，主動(dòng)脈，矯形手術(shù)；血管內(nèi)手術(shù)如動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)(頸動(dòng)脈，椎骨，主動(dòng)脈，心臟，腎，脊柱，亞當(dāng)凱維奇動(dòng)脈)；栓塞劑注射；使用螺管或氣囊止血；在治療腦損傷時(shí)中止血管供應(yīng)；和潛在的醫(yī)學(xué)情況如逐漸增強(qiáng)的短暫性缺血性發(fā)作，栓塞及引起的卒中。
實(shí)施例本領(lǐng)域技術(shù)人員在考察了下列實(shí)施例后會(huì)理解本發(fā)明的另外的目的、優(yōu)點(diǎn)和新穎性，但是實(shí)施例不構(gòu)成限制。
實(shí)施例1此實(shí)施例說明4-二胺取代的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮制備方法。
4-(3-氨基-丙基氫基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(R＝H)2升三口圓底燒瓶，配備有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)，該燒瓶中投入1，3-丙二胺(66.0g，0.890mol)和乙醇(450ml)。然后在20分鐘內(nèi)分批加入鄰苯二甲酸酐(120g，0.811mol)。發(fā)生放熱反應(yīng)，形成粘稠的白色沉淀。攪拌再持續(xù)1小時(shí)，產(chǎn)生的沉淀真空過濾。濾餅用乙醇(2×100ml)洗滌，提供178g白色固體，可以直接使用。1升三口圓底燒瓶，配備有機(jī)械攪拌器和調(diào)溫器，在其中投入上面的固體(50.0g)和乙二醇(200ml)，反應(yīng)混合物于170℃回流1小時(shí)。蒸餾除去揮發(fā)物，直到燒瓶?jī)?nèi)溫度達(dá)到210℃。取下加熱板，燒瓶冷卻至室溫，將餾出液倒回?zé)俊．a(chǎn)生的溶液用肼一水合物(36.1g，0.721mol)處理，該混合物于90℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(500ml)，產(chǎn)生的黃色沉淀真空過濾并用水(3×100ml)洗滌。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)移到1升配備有磁力攪拌器的燒杯中，加入37％鹽酸(15ml)和水(200ml)的混合物，形成清澈溶液。然后通過加入29％氫氧化銨水溶液(75ml)，使產(chǎn)物沉淀。產(chǎn)生的固體過濾并在濾器上用水(3×100ml)洗滌。于45℃真空干燥過夜，提供51％產(chǎn)率的為黃色固體的標(biāo)題化合物。m.p.147-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.24(d，1H，J＝0.9Hz)，8.21(d，1H，J＝0.9Hz)；7.91-7.77(m，4H)，6.74(bs，1H)，3.29(dd，2H，J＝11.8，6.6Hz)，2.67(t，2H，J＝6.6Hz)，1.72(quin，2H，J＝6.7Hz)；m/z＝219(M+H)。
4-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(R＝Me)按照上面的方法由2，2-二甲基-丙-1，3-二胺制備這一化合物，但有如下變動(dòng)鄰苯二甲酸酐(10g，67.5mmol)和2，2-二甲基-丙胺(8.5ml，70.8mmol)(R＝Me)溶解在40ml乙醇(EtOH)中。反應(yīng)完成后，混合物真空濃縮。粗產(chǎn)物(5g，0.02mmol)按照Gaozza等所述環(huán)化。沉淀的產(chǎn)物過濾并干燥(3.36g，78％)。
在2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-4，9a-二氮雜芴-9-酮(1.5g，7.0mmol)在EtOH(17.5ml)中的溶液中加入肼水合物(0.98ml)，混合物加熱回流31/2小時(shí)。結(jié)晶提供了0.994g(58％)的4-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例2該實(shí)施例說明使用氰基苯甲酸酯化合物制備二胺取代的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
用于I和III的方法2-氰基-苯甲酸甲酯(2g，12.4mmol)和丁-1，4-二胺(1.09g，12.4mmol)的混合物于80℃在DMF(10ml)中加熱過夜。加入二氯甲烷(即DCM)，有機(jī)層用飽和NaHCO3、10％檸檬酸和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥、過濾和濃縮。使用硅膠柱層析純化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH的梯度，98/2)，提供600mg環(huán)化物質(zhì)(24％產(chǎn)率)。該物質(zhì)用肼水合物按照實(shí)施例1所述處理提供4-(4-氨基-丁基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。用于IV和VII(1，3-環(huán)己二胺和1，3-二氨基-2-丙醇)的方法2-氰基苯甲酸甲酯(322mg，2.00mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，加入1，3-環(huán)己二胺(285mg，2.50mmol)。反應(yīng)混合物于85℃加熱16小時(shí)，冷卻，用醚提取并濃縮，得到320mg為淡黃色固體(71％)的環(huán)狀中間體。該產(chǎn)物用EtOH(2ml)中用肼水合物(2.80mmol)處理，于85℃加熱10小時(shí)。產(chǎn)物通過過濾分離，用MeOH洗滌，干燥，產(chǎn)生318mg黃色固體。
用于II，V，VI和VIII(Boc-保護(hù)的二胺)的方法2-氰基苯甲酸酯(322mg，2.00mmol)的DMF(1ml)溶液中加入3-(氨基甲基)-1-N-boc-哌啶(0.96g，4.50mmol)。反應(yīng)混合物于85℃加熱16小時(shí)，冷卻并提取到DCM中，產(chǎn)生550mg為黃色油狀(51％)的環(huán)狀中間體。該產(chǎn)物在EtOH(2ml)中用肼水合物(1.50mmol)處理，于85℃加熱10小時(shí)。產(chǎn)物通過快速層析分離(EtOAc/己烷)，產(chǎn)生310mg白色固體。該產(chǎn)物懸浮于50％TFA/DCM(5ml)，攪拌1小時(shí)。真空下除去溶劑，產(chǎn)生223mg黃色油。
實(shí)施例3用于IX，X，XI的方法該實(shí)施例說明使用單保護(hù)的二胺化合物制備二胺取代的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法 于0℃在5ml MeOH中合并2-氰基-苯甲酸甲酯(0.40g，2.48mmol)和2.48mmol胺((3-氨基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯或(3-氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯或4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯)。加入2.73mmol NaOMe(為0.5M溶液)并于室溫?cái)嚢?-18小時(shí)。真空除去溶劑并用EtOAc(100ml)和0.5M NaHSO4(2×15ml)然后是鹽水(1×15ml)萃取。有機(jī)層干燥(MgSO4)和真空濃縮。
在5ml MeOH中合并上面產(chǎn)生的粗的3-烷基亞氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(1.22mmol)和肼水合物(3.65mmol)，并加熱至85℃18小時(shí)。過濾的產(chǎn)物用H2O洗滌。

在5ml DCM中合并上面產(chǎn)生的粗的Boc-保護(hù)的化合物(1.2mmol)與三氟乙酸(即TFA)(36.1mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入甲苯，真空除去溶劑，以利于除去TFA。
實(shí)施例4此實(shí)施例說明偶合芳基二胺2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法以及進(jìn)一步使產(chǎn)生的4-(氨基-取代的芳基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮衍生化的方法。
合成3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氫基)-苯基]-丙酰胺3-亞氨基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(50mg，0.34mmol)和苯-1，3-二胺(110mg，0.102mmol)于200℃加熱16小時(shí)。產(chǎn)生的混合物溶解于EtOH(600μL)，加入肼水合物(200μL)。于80℃加熱2小時(shí)后，混合物真空濃縮并溶解于1500μL的DMSO，直接用于制備性HPLC，提供4-(3-氨基-苯基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
4-(3-氨基-苯基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(13.8mg，0.055mmol)和3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸(20mg，0.081mmol)溶解于DMA(400μL)。加入HOBt(15mg，0.11mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)和二異丙基乙胺(即DIPEA)(39μL，0.22mmol)，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镏苯佑糜谥苽銱PLC。由RPLC/MS測(cè)定純度。
實(shí)施例5此實(shí)施例說明制備6H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮及其衍生物的方法。
采用與Carpino，L.A.在J.Am.Chem.Soc.，1962，17，2266所述的類似方法制備2-氰基煙酸甲酯。
2-氨基甲?；鶡熕?2.00g，12.04mmol)在吡啶(10ml)和甲醇(3ml)中的溶液冷卻至0℃，10分鐘內(nèi)加入甲磺酰基氯(3.00g，26.3mmol)。該溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(20ml)處理，真空除去有機(jī)溶劑。含水混合物冷卻至-10℃。過濾收集沉淀的2-氰基煙酸甲酯(1.70g，10.49mmol)。在2-氰基煙酸甲酯(2.00mmol)、DMF(1ml)和Sc(OTf)3(0.20mmol)的混合物中加入1，3-二氨基丙烷(2.50mmol)。反應(yīng)混合物于85℃加熱1小時(shí)，冷卻，用乙醚研制，得到260mg環(huán)狀中間體7，8-二氫-6H-4，5，8a-三氮雜-芴-9-酮的黃色固體(70％)。該產(chǎn)物用肼水合物(2.80mmol)在EtOH(2ml)中處理，于50℃加熱10小時(shí)。冷卻該溶液，過濾分離出化合物8-(3-氨基-丙基氨基)-6H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，用MeOH洗滌，干燥，得到244mg黃色固體。由RPLC/MS測(cè)定純度(98％)。
此化合物按照與在此所述的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮化合物的類似的方式進(jìn)一步衍生化。
實(shí)施例6此實(shí)施例說明制備6H-吡嗪并[2，3-d]噠嗪-5-酮及其衍生物的方法。
2，3-吡嗪二羧酸酐(6.50g，43.3mmol)的乙醇(25ml)溶液中于5分鐘內(nèi)滴加1，3-丙二胺(3.42g，46.0mmol)。該反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，得到9.15g3-(3-氨基-丙基氨基甲?；?-吡嗪-2-羧酸的白色固體(94％)。該中間體(200mg)溶解于DMF(3ml)，并在微波反應(yīng)器中于175℃加熱3分鐘，產(chǎn)生7，8-二氫-6H-1，4，5，8a-四氮雜-芴-9-酮，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化就可使用。
7，8-二氫-6H-1，4，5，8a-四氮雜-芴-9-酮(0.53mmol)在乙醇(3ml)中用肼水合物(3.0mmol)于室溫處理20小時(shí)。真空除去乙醇，粗產(chǎn)物通過快速層析純化(MeOH/DCM/Et3N)，得到8-(3-氨基-丙基氨基)-6H-吡嗪并[2，3-d]噠嗪-5-酮。
此化合物按照與在此所述的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮化合物類似的方式進(jìn)一步衍生化。
實(shí)施例7此實(shí)施例說明制備5-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮及其衍生物的方法。
2-碘-3-甲基苯甲酸(1.50g，5.70mmol)溶解于DMF(15ml)并用CuCN(0.625g，7.0mmol)處理。該溶液于85℃加熱1小時(shí)，冷卻后倒入水(25ml)中。溶液冷卻至0℃，該溶液沉淀的2-氰基-3-甲基苯甲酸經(jīng)過濾分離，得到0.651mg白色固體(71％)。粗2-氰基-3-甲基苯甲酸(0.50g，3.1mmol)溶解于MeOH(10ml)并冷卻至0℃。該溶液用過量的氯化三甲基甲硅烷(5.0mmol)處理，溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。真空除去甲醇，殘余物用水(20ml)處理并用乙酸乙酯萃取，濃縮，得到2-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯(0.44g，2.52mmol)。該固體中加入DMF(5ml)、Sc(OTf)3(0.01g，0.02mmol)和二氨基丙烷(0.22g，3.0mmol)。產(chǎn)生的混合物于85℃加熱0.5小時(shí)，冷卻，通過用乙醚研制，分離環(huán)狀中間體5-甲基-2，3-二氫-1H-4，9a-二氮-芴-9-酮。此化合物(0.112g，0.5mmol)溶解于含過量肼水合物(3.0mmol)的乙醇中。該溶液于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，4-(3-氨基-丙基氨基)-5-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮通過快速層析(MeOH/DCM/Et3N)分離。
此化合物按照與在此所述的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮類似的方式進(jìn)一步衍生化。
實(shí)施例8此實(shí)施例說明制備5-甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮及其衍生物的方法。
采用對(duì)6H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮衍生物(實(shí)施例5)所述的類似方法，3-氨基甲酰基吡啶甲酸(1.5mmol)與過量MsCl(4.0mmol)反應(yīng)，產(chǎn)生3-氰基吡啶甲酸甲酯(1.2mmol)。合并3-氰基吡啶甲酸甲酯(1.2mmol)、Sc(OTf)3(0.02mmol)和二氨基丙烷(3.0mmol)，于80℃加熱1小時(shí)，產(chǎn)生7，8-二氫-6H-1，5，8a-三氮雜-芴-9-酮，用在EtOH中的過量肼水合物(5.0mmol)于室溫處理，得到化合物5-(3-氨基-丙基氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮(0.75mmol)的黃色固體。
此化合物按照與在此所述的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮類似的方式進(jìn)一步衍生化。
實(shí)施例9此實(shí)施例說明二胺取代的2H-2，3-二氮雜萘-1-酮化合物的各種衍生化方法。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-取代的酰胺合成酰胺的通法A在原料胺(10mg，0.046mmol)的DMA(300μL)溶液中加入DIPEA(8.8μL，0.51mmol)，隨后加入酰氯如苯甲酰氯(6.4μL，0.055mmol)。混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。加入DMSO(300μL)，如果有沉淀，過濾混合物。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。
合成酰胺的通法B在胺如4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(8.5mg，0.039mmol)和酸(0.039mmol)在DMA(400μL)的溶液中加入，HOBt(5.8mg，0.043mmol)、EDC(8.1mg，0.043mmol)和DIPEA(7.7μL，0.043mmol)。混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。加入DMSO(400μL)，如有必要進(jìn)行過濾。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。
合成酰胺通法C合并0.05mmol of 4-(3-氨基-芐基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮和0.075mmol羧酸、HATU(13.5mg，0.10mmol)、HOBt(17mg，0.125mmol)、DIEA(36μl，0.20mmol)在800μlDMA中的溶液。室溫?cái)嚢?8小時(shí)。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。
實(shí)施例10此實(shí)施例說明合成包含任選取代的雜芳基部分的羧酸化合物的方法。
其中，Ar是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
合成脒肟
按照Swain，C.J.et al.，J.Med.Chem.1991，34，140-151的改進(jìn)方法制備脒肟衍生物。簡(jiǎn)而言之，將羥胺鹽酸鹽(0.15g，2.1mmol)和Na2CO3(0.11g，1.05mmol)溶解在20％EtOH水溶液中，隨后加入腈化合物(2.1mmol)?；旌衔锛訜峄亓?-18小時(shí)。除去溶劑后，如果需要，脒肟通過硅膠柱純化(0-5％MeOH/CH2Cl2)。
合成相應(yīng)的酸按照R.M.Srivastava等在J.Het.Chem，1984，21，1193-1195所述的方法制備相應(yīng)的酸。
簡(jiǎn)而言之，等摩爾量的酐和脒肟于120℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，直接用于與模板胺偶合，不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例11此實(shí)施例說明合成包含任選取代的雜芳基部分的羧酸的另一種方法以及其進(jìn)一步衍生化或偶合于2H-2，3-二氮雜萘-1-酮化合物或其衍生物的方法。
6-氯-N-羥基-煙脒羥胺鹽酸鹽(0.50g，7.22mmol)和Na2CO3(0.38g，3.61mmol)溶解在2.5ml水中。加入6-氯煙腈(cloronicotinonitrile)(1.00g，7.22mmol)的20ml甲醇溶液，該混合溶液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過濾沉淀并干燥，得到0.668g(54％)無色固體產(chǎn)物。
3-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸
琥珀酸酐(0.39g，3.89mmol)和6-氯-N-羥基-煙脒(0.67g，3.89mmol)溶解在2mlDMF中，于120℃加熱2小時(shí)。過濾冷的溶液，用水洗滌沉淀，并干燥，得到0.70g(71％)的無色固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
用胺親核試劑取代氯基，合成3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸甲胺(2M，1.5ml，3.0mmol)與2ml乙醇中的3-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸(76mg，0.3mmol)合并，該溶液在封管中加熱至100℃過夜。冷卻后，除去溶劑，殘余物通過RP-HPLC純化。
用甲醇鈉取代，如合成3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸甲醇鈉(0.5M，3.94ml，1.97mmol)與3-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸(100mg，0.394mmol)合并，該溶液在封管內(nèi)加熱至85℃1小時(shí)。冷卻后，除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯和NaHSO4萃取。從有機(jī)層除去溶劑后，分離出為無色固體的產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
按照在此所述的方法，將偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例12此實(shí)施例說明合成3-(3-氨基-苯基)-[1，2，4]噁二唑方法和將其偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
合成(3-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯3-氨基-芐腈(118mg，1.00mmol)和Boc2O(871mg，4.00mmol)在2.5ml THF中的溶液在N2下于60℃攪拌24小時(shí)。除去溶劑后，殘余物用二乙醚和NaHSO4萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到(3-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(175mg，80％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成[3-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯羥胺鹽酸鹽(179mg，2.60mmol)和Na2CO3(138mg，1.30mmol)溶解于1ml水中。加入(3-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(560mg，2.60mmol)的10ml甲醇溶液，該混合溶液回流攪拌過夜。除去溶劑，產(chǎn)生的沉淀用水和乙酸乙酯萃取，產(chǎn)生[3-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸琥珀酸酐(14mg，0.14mmol)和[3-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.14mmol)溶解在0.25ml DMF中并于120℃加熱2小時(shí)。將冷溶液蒸發(fā)并干燥，得到3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
按照在此所述的方法，將酸偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例13此實(shí)施例說明合成3-[3-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸和3-[3-(4-甲磺?；?苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸的方法和將其偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
合成N-羥基-4-甲硫基-芐脒羥胺鹽酸鹽(104mg，1.5mmol)和Na2CO3(80mg，0.75mmol)溶解在0.5ml水中。加入4-甲硫基-芐腈(223mg，1.5mmol)的4ml甲醇溶液，該混合溶液于室溫?cái)嚢杓s48小時(shí)。除去溶劑后，沉淀用水洗滌，過濾和干燥后，得到N-羥基-4-甲硫基-芐脒(203mg，75％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成3-[3-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸琥珀酸酐(112mg，1.12mmol)和N-羥基-4-甲硫基-芐脒(203mg，1.12mmol)溶解在2.0ml DMF中，于120℃加熱過夜。將冷溶液蒸發(fā)和干燥，得到3-[3-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成4-甲磺?；?芐腈4-甲硫基-芐腈(250mg，1.68mmol)溶解于12ml HOAc。加入高錳酸鉀(531mg，3.36mmol)的水溶液(7-8ml)。室溫下攪拌30分鐘后，攪拌下加入NaHSO3，直到溶液的棕色消失。將混合物濃縮，用水稀釋。過濾該沉淀，真空干燥，得到4-甲磺?；?芐腈(250mg，82％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成N-羥基-4-甲磺酰基-芐脒羥胺鹽酸鹽(100mg，1.44mmol)和Na2CO3(76mg，0.72mmol)溶解在0.5ml水中。加入4-甲磺酰-芐腈(260mg，1.44mmol)的4ml甲醇溶液，該混合溶液室溫下攪拌約48小時(shí)。除去溶劑后，沉淀用水洗滌，過濾和干燥，得到N-羥基-4-甲磺?；?芐脒(180mg，59％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成3-[3-(4-甲磺?；?苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸琥珀酸酐(85mg，0.85mmol)和N-羥基-4-甲磺?；?芐脒(180mg，0.85mmol)溶解在2.0ml DMF，于120℃加熱過夜。冷溶液蒸發(fā)和干燥，得到3-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
采用在此所述的方法，將酸偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例14此實(shí)施例說明合成2-[5-芳基-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酸和其偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法方法A 方法B 方法A合成N-苯甲酰琥珀酰肼琥珀酸酐(70mg，0.7mmol)溶解于3ml含DMA(183μL，1.05mmol)的DIEA。加入苯甲酰肼(95mg，0.7mmol)，溶液室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，得到N-苯甲酰琥珀酰肼，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成2-[5-苯苯-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酸粗的苯甲酰琥珀酰肼(50mg，0.21mmol)溶解于1ml濃H2SO4，于80℃加熱30分鐘?；旌衔锛尤氲剿楸校肈CM萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，蒸發(fā)，得到2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酸(40mg，87％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
對(duì)某些噁二唑，該產(chǎn)物不必萃取，而只要由水溶液過濾和干燥。對(duì)許多產(chǎn)物，該序列反應(yīng)產(chǎn)生不需要的鄰苯二甲酰亞胺產(chǎn)物。這種情況下，可采用下述方法B，得到需要的噁二唑。
方法B合成N-(4-氯苯甲酰)-甲基琥珀酰肼合并琥珀酸單甲酯(79mg，0.6mmol)與3ml DMF中的EDC(134mg，0.7mmol)、HOBt(108mg，0.8mmol)和DIEA(261μL，1.5mmol)。加入4-氯苯甲酰肼(85mg，0.5mmol)，室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，產(chǎn)生的殘余物用EtOAc、NaHCO3、NaHSO4和鹽水萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，蒸發(fā)后得到粗N-(4-氯苯甲酰)-甲基琥珀酰肼(139mg，98％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成2-[5-(4-氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸甲酯N-(4-氯苯甲酰)-甲基琥珀酰肼(57mg，0.2mmol)與POCl3(186μL，2.0mmol)合并于85℃加熱2小時(shí)。真空除去溶劑，產(chǎn)生的甲酯和游離酸的混合物無需進(jìn)一步純化就可使用。
合成2-[5-(4-氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙酸于0℃，將上面的粗的混合物用1N NaOH(300μL，0.3mmol)在2ml of 10％H2O/二噁烷處理，直到消耗了所有的酯(1-3小時(shí))。除去溶劑和產(chǎn)生的殘余物用10％NaHSO4酸化，用EtOAc萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物(48mg，95％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
方法A和方法B產(chǎn)生的酸按照在此所述的方法(如EDC/HOBt偶合方法)偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例15此實(shí)施例說明合成3-(5-芳基-2-四唑基)丙酸的方法和其偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
采用R.T.Buckler，S.Hayao，O.J.Lorenzetti，L.F.Sancilio，H.E.Hartzler，W.G.Strycker，J.Med.Chem.，1970，13，725的改進(jìn)方法，由腈化合物合成四唑。
合成5-p-甲苯基四唑甲苯基氰(103mg，1.0mmol)與NH4Cl(70mg，1.3mmol)和NaN3(85mg，1.3mmol)的3ml DMF溶液回流過夜。產(chǎn)生的5-p-甲苯基四唑通過RP-HPLC純化。
合成3-(5-p-甲苯基-2-四唑基)丙酸乙酯乙醇鈉(21％，173μL，0.536mmol)與5-p-甲苯基四唑(65.9mg，0.412mmol)回流下溶解于650μL無水乙醇?；亓飨录尤?-溴-丙酸乙酯(69μL，0.536mmol)，混合物保持回流過夜。過濾粗混合物，濃縮，用二乙醚和飽和NaHCO3萃取。有機(jī)層干燥，蒸發(fā)。需要時(shí)，進(jìn)一步通過RP-HPLC純化，提供3-(5-p-甲苯基-2-四唑基)丙酸乙酯。
合成3-(5-p-甲苯基-2-四唑基)丙酸3-(5-p-甲苯基-2-四唑基)丙酸乙酯(11.5mg，0.044mmol)溶解于120μL濃HCl和120μL冰醋酸，于85℃加熱過夜。通過用水稀釋沉淀出純的酸，然后過濾和干燥，得到10mg(97％)無色固體。
然后采用在此所述的方法，使四唑酸偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例16此實(shí)施例說明合成1-(3-芳基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酰胺方法和和其偶合到4-(3-氨基-丙氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
合成1-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙酸乙酯乙基丙二酰氯(77μL，0.60mmol)、DIEA(209μL，1.2mmol)和p-甲氧基-芐脒肟(100mg，0.60mmol)在5ml THF中的溶液于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。再加入77μL乙基丙二酰氯，攪拌該混合物1小時(shí)。除去溶劑，殘余物真空下于110℃加熱30分鐘，真空下室溫過夜。要求的產(chǎn)物以RP-HPLC純化，得到46mg(30％)無色油。
合成1-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙酸1-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙酸乙酯(46mg，0.17mmol)在2ml二噁烷和0.2ml水中的溶液冷卻至0℃。加入氫氧化鈉(1N，210μL，0.21mmol)，混合物于0℃攪拌2小時(shí)。該溶液用10％NaHSO4中和，濃縮，然后用EtOAc和10％NaHSO4萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，蒸發(fā)，得到為無色固體的產(chǎn)物(30mg，75％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
按照在此所述的方法，該酸偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例16此實(shí)施例說明合成3-(5-芳基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙酸衍生物的方法和其偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
采用和Diaz-Ortiz，A.；Diez-Barra，E.；De La Hoz，A.；Moreno，A.；Gomez-Escalonilla，M.J.；Loupy，A.；Heterocycles，1996，43(5)，1021-1030所述類似的方法，制備噁二唑部分。
4-硝基丁酸甲酯(200mg，1.36mmol)和6-氯煙腈(226mg，1.63mmol)溶解在二噁烷(3ml)中，并用1，4-苯二異氰酸酯(435mg，2.72mmol)和三乙胺(2.0mg，0.02mmol)處理。反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于175℃加熱4分鐘。過濾反應(yīng)混合物，濾液濃縮。3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙酸甲酯用甲醇(3ml)中的過量NaOMe(5mmol)處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去甲醇，殘余物溶解于二噁烷(5ml)，滴加濃縮HCl進(jìn)行處理，直到形成沉淀。過濾收集生成的3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-丙酸，通過RPLC測(cè)定純度(95％)。
該酸(125mg，0.50mmol)和4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(100mg，0.46mmol)溶解于DMF(2ml)，用EDC(95mg，0.50mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)處理。通過制備性RPLC分離化合物3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺。
實(shí)施例17此實(shí)施例說明合成3-(4-芳基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙酸衍生物的方法和其偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
4-疊氮丁酸甲酯(200mg，1.40mmol)和1-乙炔基-4-甲氧基苯(277mg，2.10mmol)溶解在二噁烷(3ml)，在微波反應(yīng)器中于175℃加熱5分鐘。反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮?；衔?-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-丙酸甲酯在THF(3ml)中用含水的2M NaOH(5ml)處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去甲醇，殘余物溶解于二噁烷(5ml)，并且滴加濃HCl處理，直到形成沉淀。過濾收集產(chǎn)生的酸，通過RPLC測(cè)定純度(78％)。化合物3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-丙酸(125mg，0.50mmol)和4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(100mg，0.46mmol)溶解于DMF(2ml)，用EDC(95mg，0.50mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)處理。通過制備性RPLC分離3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺。
實(shí)施例18此實(shí)施例說明合成3-(5-芳基-異噁唑-3-基)-丙酸衍生物的方法和其偶合到4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。

采用與Dondoni，A.；Barbaro，G.；J.Chem.Soc.Perkins 2，1974，1591所述類似的方法，制備異噁唑部分。
4-硝基丁酸甲酯(200mg，1.36mmol)和1-乙炔基-4-甲氧基苯(264mg，2.00mmol)溶解在二噁烷(3ml)，用1，4-苯二異氰酸酯(435mg，2.72mmol)和三乙胺(2.0mg，0.02mmol)處理。反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于185℃加熱5分鐘。將反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮。
在甲醇(3ml)中將3-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙酸甲酯用過量的4MNaOH處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去甲醇和水，殘余物溶解于二噁烷(5ml)，滴加濃HCl進(jìn)行處理直到形成沉淀。過濾收集產(chǎn)生的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙酸，通過RPLC測(cè)定純度(91％)。
3-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-丙酸(124mg，0.50mmol)和4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(100mg，0.46mmol)溶解于DMF(2ml)，用氫氯化1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(95mg，0.50mmol)和三乙胺(76mg，0.75mmol)處理。通過制備性RPLC將3-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺分離。
實(shí)施例19此實(shí)施例說明包含二芳基取代基的式I化合物的制備方法。
合并4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(678mg，3.11mmol)與50mlDMA中的6.21mmol酸、EDC(1.42g，7.46mmol)、HOBt(1.26g，9.33mmol)和DIEA(2.2ml，12.4mmol)。室溫?cái)嚢?8小時(shí)。除去溶劑并用150ml EtOAc和50ml10％NaHSO4萃取。過濾萃取時(shí)形成的沉淀。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化就可以使用。在300mlDMA、300ml MeOH和150ml of 1M Na2CO3中合并0.05mmol芳基溴、0.10mmolLiCl、1mg Pd(OAc)2、16mg PPh3和0.06mmol芳基硼酸。密封反應(yīng)小瓶，加熱至85℃18小時(shí)。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。
實(shí)施例20此實(shí)施例說明包含(硫)脲部分的式I化合物制備方法。
在原料胺如4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(17.5mg，0.08mmol)的DMA(400μL)溶液中加入DIPEA(17μL，0.095mmol)，隨后加入異(硫)氰酸酯，如2-異氰酸根-1，4-二甲氧基-苯(17.2mg，0.096mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。加入DMSO(400μL)，必要時(shí)過濾。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。
實(shí)施例21此實(shí)施例說明包含磺酰胺部分的式I化合物的制備方法。
合成N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-取代的磺酰胺原料胺(10mg，0.046mmol)的DMA(300μL)溶液中加入DIPEA(8.8μL，0.51mmol)，隨后加入磺酰氯如苯甲?；酋Ｂ?7μL，0.055mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。加入DMSO(300μL)，必要時(shí)進(jìn)行過濾。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。
實(shí)施例22此實(shí)施例說明采用還原胺化法將羰基化合物偶合到式I化合物的二胺衍生物的方法。
合成4-(3-芐基氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(22mg，0.10mmol)、DMF(1ml)和AcOH(0.01ml)的混合物中加入苯甲醛(11mg，0.10mmol)和NaCNBH3(12mg，0.20mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)，過濾，用質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS純化。
實(shí)施例23此實(shí)施例說明偶合包含亞胺部分的式I化合物的方法。

合成4-{3-[(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基亞甲基)-氨基]-丙基氨基}-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(22mg，0.10mmol)、DMF(1ml)和AcOH(0.01ml)的混合物中加入4-安替比林甲醛(22mg，0.10mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)，過濾，通過質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS分離。由RPLC/MS測(cè)定純度(95％)。
實(shí)施例24此實(shí)施例說明制備4-[3-(4-氧代-2-苯基-3，4-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙基氨基]-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(22mg，0.10mmol)、乙腈(即ACN)(1ml)、Sc(OTf)3(5mg，0.01mmol)和(3-甲氧基-1-亞甲基-烯丙基氧)-三甲基硅烷(17mg，0.10mmol)的混合物中加入苯甲醛(11mg，0.10mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)，過濾，通過質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS純化。
實(shí)施例24此實(shí)施例說明制備2，2-二甲基-3-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯的方法。
4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(22mg，0.10mmol)、ACN(1ml)，Sc(OTf)3(5mg，0.01mmol)和(1-甲氧基-2-甲基-丙烯氧基)-三甲基硅烷(17mg，0.10mmol)混合物中加入苯甲醛(11mg，0.10mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)，過濾并通過質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS純化。通過RLPC/MS測(cè)定純度(95％)。
實(shí)施例25此實(shí)施例說明4-氨基-2，3-二氮雜萘酮還原烷基化制備各種氨基衍生物的方法。
合并4-氨基二氮雜萘酮(0.0085g，0.05mmol)和200μL DMA中的50μL乙酸。加入醛或酮(0.10mmol)，室溫振蕩1小時(shí)。加入200ml DMA中的NaBH3CN(0.0079g，0.75mmol)，室溫振蕩18小時(shí)。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。由RPLC/MS測(cè)定純度。
實(shí)施例26此實(shí)施例說明4-氨基-2，3-二氮雜萘酮衍生物烷基化方法。
4-(3-氨基-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(15mg，0.07mmol)的DMA(500μL)溶液中加入氯乙酰胺或溴乙酰胺，如2-氯-N-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺(17.5mg，0.07mmol)和DIPEA(15μL，0.084mmol)?；旌衔飻嚢璨⒓訜嶂?0℃過夜，用DMSO(400μL)稀釋，通過制備性HPLC純化。分離單烷基化和二烷基化產(chǎn)物。由RPLC/MS測(cè)定純度。
實(shí)施例27此實(shí)施例說明合成4烷基氨基甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮及其衍生物的方法。
合成(2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙?；被鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸(100mg，0.40mmol)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(71.4mg，0.41mmol)溶解于DMF(1ml)。加入HOBt(59mg，0.44mmol)、EDC(84mg，0.44mmol)和DIPEA(78μL，0.44mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜。加入CH2Cl2，有機(jī)層用飽和NaHCO3、10％檸檬酸和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)和真空濃縮。產(chǎn)生的產(chǎn)物以硅膠柱層析純化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95/5的梯度)。產(chǎn)率68％。
合成N-(2-氨基-乙基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰胺(2-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙?；被鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的Boc基通過用CH2Cl2/TFA(1/1)室溫處理1小時(shí)除去，隨后真空濃縮。殘余物溶解于MeOH/水(5/1)，加入Dowex OH-直到pH約為8。過濾除去離子交換樹脂，殘余物真空濃縮。
合成3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-{2-[(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-丙酰胺4-氯甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(9.7mg，0.05mmol)的DMF(200μL)溶液中加入N-(2-氨基-乙基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰胺(14.4mg，0.05mmol)和DIPEA(9μL，0.05mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，直接用于制備性HPLC。
由RPLC/MS測(cè)定純度。
實(shí)施例28此實(shí)施例說明合成4烷基氨基甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮及其衍生物的另一種方法。
合成4-(4-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰基}-哌嗪-1-基甲基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮
4-氯甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(40mg，0.21mmol)的DMA(800μL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39mg，0.21mmol)和DIPEA(37μL，0.21mmol)。混合物于室溫?cái)嚢柽^夜并真空濃縮。加入TFA(1ml)，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，隨后與二噁烷一起蒸發(fā)。在400μL殘余物在DMA中的儲(chǔ)備溶液(0.25mM)中，加入3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸(26mg，0.11mmol)、EDC(22mg，0.12mmol)、HOBt(16mg，0.12mmol)。隨后加入DIPEA直到中性pH?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜和直接用于制備性HPLC。由RPLC/MS測(cè)定純度。
實(shí)施例29此實(shí)施例說明合成4-烷基氨基甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮及其衍生物的另一種方法。
4-氯甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(13mg，0.067mmol)的DMA(400μL)溶液中加入胺(如N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(8mg，0.08mmol))和DIPEA(14.3μL，0.08mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，用DMSO(400μL)稀釋，通過制備性HPLC純化，產(chǎn)生4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮和二烷基化化合物。由RPLC/MS測(cè)定純度。
實(shí)施例30此實(shí)施例說明制備N-取代的-2-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基)-乙酰胺的方法。
(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基)-乙酸(購(gòu)得)(10.2mg，0.05mmol)和胺或酰肼，如丁酰肼(5.6mg，0.055mmol)溶解在DMF(300μL)中。加入HOBt(7.43mg，0.055mmol)，EDC(10.8mg，0.055mmol)和DIPEA(9.8μL，0.055mmol)，反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜。粗混合物進(jìn)行質(zhì)譜指導(dǎo)的制備性LC/MS，提供需要的物質(zhì)。
實(shí)施例31此實(shí)施例說明制備8-(順式-3-氨基環(huán)己基-氨基)-6H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮和5-(順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的方法。
500ml的四口圓底燒瓶，配備有磁力攪拌器，加料漏斗，溫度計(jì)和蒸餾冷凝管，在其中投入2，3-吡啶二羧酸酐(26.1g，175mmol)和乙醇(90ml)。30分鐘內(nèi)，該懸浮液中滴加1，3-環(huán)己二胺(順式-和反式-異構(gòu)體混合物，21.0g，184mmol)的乙醇(10ml)溶液。觀察到一放熱反應(yīng)，加料期間反應(yīng)混合物溫和回流。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物加熱回流，然后回流下再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)至干。產(chǎn)生的殘余物加熱至210℃。于210℃攪拌1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過柱層析純化。提供50％產(chǎn)率的6，10-亞甲基-7，8，9，10-四氫-6H-1，5，10a-三氮雜環(huán)辛四烯并[a]茚-11-酮和6，10-亞甲基-7，8，9，10-四氫-6H-4，5，10a-三氮雜環(huán)辛四烯并[a]茚-11-酮的混合物。主要異構(gòu)體白色固體；m.p.141-143℃，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.79(dd，1H，J＝1.3，4.9Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.3，7.6Hz)，7.45(dd，1H，J＝4.9，7.6Hz)，4.48(bs，1H)，4.25(bs，1H)，1.16-1.99(m，8H)。次要異構(gòu)體淡黃色固體；m.p.165-167℃，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(dd，1H，J＝1.2，4.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.49(dd，1H，J＝4.8，7.7Hz)，4.49(bs，1H)，4.15(bs，1H)，1.13-1.95(m，8H)。
50ml圓底燒瓶配備有磁力攪拌器，其中投入異構(gòu)體的混合物(2.50g，11.0mmol)、肼一水合物(1.49g，29.8mmol)和1-丁醇(5ml)。反應(yīng)混合物加熱至回流并于回流下攪拌13.5小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物通過柱層析純化，得到68％產(chǎn)率的8-(順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-6H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮和23％產(chǎn)率的5-(順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。
8-(順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-6H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，黃色固體；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)9.01(dd，1H，J＝1.6，4.6Hz)，8.60(dd，1H，J＝1.6，8.1Hz)，7.80(dd，1H，J＝4.6，8.1Hz)，3.76(tt，1H，J＝3.7，11.4Hz)，2.78(tt，1H，J＝3.7，11.2Hz)，2.37(bd，1H，J＝11.8Hz)，2.13(bd，1H，J＝11.8Hz)，1.80-2.03(m，2H)，1.42(ddt，1H，J＝3.3，13.2，26.4Hz)，1.06-1.27(m，3H)；m/z＝260(M+H).
5-(順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-7H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮，黃色固體；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)9.02(dd，1H，J＝1.5，4.5Hz)，8.55(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝4.5，8.4Hz)，3.78(tt，1H，J＝3.7，11.4Hz)，2.79(tt，1H，J＝3.7，11.3Hz)，1.79-2.38(m，4H)，1.10-1.43(m，4H)；m/z＝260(M+H)。
采用這種方法制備的其他胺如下。觀察到產(chǎn)率為9-87％4-(3-氨基丙基氨基)-5，8-二氟-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮；4-(3-氨基丙基氨基)-5-硝基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮；4-(3-氨基-2，2-二甲基丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮；4-(3-氨基-2-羥基丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮；4-(順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。
實(shí)施例32此實(shí)施例說明制備4-(2-二甲基氨基乙氧基)-芐腈的方法。
采用如下US專利No.2,970,149的改良法制備該物質(zhì)。
1-升三口圓底燒瓶配備有磁力攪拌器，溫度計(jì)和蒸餾冷凝管，在其中投入4-氰基苯酚(23.8g，0.200mol)和甲苯(230ml)。該懸浮液中加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(4.38M，68ml，0.300mol)。將反應(yīng)物加熱，蒸餾甲醇和甲苯的共沸物，直到內(nèi)溫度達(dá)到100℃。然后反應(yīng)冷卻至室溫。在第二個(gè)配備有磁力攪拌器的1-升一口圓底燒瓶中，2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(13.2g，0.300mol)在甲苯(200ml)中制漿，加入飽和碳酸鉀水溶液(400ml)?；旌衔锢鋮s至-5℃，攪拌4小時(shí)，分離有機(jī)層，轉(zhuǎn)移到置于冰水浴中的1-升燒瓶中。2-二甲基氨基乙基氯的甲苯溶液通過套管在45分鐘內(nèi)從該燒瓶緩慢轉(zhuǎn)移到上面的4-氰基苯酚鈉的甲苯懸浮液中，反應(yīng)溫度保持在15-20℃。添加完畢后，混合物回流65小時(shí)。反應(yīng)混合物然后冷卻至室溫，真空過濾除去無機(jī)鹽，濾液用水洗滌，在硫酸鈉上干燥。濾液蒸發(fā)至干，提供83％產(chǎn)率的為黃色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.65(d，2H，J＝8.8 Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，4.18(t，2H，J＝5.4Hz)，2.79(t，2H，J＝5.4Hz)，2.34(s，6H)；m/z＝191(M+H)。
采用這種方法制備的其他芐腈如下。觀察到產(chǎn)率為59-93％3-(2-二甲基氨基乙氧基)芐腈4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]芐腈實(shí)施例33此實(shí)施例說明制備4-二甲基氨基甲基-芐腈的方法。
A500-ml的三口圓底燒瓶配備有磁力攪拌器，加料漏斗，溫度計(jì)和回流冷凝器，在其中投入4-溴甲基芐腈(7.84g，40.0mmol)和THF(50ml)。室溫下，10分鐘內(nèi)滴加2M二甲基胺的THF溶液(60ml，120mmol)。觀察到放熱反應(yīng)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，反應(yīng)混合物分配在1N鹽酸(150ml)和二乙醚(200ml)之間。分離醚層，水相用飽和碳酸鉀水溶液堿化至pH9。產(chǎn)生的混合物用二乙醚萃取(3×100ml)。合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過濾。濾液蒸發(fā)至干，得到97％產(chǎn)率為褐色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.60(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44(d，2H，J＝8.2Hz)，3.47(s，2H)，2.24(s，6H)；m/z＝161(M+H)。
3-二甲基氨基甲基芐腈也采用該方法制備，產(chǎn)率為94％。
實(shí)施例34此實(shí)施例說明制備5-二-叔丁氧基羰基-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈的方法。
配備有磁力攪拌器的500-ml一口圓底燒瓶中投入5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(2.00g，16.4mmol)、三乙胺(5.02g，49.1mmol)，DMAP(0.20g，1.64mmol)和THF(100ml)。產(chǎn)生的混合物中加入焦碳酸二-叔丁酯(7.87g，36.1mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)混合物分配在飽和氯化銨水溶液(100ml)和二氯甲烷(200ml)之間。有機(jī)相分離，于硫酸鈉上干燥，過濾。濾液濃縮，隨后柱層析，得到100％產(chǎn)率的淡黃色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.75(s，1H)，3.72(s，3H)，1.47(s，18H)。
采用這種方法制備的其他要保護(hù)的胺如下；觀察到產(chǎn)率為41-100％3-二-叔丁氧基羰基氨基芐腈；4-二-叔丁氧基羰基氨基-2-甲硫基噻唑-5-甲腈；5-二-叔丁氧基羰基氨基噻吩-3-甲腈；
4-二-叔丁氧基羰基氨基-5-氰基咪唑-1-羧酸叔丁酯；5-二-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基咪唑-1-羧酸叔丁酯；5-二-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基異噁唑-4-甲腈；5-二-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-甲腈；3-二-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基吡唑-1-羧酸叔丁酯實(shí)施例35此實(shí)施例說明制備(4-氰基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法。
配備有磁力攪拌器和回流冷凝器的500-ml一口圓底燒瓶中投入3-二-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基吡唑-1-羧酸叔丁酯(25.5g，62.4mmol)、碳酸鉀(19.2g，137mmol)、乙醇(200ml)和水(190ml)。然后反應(yīng)加熱回流5小時(shí)。此后，反應(yīng)冷卻至室溫，減壓下除去乙醇。產(chǎn)生的混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，將兩層分離。水層用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(2×150ml)，在硫酸鈉上干燥。過濾并減壓下濃縮，提供粗固體。該產(chǎn)物從乙酸乙酯重結(jié)晶，提供60％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.167-170℃；1H NMR(DMSO)，δ(ppm)＝13.30(bs，1H)，9.50(bs，1H)，8.43(bs，1H)，1.40(s，9H)。
也采用這種方法制備(5-氰基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(4-氰基-1H-咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物，產(chǎn)率49％。
實(shí)施例36此實(shí)施例說明制備[4-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法。
配備有磁力攪拌器和數(shù)字溫度計(jì)的200-ml一口圓底燒瓶中投入(4-氰基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(196mg，0.94mmol)和無水THF(10ml)。反應(yīng)混合物冷卻至-25℃，一次加入1M六甲基二硅氮烷鈉(sodium hexamethyldisilazide)的THF(1.0ml，1.0mmol)溶液。攪拌20分鐘后，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。一次加?-氯甲氧基乙基三甲基硅烷(0.2ml，1.1mmol)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)。將兩層分離，水層用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液(2×15ml)洗滌，硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)生的殘余物通過柱層析純化，提供100％產(chǎn)率(318mg)為無色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝6.72(bs，1H)，5.33(s，2H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，1.54(s，9H)，0.93(t，2H，J＝8.2Hz)，0.00(s，9H)。
也采用這種方法制備[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯和[4-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯的混合物，產(chǎn)率為75％，使用碳酸鉀為堿，二甲基甲酰胺為溶劑。
實(shí)施例37此實(shí)施例說明制備2-乙磺酰基噻吩-5-甲腈的方法。
配備有磁力攪拌器和數(shù)字溫度計(jì)的100ml一口圓底燒瓶中投入5-氨基噻吩-3-甲腈(300mg，2.42mmol)、吡啶(0.28g，3.59mmol)和二氯甲烷(10ml)。然后在氮?dú)庀掠?℃，在5分鐘內(nèi)滴加乙磺酰氯(0.34g，2.64mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。于0℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫再攪?0小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用1N鹽酸(2×20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過濾。濾液濃縮，隨后通過柱層析，提供75％產(chǎn)率的為棕色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.83(bs，1H)，7.68(d，1H，J＝1.5Hz)，7.02(d，1H，J＝1.5Hz)，3.19(q，2H，J＝7.4Hz)，1.42(t，3H，J＝7.4Hz)。
實(shí)施例38此實(shí)施例說明制備1-(4-氰基噻吩-2-基)-3-異丁基脲的方法。
配備有磁力攪拌器的500-ml一口圓底燒瓶中投入異丁基氨基甲?；姿徕?2.75g，15.0mmol)、過硫酸銨(5.13g，22.5mmol)、硝酸銀(255mg，1.50mmol)，乙酸銅(II)(27mg，0.15mmol)、二氯甲烷(90ml)和水(90ml)。混合物加熱至40℃，然后于40℃攪拌3小時(shí)。此時(shí)之后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至一半體積。在產(chǎn)生的溶液中加入5-氨基噻吩-3-甲腈(500mg，4.03mmol)。室溫下攪拌24小時(shí)后，反應(yīng)混合物加熱至40℃，然后于該溫度下再攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮，隨后通過柱層析，提供50％產(chǎn)率為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.86(bs，1H)，7.40(d，1H，J＝1.4Hz)，6.54(d，1H，J＝1.5Hz)，5.24(t，1H，J＝5.6Hz)，3.10(t，2H，J＝6.3Hz)，1.79(m，1H)，0.92(d，6H，J＝6.7Hz)。
實(shí)施例39此實(shí)施例說明制備2，6-二甲氧基-4-甲基煙腈的方法。
配備有磁力攪拌器的2升一口圓底燒瓶中投入2，6-二羥基-4-甲基煙腈(4.50g，30.0mmol)、二甲基甲酰胺(180ml)、氧化銀(9.73g，42.0mmol)和碘甲烷(14.9g，105mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后加入二氯甲烷(400ml)和甲醇(400ml)，產(chǎn)生的懸浮液通過硅藻土521墊過濾。濾液減壓下蒸發(fā)至干，殘余物通過柱層析純化，提供45％產(chǎn)率的為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.23(s，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，2.42(s，3H)；m/z＝179(M+H)。
實(shí)施例40此實(shí)施例說明制備4-(三異丙基甲硅烷氧基-甲基)芐腈的方法。
配備有磁力攪拌器和數(shù)字溫度計(jì)的250ml三口圓底燒瓶中投入4-羥基甲基芐腈(10.0g，75.2mmol)、二氯甲烷(80ml)和咪唑(7.20g，106mmol)，反應(yīng)混合物冷卻至0℃。15分鐘內(nèi)滴加三異丙基氯硅烷(15.9g，82.4mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后該混合物加入到水(100ml)中，分離有機(jī)層，然后用10％檸檬酸水溶液洗滌(100ml)。在硫酸鈉上干燥，過濾和減壓濃縮，提供定量產(chǎn)率為無色油的標(biāo)題化合物。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化就可以使用。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，4.88(s，2H)，1.03-1.28(m，21H)；m/z＝290(M+H)。
采用這種方法也以定量產(chǎn)率制備3-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)芐腈。
實(shí)施例41此實(shí)施例說明制備2-甲基噻吩-3-甲腈的方法。
配備有磁力攪拌器和數(shù)字溫度計(jì)的100-ml三口圓底燒瓶中用氮?dú)馇逑?，投入噻?3-甲腈(2.91g，26.7mmol)和無水四氫呋喃(15ml)。溶液冷卻至-73℃，滴加2M二異丙基胺基鋰在庚烷/四氫呋喃中的溶液(14.8ml，29.6mmol)，溫度保持在-73℃至-65℃。加料完成后，于-73℃攪拌30分鐘。然后滴加碘甲烷(4.10g，28.9mmol)，溫度還保持在-73℃至-65℃。然后混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)混合物中加入25％氯化銨水溶液(5ml)，產(chǎn)生的懸浮液過濾并蒸發(fā)至干。為分離無機(jī)雜質(zhì)，殘余物用甲基叔丁基醚研制(150ml)和過濾。濾液減壓濃縮，提供為棕色油的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.54(d，1H，J＝5.4Hz)，7.31(d，1H，J＝5.4Hz)，2.61(s，3H)；m/z＝124(M+H)。
采用這種方法還制備2-乙基噻吩-3-甲腈，產(chǎn)率為47％。
實(shí)施例42此實(shí)施例說明制備1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡咯-2-甲腈的方法。
該物質(zhì)采用如下US專利No.2,970,149的改良法制備。
配備有磁力攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的250-ml三口圓底燒瓶用氮?dú)馇逑矗⑼度脒量?2-甲腈(1.84g，20.0mmol)和無水二甲基甲酰胺(20ml)。產(chǎn)生的溶液冷卻至0℃，于0-5℃分批加入礦物油中的60％氫化鈉(1.20g，30.0mmol)。一旦添加完畢，反應(yīng)于0-5℃再攪拌40分鐘。
在第二個(gè)配備有磁力攪拌器的100-ml一口圓底燒瓶中，2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(4.32g，30.0mmol)在甲苯(20ml)中制漿，加入飽和碳酸鉀水溶液(35ml)?；旌衔锢鋮s至0℃，攪拌1.5小時(shí)，分離有機(jī)層，在碳酸鉀上干燥，并轉(zhuǎn)移到置于冰水浴中的100-ml燒瓶。該2-二甲基氨基乙基氯的甲苯溶液通過套管轉(zhuǎn)移到上述吡咯-2-甲腈的鈉鹽溶液中，反應(yīng)溫度保持在0-5℃。添加完全后，混合物于110℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物然后冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)至干，加入二氯甲烷(50ml)。真空過濾除去無機(jī)鹽，濾液用水洗滌(3×20ml)，在硫酸鈉上干燥。濾液蒸發(fā)至干，提供定量產(chǎn)率的為黃色油的1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡咯-2-甲腈。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化就可以使用。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.91(t，1H，J＝2.2Hz)，6.78(dd，1H，J＝3.9，1.5Hz)，6.16(dd，1H，J＝2.8，3.9Hz)，4.11(t，2H，J＝6.6)，2.67(t，2H，J＝6.6Hz)，2.27(s，6H)；m/z＝164(M+H)。
實(shí)施例43此實(shí)施例說明制備4-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-羥基芐脒的方法。
配備有磁力攪拌器和回流冷凝器的500-ml一口圓底燒瓶中投入4-(2-二甲基氨基乙氧基)芐腈(31.5g，0.17mol)、乙醇(200ml)、羥胺鹽酸鹽(17.2g，0.25mol)和碳酸鉀(34.8g，0.25mol)。產(chǎn)生的混合物回流18小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮至干，提供49％產(chǎn)率的為棕色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(CD30D)δ(ppm)7.87(d，2H，J＝8.9Hz)，7.04(d，2H，J＝8.9Hz)，4.36(t，2H，J＝5.1Hz)，3.37(t，2H，J＝5.1Hz)，2.79(s，6H)；m/z＝224(M+H)。
上述方法中，乙酸鈉可取代碳酸鉀。采用這種方法制備的其他羥基脒如下。觀察到產(chǎn)率為25-99％。
N-羥基芐脒；4-氯-N-羥基芐脒；4-溴-N-羥基芐脒；4-氟-N-羥基芐脒；4-三氟甲氧基-N-羥基芐脒；4-羥基-N-羥基芐脒；3-羥基-N-羥基芐脒；3-硝基-N-羥基芐脒；4-甲基-N-羥基芐脒；3-甲基-N-羥基芐脒；3-乙基-N-羥基芐脒；2，3-二氯-N-羥基芐脒；3，4-二氟-N-羥基芐脒；N-羥基-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基芐脒；N-羥基-3-三異丙基甲硅烷氧基甲基芐脒；3-氯-2-氟-N-羥基芐脒；3-氯-4-甲基-N-羥基芐脒；4-甲硫基-N-羥基芐脒；4-二甲基氨基甲基-N-羥基芐脒；3-二甲基氨基甲基-N-羥基芐脒；4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-N-羥基芐脒；6-甲氧基-N-羥基煙脒；3-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-羥基芐脒；4-甲氧基-N-羥基芐脒；2，4-二甲氧基-N-羥基芐脒；3，5-二甲氧基-N-羥基芐脒；2，3-二甲氧基-N-羥基芐脒；2，5-二甲氧基-N-羥基芐脒；2，6-二甲氧基-N-羥基芐脒；2-氯-N-羥基煙脒；2，6-二甲氧基-4-甲基-N-羥基煙脒；N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒；1-(2-二甲基氨基乙基)-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒；1-甲基-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒；4-二氟甲氧基-N-羥基芐脒；2-硝基-N-羥基噻吩-4-甲脒；3，4-亞甲基二氧-N-羥基芐脒；1，5-二甲基-N-羥基-1H-吡咯-2-甲脒；N-羥基噻吩-2-甲脒；N-羥基噻吩-3-甲脒；N-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-5-甲脒；N-羥基-2-甲基噻唑-4-甲脒；[5-(N-羥基氨基甲亞胺酰)噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯；[4-(N-羥基氨基甲亞胺酰)噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯；4-(N-羥基氨基甲亞胺酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯；3-(N-羥基氨基甲亞胺酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-(N-羥基氨基甲亞胺酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯；和2-(N-羥基氨基甲亞胺酰)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
實(shí)施例44此實(shí)施例說明制備[4-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法。
配備有磁力攪拌器的25-ml一口圓底燒瓶中投入[4-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.6mmol)、甲醇(10ml)和50％羥胺水溶液(0.2ml)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)?；旌衔锶缓鬂饪s為粘性的油。該油在高真空下干燥，提供94％產(chǎn)率的白色固體標(biāo)題化合物。m.p.157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.47(s，1H)，9.03(s，1H)，8.10(s，1H)，5.85(bs，2H)，5.27(s，2H)，3.53(t，2H，J＝8.0Hz)，1.43(s，9H)，0.84(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.07(s，9H)；m/z＝372(M+H)。
乙醇可取代甲醇，得類似的產(chǎn)率。采用這種方法制備的其他羥基脒如下，觀察到產(chǎn)率在32-99％范圍。
5-叔丁氧基羰基氨基-N-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲脒；[4-(N-羥基氨基甲亞胺酰)噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯；[5-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯；[4-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯；[4-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-3-甲基異噁唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯；[3-(N-羥基氨基甲亞胺酰)苯基]氨基甲酸叔丁酯；3-氟-N-羥基-4-甲基芐脒；2-甲基-N-羥基噻吩-3-甲脒；2-乙基-N-羥基噻吩-3-甲脒；5-乙磺酰基氨基-N-羥基噻吩-3-甲脒；3-[4-(N-羥基氨基甲亞胺酰)噻吩-2-基]-1-異丁基脲；[5-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-2-甲硫基噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯和2-氯-N-羥基乙脒。
實(shí)施例45此實(shí)施例說明制備3-{3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸的方法。
配備有磁力攪拌器的100-ml一口圓底燒瓶中投入4-(2-二甲基氨基乙氧基)-N-羥基芐脒(18.0g，81.0mmol)和琥珀酸酐(20.0g，200mmol)，該燒瓶用氮?dú)馇逑?。然后，反?yīng)在油浴中加熱至120℃，3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(50ml)，混合物回流10分鐘，以分解過量的琥珀酸酐。產(chǎn)生的溶液然后冷卻至室溫，用29％氫氧化銨堿化至pH5，減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶解于甲醇，并通過硅膠柱，用甲醇洗脫。合并含純物質(zhì)的部份，減壓蒸發(fā)至干，提供40％產(chǎn)率的為白色固體的標(biāo)題酸。m.p.81-84℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.98(d，2H，J＝8.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.9Hz)，4.38(t，2H，J＝5.1Hz)，3.49(t，2H，J＝5.1Hz)，3.18(t，2H，J＝7.1Hz)，2.88(s，6H)，2.82(t，2H，J＝7.1Hz)；m/z＝306(M+H)。
采用這種方法制備的其他噁二唑基丙酸如下。觀察到產(chǎn)率在14-85％范圍。
3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸；3-[3-(4-氯苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-溴苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-氟苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3-硝基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-三氟甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-二氟甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-羥基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3-羥基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-甲基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3-甲基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3-乙基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-二甲基氨基甲基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3-二甲基氨基甲基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-{3-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸；3-{3-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸；3-[3-(2，3-二氯苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3，4-二氟苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3-氯-4-甲基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3-氟-4-甲基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-氯-3-氟苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3，4-亞甲基二氧苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-甲硫基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(4-甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(2，3-二甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(2，4-二甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(2，5-二甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(2，6-二甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(3，5-二甲氧基苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸；3-[3-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2-甲基噻唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(6-羥基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(5-硝基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2-甲基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；和3-[3-(2-乙基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸。
實(shí)施例46此實(shí)施例說明制備3-[3-(5-叔丁氧基羰基氨基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸的方法。
配備有磁力攪拌器和回流冷凝器的100-ml三口圓底燒瓶用氮?dú)馇逑床⑼度?-叔丁氧基羰基氨基-N-羥基噻吩-3-甲脒(2.96g，11.5mmol)、琥珀酸酐(1.16g，11.6mmol)、無水1，2-二甲氧基乙烷(17ml)和N，N-二異丙基乙胺(1.62g，12.6mmol)。產(chǎn)生的溶液室溫下攪拌30分鐘，然后回流18小時(shí)。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干后，在殘余物中加入碳酸鉀(5.0g，36.2mmol)的水溶液(85ml)。產(chǎn)生的懸浮液(pH＝10)攪拌30分鐘，通過硅藻土521墊過濾，濾液用2N鹽酸酸化至pH3?；旌衔镉枚燃淄檩腿?100ml)，萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾并減壓濃縮，提供26％產(chǎn)率為棕色固體的標(biāo)題化合物。m.p.104-110℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.51(1H，bs)，10.67(s，1H)，7.59(s，1H)，6.92(s，1H)，3.14(t，2H，J＝6.9)，2.81(t，2H，J＝6.8Hz)，1.49(s，9H)；m/z＝338(M-H)。
采用這種方法制備的其他噁二唑基丙酸如下。觀察到產(chǎn)率在28-67％范圍。
3-[3-(2，6-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡咯-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸；3-[3-(2-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2，6-二甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸和3-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲硫基噻唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸。
實(shí)施例47此實(shí)施例說明制備3-叔丁氧基羰基氨基-N-(3-甲酯基丙酰氧基)芐脒的方法。

配備有磁力攪拌器和數(shù)字溫度計(jì)的50-ml一口圓底燒瓶中投入[3-(N-羥基氨基甲亞胺酰)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(5.56g，22.1mmol)、二異丙基乙胺(4.29g，33.2mmol)和THF(25ml)。反應(yīng)混合物然后在冰/鹽浴中冷卻至0℃。3-甲酯基丙酰氯(3.99g，26.6mmol)然后被滴加到反應(yīng)混合物中。一旦滴加完畢，取下冷卻浴，混合物于室溫再攪拌3小時(shí)。然后，反應(yīng)物減壓濃縮，殘余物溶解于乙酸乙酯(60ml)，產(chǎn)生的溶液用2M碳酸鉀水溶液洗滌(2×60ml)。在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，提供定量產(chǎn)率的為白色固體的3-叔丁氧基羰基氨基-N-(3-甲酯基丙酰氧基)芐脒，該固體可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.71(s，1H)，7.50(m，2H)，7.33(m，2H)，6.58(bs，1H)，5.19(bs，2H)，3.71(s，3H)，2.83(m，2H)，2.75(m，2H)，1.52(s，9H).
采用這種方法制備的其他N-(3-甲酯基丙酰氧基)脒如下，觀察到的產(chǎn)率在80％至定量范圍。
4-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]哌啶-1-羧酸叔丁酯；3-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；4-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯；5-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯；5-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯；4-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯；5-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-咪唑-4-基氨基甲酸叔丁酯；4-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]-1-(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基-1H-咪唑-5-基氨基甲酸叔丁酯；N-(3-甲酯基丙酰氧基)-1H-吡咯-2-甲脒；N-(3-甲酯基丙酰氧基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲脒；4-[N-(3-甲酯基丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯；N-(3-甲酯基-丙酰氧基)-3-三異丙基甲硅烷氧基甲基芐脒；N-(3-甲酯基-丙酰氧基)-4-三異丙基甲硅烷氧基甲基芐脒；3-{4-[N-(3-甲酯基-丙酰氧基)氨基甲亞胺酰]噻吩-2-基}-1-異丁基脲.；5-乙磺?；?氨基-N-(3-甲酯基丙酰氧基)噻吩-3-甲脒；2-氯-N-(3-甲酯基丙酰氧基)乙脒和[4-(N-(3-甲酯基-丙酰氧基)氨基甲亞胺酰)-3-甲基異噁唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯。
實(shí)施例48此實(shí)施例說明制備3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯的方法。
將3-叔丁氧基羰基氨基-N-(3-甲酯基丙酰氧基)芐脒(8.25g，22.6mmol)在甲苯(120ml)中的懸浮液加入到配備有磁力攪拌器和回流冷凝器的250-ml圓底燒瓶中，內(nèi)容物加熱至回流5小時(shí)。然后反應(yīng)物冷卻，產(chǎn)生的溶液真空濃縮。提供定量產(chǎn)率的為黃色固體的3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯。m.p.90-91℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.97(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(m，2H)，6.57(bs，1H)，3.73(s，3H)，3.26(t，2H，J＝7.3Hz)，2.94(t，2H，J＝7.3Hz)，1.53(s，9H)；m/z＝346(M-H)。
1，2-二甲氧基乙烷可取代甲苯。采用這種方法制備的其他噁二唑酯如下。觀察到的產(chǎn)率在54％至定量范圍。
3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基噻吩-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基噻吩-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-2H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(5-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(3-三異丙基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(4-三異丙基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-{4-[(5-(2-甲酯基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]噻吩-2-基}-1-異丁基脲；3-(2-乙磺酰基氨基噻吩-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯；3-(3-氯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸甲酯和3-[3-(5-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基異噁唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯。
實(shí)施例49此實(shí)施例說明制備3-[3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器的100-ml一口圓底燒瓶中投入3-[3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸(7.62g，32.4mmol)和無水甲醇(130ml)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，15分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(13.3g，112mmol)。取下冰浴，于室溫繼續(xù)攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑。殘余物溶解于乙酸乙酯(60ml)，該溶液用水(2×40ml)、10％碳酸氫鈉水溶液(2×40ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過濾和減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化，提供91％產(chǎn)率的白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.90-92℃；1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)＝10.1(s，1H)，7.81(d，2H，J＝9.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz，)，3.62(s，3H)，3.20(t，2H，J＝7.0Hz，)，2.91(t，2H，J＝7.0Hz)；m/z＝249(M+H)。
采用這種方法還制備3-[3-(3-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯。產(chǎn)率為83％。
實(shí)施例50此實(shí)施例說明制備3-[3-(4-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器的500-ml一口圓底燒瓶中投入3-[3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯(768mg，3.09mmol)、碳酸鉀(560mg，4.0mmol)和無水DMF(130ml)。反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?0分鐘。一次加入2-溴丙烷(455mg，3.70mmol)，持續(xù)攪拌18小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物中加入水(20ml)?；旌衔镉?∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物萃取(3×20ml)。合并的有機(jī)萃取液用水(2×20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，硫酸鈉上干燥。過濾并真空濃縮，提供92％產(chǎn)率為無色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，(ppm)＝7.97(d，2H，J＝7.0Hz)，6.94(d，2H，J＝7.0Hz)，4.83(hept，1H，J＝6.1Hz)，3.73(s，3H)，3.25(t，2H，J＝7.3Hz)，2.94(t，2H，J＝7.5Hz)，1.36(d，6H，J＝6.1Hz)；m/z＝291(M+H)。
上述方法中，烷基碘可取代烷基溴。
采用這種方法制備的其他4-烷氧基苯基噁二唑-5-基丙酸甲酯如下。觀察到的產(chǎn)率在58-98％范圍。
3-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(3-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(3-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(3-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯和3-[3-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯。
3-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯和3-{3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯可以類似的方式，使用2，2，2-三氟乙醇的對(duì)-甲苯磺酸酯于100℃制備。
實(shí)施例51此實(shí)施例說明制備3-[3-(5-二甲基氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器和回流冷凝器的250-ml三口圓底燒瓶中投入3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯(2.14g，9.10mmol)、氫氯化二甲胺(2.20g，27.0mmol)，低聚甲醛(0.82g，27.0mmol)和正-丁醇(80ml)。混合物加熱至100℃16小時(shí)。之后，再加入氫氯化二甲胺(1.10g，13.5mmol)和低聚甲醛(0.41g，13.5mmol)，繼續(xù)加熱8小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至室溫，減壓除去丁醇。在殘余物中加入乙酸乙酯(80ml)和2M碳酸鉀水溶液(80ml)，兩相混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。將兩層分離。水層用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(2×50ml)，在硫酸鈉上干燥，過濾，真空濃縮。產(chǎn)生的殘余物通過柱層析純化，提供71％產(chǎn)率為黃色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝6.77(d，1H，J＝3.8Hz)，6.01(d，1H，J＝3.8Hz)，3.88(s，3H)，3.65(s，3H)，3.31(s，2H)，3.14(t，2H，J＝7.3Hz)，2.84(t，2H，J＝7.4Hz)，2.14(s，6H)。
實(shí)施例51此實(shí)施例說明制備3-{3-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡咯-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器的50-ml一口圓底燒瓶中投入3-[3-(1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯(700mg，3.16mmol)和無水DMF(10ml)。反應(yīng)混合物冷卻至-40℃，一次加入1M六甲基二硅氮烷鈉的THF溶液(3.80ml，3.80mmol)。在此溫度下攪拌20分鐘后，混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｒ淮渭尤?-溴-2-乙氧基乙烷(735mg，4.80mmol)，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑。殘余物中加入乙酸乙酯(40ml)和水(30ml)。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌(2×30ml)，硫酸鈉上干燥，過濾，減壓濃縮。產(chǎn)生的殘余物通過柱層析純化，提供61％產(chǎn)率的黃色半固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)，(ppm)＝6.94(d，1H，J＝3.3Hz)，6.21(t，1H，J＝3.3Hz)，4.50(t，2H，J＝5.7Hz)，3.73(s，3H)，3.71(d，2H，J＝5.4Hz)，3.44(qt，2H，J＝7.0Hz)，3.22(t，2H，J＝7.2Hz)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)。
上述方法中，氫化鈉可取代六甲基二硅氮烷鈉。采用這種方法制備的其他N-烷基吡咯酯如下。觀察到的產(chǎn)率在72-39％范圍。
3-[3-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯和3-[3-甲基(1-三異丙基甲硅烷氧基甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯。
實(shí)施例52此實(shí)施例說明制備3-{3-[4-(羥基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯的方法。
在配備有磁力攪拌器的500-ml一口圓底燒瓶中，將3-{3-[4-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯(17.0g，40.6mmol)溶解于四氫呋喃(250ml)。加入氟化四丁基銨三水合物(30.5g，117mmol)，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)?；旌衔餃p壓蒸發(fā)至干，通過硅膠柱層析純化，提供75％產(chǎn)率為黃色固體的標(biāo)題化合物。m.p.56-57℃；1H NMR(DMSO-d6)7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，5.35(t，1H，J＝5.7Hz)，4.57(d，2H，J＝5.7Hz)，2.93(t，2H，J＝6.9Hz)，3.62(s，3H)，3.24(t，2H，J＝7.1Hz)；m/z＝245(M-OH)。
采用這種方法還制備了3-{3-[3-(羥基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率為66％。
實(shí)施例53此實(shí)施例說明制備3-{3-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器的25-ml一口圓底燒瓶中投入3-{3-[4-(羥基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯(262mg，1.00mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)、氧化銀(464mg，2.00mmol)和碘甲烷(284mg，2.00mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)，然后用甲醇稀釋(2ml)，通過硅藻土521墊過濾。濾液減壓下蒸發(fā)至干，提供油狀物，可通過硅膠柱層析純化。提供42％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.38-39℃；1H NMR(CDCl3)8.04(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44(d，2H，J＝8.1Hz)，4.52(s，2H)，3.74(s，3H)，3.42(s，3H)，3.27(t，2H，J＝7.4Hz)，2.95(t，2H，J＝7.4Hz)；m/z＝245(M-OCH3)。
采用這種方法還制備3-{3-[4-(乙氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯和3-{3-[3-(乙氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率分別為22和23％。
實(shí)施例54此實(shí)施例說明制備3-{3-[4-(二氟甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器和數(shù)字溫度計(jì)的100-ml一口圓底燒瓶中投入3-{3-[4-(羥基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯(2.50g，9.54mmol)、乙腈(20ml)、2-(氟磺?；?二氟乙酸(2.04g，11.4mmol)和4分子篩(2g)。混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加三乙胺(3.45g，34.2mmol)。于0-5℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。溫?zé)嶂潦覝睾?，將混合物注入水?20ml)，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機(jī)萃取液合并，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)至干。產(chǎn)生的物質(zhì)通過硅膠柱層析純化，提供10％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.34-35℃；1H NMR(CDCl3)8.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，6.34(t，1H，J＝74.0Hz)，4.95(s，2H)，3.73(s，3H)，3.27(t，2H，J＝7.4Hz)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)；m/z＝313(M+H)。
采用這種方法還制備了3-{3-[3-(二氟甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率為4％。
實(shí)施例55此實(shí)施例說明制備3-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器的25-ml圓底燒瓶中投入4-[5-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(620mg，1.83mmol)和4M氯化氫的1，4-二噁烷溶液(6ml)。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入10％碳酸鉀水溶液(50ml)。產(chǎn)生的混合物用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并的有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉上干燥并過濾。濾液蒸發(fā)至干，得到淡黃色油，將其直接加入到配備有磁力攪拌器的50-ml圓底燒瓶中，該燒瓶中含有四氟硼酸甲基三甲氧基磷鎓(402mg，1.78mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后加甲醇(5ml)終止反應(yīng)。再攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷(20ml)和10％碳酸鉀水溶液(20ml)之間。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾。濾液濃縮，隨后通過柱層析，得到35％產(chǎn)率為淡黃色油的標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.71(s，3H)，3.18(t，2H，J＝7.2Hz)，2.67-2.93(m，5H)，2.30(s，3H)，1.82-2.12(m，6H)；m/z＝254(M+H)。
采用這種方法制備的其他噁二唑酯如下。觀察到的產(chǎn)率在38-56％范圍。
3-[3-(1-甲基哌啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(1-甲基哌啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯和3-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯。
實(shí)施例56此實(shí)施例說明制備3-[3-(5-芐氧基羰基氨基噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯的方法。
配備有磁力攪拌器的50-ml圓底燒瓶中投入3-[3-(5-叔丁氧基羰基氨基噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]丙酸甲酯(0.20g，0.57mmol)、三乙胺(0.47g，4.52mmol)，DMAP(0.061g，0.50mmol)和THF(6ml)。室溫下加入氯甲酸芐酯(0.39g，2.28mmol)在THF(1ml)中的溶液。攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物分配在飽和氯化銨水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之間。分離出有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，過濾。濾液濃縮至干，產(chǎn)生的物質(zhì)溶解于二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，在反應(yīng)混合物中加入甲苯(5ml)。濃縮并通過柱層析純化，得到83％產(chǎn)率為淡黃色固體的標(biāo)題化合物；m.p.146-148℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.28(s，1H)，7.49(d，1H，J＝4.0Hz)，7.33-7.45(m，5H)，6.62(d，1H，J＝4.0Hz)，5.22(s，2H)，3.62(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.9Hz)。
采用這種方法制備的其他丙酸甲酯如下。觀察到的產(chǎn)率在93-100％范圍。
3-[3-(5-乙氧基羰基氨基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-[3-(5-丙酰基氨基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯；3-{3-[5-(3-甲基丁?；被?噻吩-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸甲酯和3-[3-(5-芐氧基羰基氨基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯。
實(shí)施例57此實(shí)施例說明制備3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸的方法。
100-ml圓底燒瓶中投入3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯(4.04g，11.6mmol)、氫氧化鋰(1.39g，58.2mmol)、甲醇(15ml)、水(15ml)和THF(15ml)。產(chǎn)生的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物溶解于水中(60ml)。產(chǎn)生的溶液冷卻至0℃，通過加入2N鹽酸，酸化至pH5?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?4×50ml)，合并的萃取液在硫酸鈉上干燥。過濾和減壓濃縮，提供83％產(chǎn)率為白色固體的3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸。m.p.143-144℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(bs，1H)，9.60(s，1H)，8.24(s，1H)，7.57(m，2H)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，3.26(t，2H，J＝6.9Hz)，2.84(t，2H，J＝6.9Hz)，1.49(s，9H)；m/z＝332(M-H)。
采用這種方法制備的其他噁二唑基丙酸如下。觀察到的產(chǎn)率在55-99％范圍。
3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2-丙?；被绶?4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-{3-[2-(3-甲基丁?；被?噻吩-4-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸；3-[3-(2-芐氧基羰基氨基噻吩-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2-芐氧基羰基氨基噻吩-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-2H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(5-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[(3-甲基-1-三異丙基甲硅烷氧基甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-{3-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡咯-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸；3-[3-(3-二氟甲氧基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(4-二氟甲氧基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(4-乙氧基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3-乙氧基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(4-甲氧基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(4-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(4-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-{3-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸；3-{3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸；3-[3-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(5-乙氧基羰基氨基噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基噻吩-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-{4-[(5-(2-羧基)乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]噻吩-2-基}-1-異丁基脲；3-(2-乙磺酰基氨基噻吩-4-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸；3-(3-氯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸；3-[3-(5-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基異噁唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(5-二甲基氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-甲基哌啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-甲基哌啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸和3-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸。
實(shí)施例58此實(shí)施例說明制備3-[3-(2，4-二羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸的方法。
配備有磁力攪拌器和數(shù)字溫度計(jì)的50-ml一口圓底燒瓶中投入3-[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸(835mg，3.00mmol)，，該燒瓶用氮?dú)馇逑?，然后加入無水二氯甲烷(10ml)。產(chǎn)生的溶液冷卻至-70℃后，加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(9.0ml，9.0mmol)，反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。室溫下再攪?小時(shí)后，混合物加水停止反應(yīng)(50ml)，加熱至回流。產(chǎn)生的懸浮液然后冷卻至室溫，過濾固體。濾餅用水研制(20ml)，以除去硼酸，于45℃減壓下干燥過夜，提供71％產(chǎn)率為棕色固體的標(biāo)題化合物。m.p.177-179℃；1H NMR(DMSO-d6)(ppm)12.40(bs，1H)，9.95(s，1H)，9.75(s，1H)，7.65(d，1H，J＝9.2Hz)，6.38(m，2H)，3.16(t，2H，J＝7.0Hz)，2.82(t，2H，J＝6.8Hz)；m/z＝249(M-H)。
采用這種方法制備的其他取代的丙酸如下。觀察到的產(chǎn)率在29-100％范圍。
3-[3-(2，3-二羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(3，5-二羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2，5-二羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸；3-[3-(2，6-二羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸和3-[3-(2-羥基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸。
實(shí)施例59此實(shí)施例說明制備3-[3-(3，4-二羥基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸的方法。
配備有磁力攪拌器的500-ml一口圓底燒瓶中投入3-[3-(3，4-亞甲基二氧苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)]丙酸(2.74g，10.4mmol)，該燒瓶用氮?dú)馇逑?，然后加入無水二氯甲烷(110ml)和1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(31ml，31mmol)。室溫下2小時(shí)后，反應(yīng)混合物加水中止反應(yīng)(20ml)，加熱至回流。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)二氯甲烷。產(chǎn)生的水性懸浮液過濾；濾餅用水洗滌(20ml)，然后減壓下于45℃干燥6小時(shí)。得到71％產(chǎn)率為棕色固體的標(biāo)題化合物。m.p.151-155℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.3(bs，1H)，9.4(bs，2H)，7.38(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，3.14(t，2H，J＝6.8Hz)，2.81(t，2H，J＝6.8Hz)；m/z＝149(M-H)。
實(shí)施例60此實(shí)施例說明制備3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸的方法。
配備有磁力攪拌器的25-ml一口圓底燒瓶中投入3-[3-(2-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸(500mg，2.00mmol)、1-甲基哌嗪(220mg，2.20mmol)、二甲基甲酰胺(7ml)和碳酸鉀(690mg，5.00mmol)。該燒瓶用氮?dú)馇逑?，?00℃加熱27小時(shí)。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干，產(chǎn)生的固體通過硅膠柱層析純化，提供59％產(chǎn)率為棕色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.22(dd，1H，J＝4.6，1.6Hz)，7.93(dd，1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝7.4，4.8Hz)，3.20-3.30(m，4H)，3.04(t，2H，J＝7.3 Hz)，2.48(t，2H，J＝6.7)，2.35-2.45(m，4H)，2.21(s，3H)；m/z＝316(M-H)。
實(shí)施例61此實(shí)施例說明制備3-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸鈉的方法。
配備有磁力攪拌器的25-ml一口圓底燒瓶中投入3-(3-氯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(1.48g，7.77mmol)、二甲基甲酰胺(4ml)和嗎啉(2.0g，22.9mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)生的懸浮液過濾，濾餅用乙醚洗滌并干燥，提供2.52g粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物一部分(1.49g)溶解于甲醇(6ml)，用氫氧化鈉處理(399mg，9.98mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物真空濃縮至干，然后用乙酸乙酯研制。沉淀物過濾和減壓干燥，提供68％產(chǎn)率的3-[3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸鈉，它被少量乙酸鈉污染，為白色固體。該物質(zhì)可直接使用。m.p.155-161℃(dec.)；1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm)3.56(m，6H)，2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，2.46(t，4H，J＝4.3Hz)，2.36(t，2H，J＝7.2Hz)；m/z＝263(M-Na)。
實(shí)施例62此實(shí)施例說明制備N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-p-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺的鹽酸鹽的方法。
配備有磁力攪拌器的10-ml圓底燒瓶用氮?dú)馇逑?，投?-(3-氨基丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(152mg，0.65mmol)、3-{3-[4-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酸(163mg，0.65mmol)、無水DMF(4ml)，氫氯化1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(150mg，0.78mmol)，1-羥基苯并三唑(84mg，0.78mmol)和二異丙基乙胺(85mg，0.78mmol)。室溫下攪拌22小時(shí)后，混合物過濾，濾液減壓濃縮至干。殘余物通過柱層析純化，通過用1當(dāng)量的1M氯化氫的二噁烷溶液處理該游離堿的甲醇(2ml)懸浮液，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。產(chǎn)生的溶液減壓下濃縮，并在高真空下干燥，得到54％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.194-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.10(m，1H)，7.80-7.91(m，4H)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，3.13-3.24(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，2.33(s，3H)，1.71-1.80(m，2H)；m/z＝433(M+H)。
1M氯化氫的二乙醚溶液可取代1M氯化氫的二噁烷溶液。采用這種方法制備的實(shí)例，包括觀察的產(chǎn)率和分析數(shù)據(jù)列于下面。
3-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，84％，白色固體；m.p.198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.20(d，1H，J＝6.9Hz)，8.10(m，2H)，7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85(m，2H)，7.59(d，2H，J＝8.5Hz)，3.10-3.30(m，7H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝453(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，62％，白色固體；m.p.179-181℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，8.10(m，2H)，7.97(m，2H)，7.84(m，2H)，7.53(m，3H)，3.10-3.30(m，7H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝419(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-p-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，53％，白色固體；m.p.194-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.10(m，1H)，7.80-7.91(m，4H)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，3.13-3.24(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，2.33(s，3H)，1.75(m，2H)；m/z＝433(M+H)；3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-環(huán)己基]-丙酰胺鹽酸鹽，79％，灰白色固體；m.p.155℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.52(s，1H)，8.18(m，2H)，8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.85(m，2H)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，3.79(s，3H)，3.60(m，2H)，3.16(m，2H)，2.64(t，2H，J＝6.9Hz)，2.21(d，1H，J＝11.1Hz)，1.97(d，1H，J＝9.3Hz)，1.75(d，2H，J＝10.3Hz)，1.30-1.40(m，5H)；m/z＝489(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜-1-基氨基)-丙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰胺鹽酸鹽，25％，白色固體；m.p.176-179℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.22(d，1H，J＝7.0Hz)，8.08-8.10(m，4H)，7.88(t，1H，J＝7.0Hz)，7.80(t，1H，J＝7.5Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，3.13-3.26(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.1Hz)，1.72-1.81(m，2H)；m/z＝503(M+H)；3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，30％，白色固體；m.p.284-287℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.24(d，1H，J＝7.1Hz)，7.82-8.05(m，5H)，7.30(t，2H，J＝8.8Hz)，3.16-3.25(m，6H)，2.70(t，2H，J＝6.9Hz)，1.78(m，2H)；m/z＝437(M+H)；3-[3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，82％，白色固體；m.p.115-118℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.28(bs，1H)，8.42(m，2H)，8.02(m，2H)，7.58(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.2Hz，4.54(t，2H，J＝8.7Hz)，3.67(m，2H)，3.18-3.31(m，8H)，1.18(s，6H)；m/z＝489(M+H)；2-羥基-N-[2-羥基-3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜-1-基氨基)-丙基]-4-甲硫基丁酰胺鹽酸鹽，66％，白色固體；m.p.165-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，8.22(dd，1H，J＝0.9，7.7Hz)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(dt，1H，J＝1.2，7.1Hz)，7.82(t，1H，J＝7.4Hz)，7.72(bs，1H)，6.58(t，1H，J＝5.4Hz)，5.70(dd，1H，J＝1.9，5.5Hz)，5.08(dd，1H，J＝3.3，4.9Hz)，3.94(m，2H)，3.28(m，1H)，3.24(t，2H，J＝5.6Hz)，3.12(m，1H)，2.01(s，3H)，1.79(m，2H)；m/z＝367(M+H)；3-(3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，69％，白色固體；m.p.236-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.53(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.1Hz)，8.03-8.09(m，2H)，7.90(t，1H，J＝7.0Hz)，7.79(t，1H，J＝7.4Hz)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.39(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，6.52(t，1H，J＝5.2Hz)，6.10(s，2H)，3.14-3.62(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.0Hz)，1.71-1.80(m，2H)；m/z＝463(M+H)N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，83％，褐色固體；m.p.193-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.06(m，2H)，7.68-7.95(m，4H)，7.23(m，1H)，3.08-3.30(m，7H)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝425(M+H)；3-[3-(2，3-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，79％，灰白色固體；m.p.178-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.6Hz)，8.10(m，2H)，7.80-7.91(m，4H)，7.51(t，1H，J＝8.0Hz)，3.08-3.25(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.0Hz)，1.75(m，2H)；m/z＝487(M+H)；3-[3-(4-甲硫基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，77％，白色固體；m.p.190-191℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.28(m，2H)，8.02(m，2H)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，3.36(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6.4Hz)，2.38(m，3H)，1.98(m，2H)；m/z＝465(M+H)；3-[3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[2-羥基-3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，33％，白色固體；m.p.174-177℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，8.07(m，2H)，7.88(dt，1H，J＝1.4，7.3Hz)，7.80(m，2H)，7.71(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，6.85(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(t，1H，J＝5.6Hz)，4.99(d，1H，J＝5.0Hz)，4.59(t，2H，J＝8.8Hz)，3.84(m，1H)，3.09-3.28(m，8H)，2.72(t，2H，J＝7.3Hz)；m/z＝477(M+H)；3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，49％，桃紅色固體；m.p.150℃(dec.)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.68(d，1H，J＝2.2Hz)，8.46(d，1H，J＝8.1Hz)，8.28(m，2H)，8.06(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz)，3.92(s，3H)，3.28-3.48(m，6H)，2.88(t，2H，J＝6.9Hz)，2.03(m，2H)；m/z＝450(M+H)；
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜-1-基氨基)-丙基]-3-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，64％，白色固體；m.p.195-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s，1H)，8.23(m，2H)，8.09(m，2H)，7.88(t，1H，J＝8.1Hz)，7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，7.54(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，6.56(t，1H，J＝5.3Hz)，3.10-3.30(m，6H)，2.68(t，2H，J＝8.7Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝425(M+H)；3-{3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，17％，白色固體；m.p.65-67℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，10.10(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz)，8.10(m，2H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.83(m，2H)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，4.40(t，2H，J＝5.0Hz)，3.57(m，2H)，3.10-3.30(m，6H)，2.87(s，3H)，2.86(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.1Hz)，1.78(m，2H)；m/z＝506(M+H)；3-[3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(5-氧代-5，6-二氫-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-基氨基)-環(huán)己基]-丙酰胺鹽酸鹽，14％，黃色固體；m.p.74℃(dec.)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)9.02(dd，1H，J＝1.6，4.6Hz)，8.60(dd，1H，J＝1.6，8.1Hz)，7.77-7.84(m，3H)，6.79(m，2H)，3.79(m，2H)，3.23(m，2H)，2.76(t，2H，J＝7.0 Hz)，2.37(bd，1H，J＝11.7Hz)，2.11(bd，1H，J＝10.8Hz)，1.88(m，2H)，1.15-1.53(m，4H)；m/z＝476(M+H)；3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，49％，灰白色固體；m.p.189-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.30-7.70(m，7H)，7.60-7.49(m，3H)，3.26-3.13(m，6H)，2.70(m，2H)，1.76(m，2H)；m/z＝485(M+H)；3-[3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，24％，白色固體；m.p.188-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(bs，1H)，8.08-8.34(m，3H)，7.88-7.95(m，4H)，7.78(m，2H)，3.14-3.27(m，6H)，2.71(m，2H)，1.77(t，2H，J＝6.8Hz)；m/z＝497(M+H)；N-[3-(5，8-二氟-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰胺鹽酸鹽，14％，淡黃色固體；m.p.174-176℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.66(s，1H)，8.10(t，1H，J＝5.6Hz)，7.89(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(m，1H)，7.61(dt，1H，J＝3.9，10.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.07(bs，1H)，3.81(s，3H)，3.11-3.22(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，1.70(m，2H)；m/z＝485(M+H)；3-{3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，32％，白色固體；m.p.68-70℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s，1H)，10.32(s，1H)，8.10(m，3H)，7.88(t，1H，J＝7.0Hz)，7.80(t，1H，J＝7.2Hz)，7.61(d，1H，J＝7.7Hz)，7.54(m，1H)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.20(d，1H，J＝8.2Hz)，4.42(t，2H，J＝4.9Hz)，3.10-3.26(m，7H)，2.86(s，3H)，2.84(s，3H)，2.70(t，2H，J＝7.1Hz)，1.75(m，2H)；m/z＝506(M+H)；3-[3-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，55％，白色固體；m.p.98℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，11.26(s，1H)，8.21-8.26(m，3H)，8.03(d，2H，J＝7.9Hz)，7.69-7.89(m，4H)，4.35(d，2H，J＝4.6Hz)，3.17-3.40(m，6H)，2.70-2.76(m，8H)，1.78(m，2H)；m/z＝476(M+H)；3-[3-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，24％，白色固體；m.p.90℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，10.74(s，1H)，7.61-8.18(m，9H)，4.38(bs，2H)，3.19-3.21(m，6H)，2.71(bs，8H)，1.77(bs，2H)；m/z＝476(M+H)；3-[3-(3-羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，31％，白色固體；m.p.250-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.6Hz)，8.20(bs，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.29-7.42(m，3H)，6.95(m，1H)，3.13-3.25(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝435(M+H)；3-[3-(3，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，55％，灰白色固體；m.p.195-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.53(s，1H)，8.20(d，1H，J＝6.7Hz)，8.06(m，2H)，7.80-7.92(m，4H)，7.56-7.60(m，1H)，3.15-3.23(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.1Hz)，1.75(m，2H)；m/z＝455(M+H)；3-[3-(3，4-二羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，45％，淺棕色固體；m.p.178-185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.20(d，1H，J＝6.6Hz)，8.05(m，2H)，7.88(t，1H，J＝10.6Hz)，7.77(t，1H，J＝12.3Hz)，7.37(d，1H，J＝2.0Hz)，7.28(dd，1H，J＝9.9，8.2Hz)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz)，3.24(t，2H，J＝7.1Hz)，3.11-3.19(m，5H)，2.66(t，2H，J＝7.3Hz)；m/z＝451(M+H)；3-[3-(3，5-二羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，39％，灰白色固體；m.p.189-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.52(s，1H)，8.22(d，1H，J＝9.4Hz)，8.19(d，1H，J＝1.3Hz)，8.08(t，1H，J＝6.7Hz)，7.88(t，1H，J＝7.2Hz)，7.82(t，1H，J＝7.2Hz)，6.96(s，2H)，6.37(s，1H)，3.13-3.24(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.3Hz)，1.82(m，2H)；m/z＝451(M+H)；3-[3-(2，3-二羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，41％，灰白色固體；m.p.178-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.1Hz)，8.10(d，2H，J＝7.5Hz)，7.88(t，1H，J＝7.4Hz)，7.80(t，1H，J＝7.4Hz)，7.24(d，1H，J＝6.4Hz)，6.95(d，1H，J＝1.2Hz)，6.76(t，1H，J＝7.9Hz)，3.15-3.27(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.2 Hz)，1.74-1.79(m，2H)；m/z＝451(M+H)；3-[3-(2，5-二羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，60％，白色固體；m.p.200-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.8Hz)，8.09(bs，2H)，7.88(t，1H，J＝7.3Hz)，7.82(t，1H，J＝3.6Hz)，7.22(d，1H，J＝1.1Hz)，6.84(s，2H)，3.13-3.26(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝451(M+H)；3-[3-(2，4-二羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，28％，白色固體；m.p.202℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s，1H)，8.10-8.20(m，3H)，7.83(m，2H)，7.64(d，1H，J＝9.3Hz)，6.40(m，2H)，3.27(m，2H)，3.10-3.21(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，1.75(m，2H)；m/z＝451(M+H)；3-[3-(2，6-二羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，57％，白色固體；m.p.170-172℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，10.82(s，1H)，10.20(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，7.81-8.15(m，4H)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝7.8Hz)，3.25(m，2H)，3.16(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6.9Hz)，2.46(t，2H，J＝7.2Hz)，1.71-1.80(m，2H)；m/z＝451(M+H)；3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，74％，黃色固體；m.p.173-177℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(bs，1H)，8.10-8.20(m，3H)，7.87(m，2H)，7.03(t，2.1Hz)，6.75(dd，1H，3.8，1.8Hz)，6.11(dd，1H，J＝3.8，2.7Hz)，3.87(s，3H)，3.09-3.26(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.1Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝422(M+H)；3-{3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜基-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，63％，褐色固體；m.p.114-116℃；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)7.84-8.29(m，6H)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，4.38(t，2H，J＝4.5Hz)，4.09(d，2H，J＝11.7Hz)，3.89(t，2H，J＝12.6Hz)，3.61-3.69(m，4H)，3.25-3.39(m，8H)，2.84(t，2H，J＝6.9Hz)，1.90(m，2H)；m/z＝548(M+H)；3-[3-(6-羥基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，41％，褐色固體；m.p.153℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.15-8.23(m，3H)，7.97(d，1H，J＝2.3Hz)，7.84-7.93(m，3H)，6.47(d，1H，J＝9.6Hz)，6.23(bs，1H)，5.75(s，1H)，3.12-3.29(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.0Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝436(M+H)；3-[3-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，45％，白色固體；m.p.137-144℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.08(t，2H，J＝9.0Hz)，7.88(t，1H，J＝7.4Hz)，7.80(t，1H，J＝7.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝7.2，2.0Hz)，7.18(m，2H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，3.13-3.24(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝479(M+H)；3-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，58％，白色固體；m.p.120℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.5Hz)，7.97(m，1H)，7.86(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，6.69(d，1H，J＝2.3Hz)，6.62(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.10-3.35(m，7H)，2.67(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝479(M+H)；3-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸，66％，灰白色固體；m.p.198-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.61(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.06(m，2H)，7.86(t，1H，J＝7.7Hz)，7.80(t，1H，J＝7.2Hz)，7.33(d，1H，J＝2.8Hz)，7.11(m，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.13-3.26(m，6H)，2.68(t，1H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝479(M+H)；3-[3-(2，6-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，39％，灰白色固體；m.p.171-176℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.71(s，1H)，8.20(d，1H，J＝1.3Hz)，8.11(bs，2H)，7.46(t，1H，J＝8.4 Hz)，6.76(d，2H，J＝8.5Hz)，3.16-3.25(m，6H)，2.65(t，2H，J＝7.3Hz)，2.51(s，3H)，1.76(m，2H)；m/z＝479(M+H)；3-[3-(2，6-二甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，49％，白色固體；m.p.105℃(dec.)；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.05-8.12(m，2H)，7.78-7.91(m，2H)，6.37(s，1H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，3.14-3.23(m，7H)，2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，2.07(s，3H)，1.75(m，2H)；m/z＝494(M+H)；3-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡咯-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，77％，白色固體；m.p.110-111℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.31(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(d，1H，J＝7.7Hz)，7.85(m，2H)，7.03(dd，1H，J＝2.6，1.8Hz)，6.91(dd，1H，J＝3.9，1.7Hz)，6.17(dd，1H，J＝3.8，2.7Hz)，4.81(s，6H)，4.70(t，2H，J＝7.2Hz)，3.53(t，2H，J＝6.9Hz)，3.28-3.45(m，6H)，3.24(t，2H，J＝6.6Hz)，2.82(t，2H，J＝7.2Hz)，1.88(m，2H)；m/z＝479(M+H)；3-[3-(2-羥基-6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺的CF3CO2H鹽，19％，黃色固體；m.p.86℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，8.08(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(t，1H，J＝5.7Hz)，7.88(t，1H，J＝8.1Hz)，7.80(t，1H，J＝7.1Hz)，6.14(s，1H)，3.83(s，3H)，3.12-3.26(m，7H)，2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，2.07(s，3H)，1.76(m，2H)；m/z＝480(M+H)(該樣品通過制備性HPLC純化，獲得為三氟乙酸鹽)；3-(3-嗎啉-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺·1.5 CF3COOH鹽，11％，白色固體；m.p.80-85℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.33(d，1H，J＝6.7Hz)，8.03(d，1H，J＝7.8Hz)，7.91(t，1H，J＝7.8Hz)，7.84(t，1H，J＝8.8Hz)，4.50(s，2H)，3.88(t，4H，J＝4.5Hz)，3.22-3.43(m，10H)，2.83(t，2H，J＝7.0Hz)，1.88(m，2H)；m/z＝442(M+H).元素分析計(jì)算值C，47.06％；H，4.69％；N，16.01％；測(cè)定值C，47.02％；H，4.95％；N，16.30％。(該樣品通過制備性HPLC純化，獲得為1.5三氟乙酸鹽)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，80％，白色固體；m.p.107-109℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.32(dd，1H，J＝1.4，8.0Hz)，8.13(bs，1H)，7.92(m，2H)，3.59(m，2H)，3.43(t，2H，J＝6.4Hz)，3.05-3.32(m，7H)，2.75-2.89(m，5H)，1.85-2.39(m，6H)；m/z＝440(M+H)；3-[3-(5-二甲基氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，33％，橙色固體；m.p.87-91(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.12(m，2H)，7.84(m，2H)，6.78(d，2H，J＝3.8Hz)，6.62(t，1H，J＝5.2Hz)，6.38(bs，1H)，3.94(s，3H)，3.12-3.32(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，2.54(bs，2H)，1.76(t，2H，J＝6.9Hz)；m/z＝479(M+H)；
3-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜基-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，65％，黃色固體；m.p.75℃(dec.)；1HNMR(CD3OD)δ(ppm)8.26-8.33(m，3H)，7.81-7.97(m，3H)，7.06(dd，1H，J＝7.6，4.9Hz)，3.20-3.80(m，14H)，2.92(s，3H)，2.85(t，2H，J＝6.6Hz)，1.85(m，2H)；m/z＝518(M+H)；3-[3-(1-甲基-哌啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，59％，黃色固體；m.p.125℃(dec.)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.33(d，1H，J＝7.5Hz)，8.03(d，1H，J＝7.5Hz)，7.88(m，2H)，4.49(d，1H，J＝8.7 Hz)，3.55(d，1H，J＝7.2Hz)，3.10-3.42(m，7H)，2.82(t，2H，J＝6.8Hz)，2.70(s，3H)，2.20-1.60(m，8H)；m/z＝440(M+H)；3-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，10％，白色固體；m.p.65-67℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.30(m，2H)，7.97(m，2H)，3.86(bs，1H)，3.49(t，2H，J＝6.7Hz)，3.30-3.42(m，4H)，3.27(t，2H，J＝7.0Hz)，3.07(s，3H)，2.84(t，2H，J＝7.0Hz)，2.60-2.69(m，1H)，2.23-2.46(m，3H)，1.95(m，2H)；m/z＝426(M+H)；3-[3-(1-甲基-哌啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，20％，黃色固體；m.p.135℃(dec.)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.33(d，1H，J＝7.7Hz)，8.03(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80-7.95(m，2H)，3.77(d，1H，J＝11Hz)，3.53(d，1H，J＝12Hz)，2.95-3.45(m，9H)，2.91(s，3H)；2.77(t，2H，J＝6.6Hz)，2.05(d，1H，J＝13.4Hz)，1.48-2.12(m，5H)；m/z＝440(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-{3-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酰胺鹽酸鹽，84％，灰白色固體；m.p.152-158℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.22(d，1H，J＝1.2Hz)，8.10(m，2H)，8.77(m，2H)，7.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.57(s，1H)，7.50(t，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，1H)，4.85(q，2H，J＝8.9Hz)，3.20(m，6H)，2.71(t，2H，J＝8.9Hz)，1.76(q，2H，J＝6.9Hz)；m/z＝517(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-{3-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酰胺鹽酸鹽，67％，灰白色固體；m.p.192-196℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(m，2H)，7.81-7.92(m，4H)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，4.83(q，2H，J＝8.8Hz)，3.13-3.25(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，1.76(t，2H，J＝6.8Hz)；m/z＝517(M+H)；
3-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，46％，灰白色固體；m.p.185-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(bs，1H)，8.22-8.17(m，3H)，7.87(m，2H)，7.71(d，1H，J＝1.3Hz)，7.62(d，1H，J＝10.3Hz)，7.39(t，1H J＝7.9Hz)，6.98(bs，2H)，3.25-3.13(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.0Hz)，2.26(s，3H)，1.77(quin.，2H，J＝6.9Hz)；m/z＝451(M+H)；3-[3-(4-異丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，87％，灰白色固體；m.p.183-186℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(bs，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.10(m，2H)，7.81-7.91(m，4H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，4.65(hep，1H，J＝6.1Hz)，3.14-3.27(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.0Hz)，1.77(t，2H，J＝6.9Hz)，1.27(d，6H，J＝6.0Hz)；m/z＝477(M+H)；3-[3-(4-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，97％，灰白色固體；m.p.178-180℃(dec.)；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(bs，1H)，8.14-8.22(m，3H)，7.82-7.95(m，4H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，3.84(d，2H，J＝7.0Hz)，3.14-3.83(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.1Hz)，1.77(t，2H，J＝6.7Hz)，1.23(m，1H)，0.57(m，2H)，0.33(m，2H)；m/z＝489(M+H)；3-[3-(3-異丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，86％，灰白色固體；m.p.135-141℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30-8.19(m，3H)，7.86(m，2H)，7.59-7.39(m，3H)，7.10(m，1H)，4.65(m，1H)，3.28-3.16(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.1Hz)，1.78(p，2H，J＝6.8Hz)，1.27(d，6H，J＝6.0Hz)；m/z＝477(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-[3-(5-丙?；被?噻吩-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰胺鹽酸鹽，71％，灰白色固體；m.p.112-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，11.33(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.2，7.8Hz)，8.10(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.5Hz)，7.80(t，1H，J＝7.7Hz)，7.59(d，1H，J＝1.4Hz)，7.02(d，1H，J＝1.6Hz)，3.24(t，2H，J＝6.9Hz)，3.12-3.19(m，4H)，2.67(t，2H，J＝7.1Hz)，2.37(q，2H，J＝7.5Hz)，1.74-1.81(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7.5Hz)；m/z＝496(M+H)；3-甲基-N-[4-(5-{2-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-丁酰胺鹽酸鹽，66％，白色固體；m.p.137-139℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，11.34(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，8.08(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.7Hz)，7.80(t，1H，J＝8.0Hz)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz)，7.03(d，1H，J＝1.6Hz)，3.24(t，2H，J＝6.7Hz)，3.12-3.19(m，4H)，2.68(t，2H，J＝7.1Hz)，2.24(d，2H，J＝7.1Hz)，2.01-2.15(m，1H)，1.77(m，2H)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)；m/z＝524(M+H)；3-[3-(4-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，73％，白色固體；m.p.183℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)8.21(d，1H，J＝7.5Hz)，8.07(m，2H)，7.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.88(t，1H，J＝6.0Hz)，7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，4.40(d，2H，J＝8.1Hz)，4.45(s，2H)，3.31(s，3H)，3.07-3.26(m，6H)，2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝463(M+H)；3-[3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，62％，灰白色固體；m.p.166-172℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.5Hz)，8.13(bs，2H)，7.85(m，2H)，7.55(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45(t，2H，J＝4.5Hz)，7.12(d，1H，J＝5.9Hz)，3.81(s，3H)，3.13-3.25(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.2Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝449(M+H)；3-[3-(3-乙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氨-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，54％，灰白色固體；m.p.166-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(bs，1H)，8.21(d，1H，J＝6.4Hz)，8.15(bs，1H)，7.88(m，2H)，7.54(d，1H，J＝7.7Hz)，7.42(m，2H)，7.11(d，1H，J＝5.6Hz)，4.07(m，2H)，3.16-3.22(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.2Hz)，1.77(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；m/z＝463(M+H)；3-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，49％，黃色固體；m.p.185-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.53(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.7Hz)，8.07(m，3H)，7.80-7.90(m，4H)，7.47(d，1H，J＝8.1Hz)，3.12-3.25(m，7H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.75(m，2H)；m/z＝467(M+H)；3-[3-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，57％，灰白色固體；m.p.148-150(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(bs，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(m，2H)，7.81-7.92(m，4H)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，4.83(q，2H，J＝8.8Hz)，3.13-3.25(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.0 Hz)，1.76(t，2H，J＝6.8Hz)；m/z＝436(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-[3-(3-丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰胺鹽酸鹽，64％，灰白色固體；m.p.141-149(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.22(d，1H，J＝1.3Hz)，8.09(m，2H)，8.7.88(m，2H)，7.55-7.40(m，3H)，7.10(m，1H)，3.97(t，2H，J＝6.5Hz)，3.24-3.12(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，1.77-1.72(m，4H)，0.98(t，3H，J＝7.4Hz)；m/z＝477(M+H)；N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-[3-(4-丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酰胺鹽酸鹽，87％，灰白色固體；m.p.193-196℃(dec.)，1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(bs，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.13(m，2H)，7.82-7.89(m，4H)，7.03(d，2H，J＝8.9Hz)，3.95(t，2H，J＝7.0Hz)，3.14-3.25(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，1.72-1.80(m，4H)，0.98(t，3H，J＝7.44Hz)；m/z＝477(M+H)；3-[3-(4-乙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，45％，灰白色固體；m.p.196-199℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝7.7Hz)，8.12(m，2H)，7.81-7.89(m，4H)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，4.02(q，2H，J＝7.0Hz)，3.14-3.25(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.0 Hz)，1.77(t，2H，J＝6.9Hz)，1.33(t，2H，J＝7.0Hz)；m/z＝463(M+H)；3-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，60％，灰白色固體；m.p.195-198℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.10(m，2H)，7.38-7.94(m，4H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，3.13-3.25(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.0Hz)，1.76(t，2H，J＝6.8 Hz)；m/z＝471(M+H)；3-[3-(2-乙基-噻吩-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，69％，灰白色固體；m.p.156-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(bs，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11(m，2H)，7.87(m，2H)，7.45(d，1H，J＝5.3Hz)，7.39(d，1H，J＝5.3Hz)，3.12-3.19(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.1Hz)，1.77(m，2H)，1.24(t，3HJ＝7.4Hz)；m/z＝453(M+H)；3-[3-(3-乙氧基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，61％，白色固體；m.p.155-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.4Hz)，8.11(m，2H)，7.81-7.93(m，4H)，7.49(d，2H，J＝5.5Hz)，4.51(s，2H)，3.40-3.60(m，3H)，3.13-3.25(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.1Hz)，1.76(m，2H)，1.16(t，3H，J＝6.9 Hz)；m/z＝477(M+H)；3-{3-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吡咯-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，54％，灰白色固體；m.p.139-143℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.18-8.23(m，3H)，7.92(m，2H)，7.07(m，1H)，6.77(m，1H)，6.13(m，1H)，4.43(t，1H，J＝5.6Hz)，3.60(t，1H，J＝5.6Hz)，3.30-3.40(m，4H)，3.11-3.18(m，4H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，1.78(t，2H，J＝6.8Hz)，1.02(t，3H，J＝7.0Hz)；m/z＝480(M+H)；3-[3-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，23％，灰白色固體；m.p.168-170℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，8.09-8.11(m，2H)，7.76-7.91(m，4H)，7.42(m，2H)，3.13-3.24(m，6H)，2.63-2.73(m，4H)，1.77(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z 447(M+H)；3-[3-(5-乙磺?；被?噻吩-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，64％，白色固體；m.p.161℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，10.57(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，8.10(m，2H)，7.78-7.91(m，3H)，7.08(d，1H，J＝1.6Hz)，3.24(t，2H，J＝6.5Hz)，3.09-3.17(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.1Hz)，1.76(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.3Hz)；m/z＝532(M+H)；3-{3-[5-(3-異丁基-脲基)-噻吩-3-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，60％，灰白色固體；m.p.143-145℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.57(bs，1H)，9.89(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，8.10(m，2H)，7.85(m，2H)，7.43(d，1H，J＝1.5Hz)，6.77(d，1H，J＝1.6Hz)，6.57(bs，1H)，3.12-3.26(m，6H)，2.93(d，2H，J＝5.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.1Hz)，1.66-1.81(m，3H)，0.86(d，6H，J＝6.7Hz)；m/z＝539(M+H)。
實(shí)施例63此實(shí)施例說明制備3-{3-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡咯-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽的方法。
配備有磁力攪拌器的50-ml一口圓底燒瓶中投入N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)丙基]-3-{3-[1-(2-三異丙基甲硅烷氧基乙基)-1H-吡咯-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙酰胺(243mg，0.40mmol)和無水THF(25ml)。一次加入1M TBAF的THF溶液(1.2ml，1.2mmol)，于室溫持續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過二氧化硅墊過濾，用1∶1二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。減壓除去溶劑，產(chǎn)生的固體通過柱層析純化。產(chǎn)生的物質(zhì)懸浮于甲醇(5ml)，通過用1當(dāng)量的1M氯化氫的二乙醚溶液處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。產(chǎn)生的溶液減壓下濃縮，并在高真空下干燥，提供97％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.115-119℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)＝11.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.08(m，2H)，7.83(m，2H).7.06(t，2H，J＝5.4Hz)，6.76(m，1H)，6.54(t，1H，J＝5.4Hz)，6.11(m，1H)，4.33(t，2H，J＝5.8Hz)，3.10-3.41(m，6H)，2.66(t，2H，J＝7.1Hz)，2.23(t，2H，J＝7.5Hz)，1.63(m，2H)；m/z＝452(M+H)。
實(shí)施例64此實(shí)施例說明制備[3-甲基-4-(5-{2-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-異噁唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯的方法。
配備有磁力攪拌器25-ml圓底燒瓶用氮?dú)馇逑?，投?-(3-氨基丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(451mg，2.07mmol)、3-[3-(5-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基異噁唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸(699mg，2.07mmol)、無水DMF(7ml)、氫氯化1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(595mg，3.10mmol)、1-羥基苯并三唑(221mg，2.07mmol)和二異丙基乙胺(320mg，2.48mmol)。室溫?cái)嚢?7小時(shí)，混合物過濾，濾液真空濃縮至干。殘余物通過柱層析純化，提供53％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.135-142℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，10.27(s，1H)，8.22(d，1H，J＝1.3Hz)，8.07(m，2H)，7.85(m，2H)，6.54(m，1H)，3.24-3.13(m，6H)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.76(m，2H)，1.38(s，9H)；m/z＝539(M+H)。
下面列出采用這種方法使用合適試劑制備的其他化合物，包括觀察到的產(chǎn)率和分析數(shù)據(jù)。
3-[3-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，81％，黃色固體；m.p.205-208℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.50(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(d，2H，J＝6.4Hz)，8.19(d，1H，J＝6.6Hz)，8.07(m，2H)，7.76-7.88(m，3H)，6.48(t，1H，J＝5.3Hz)，3.14-3.26(m，6H)，2.73(t，2H，J＝7.1Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝464(M+H)。
3-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，88％，白色固體；m.p.183-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.59(s，1H)，8.22(m，2H)，8.09(m，2H)，7.85(m，2H)，6.58(t，1H，J＝5.2Hz)，3.30-3.10(m，6H)，2.77-2.68(m，5H)，1.76(quin.，3H，J＝5.2Hz)；m/z＝440(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-m-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺，89％，白色固體；m.p.170-178℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.22(d，1H，J＝6.7Hz)，8.19(bs，1H)，7.77-7.91(m，4H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(t，1H，J＝11.9Hz)，3.13-3.24(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.36(s，3H)，1.76(m，2H)；m/z＝433(M+H)。
3-[3-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，81％，褐色固體.m.p.168-170℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.59(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz)，8.06(m，2H)，7.81(m，2H)，6.65(d，1H，J＝3.7Hz)，6.53(t，1H，J＝5.1Hz)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，3.76(s，3H)，3.08-3.40(m，6H)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，2.22(s，3H)，1.76(m，2H)；m/z＝436(M+H)。
3-[3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，13％，褐色固體；m.p.266-269℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.66(s，1H)，10.08(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.07(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.5Hz)，7.75-7.85(m，3H)，6.88(d，2H，J＝6.8Hz)，6.55(t，1H，J＝5.3Hz)，3.12-3.29(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝435(M+H)。
3-[3-(5-硝基-噻吩-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，79％，灰白色固體；m.p.240-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.52(s，1H)，8.56(d，1H，J＝1.9Hz)，8.31(d，1H，J＝1.9Hz)，8.07(t，1H，J＝4.5Hz)，8.06(t，1H，J＝4.5Hz)，7.85(t，1H，J＝5.1Hz)，7.79(t，1H，J＝6.9Hz)，6.49(t，1H，J＝5.3Hz)，3.12-3.24(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.2Hz)，1.75(m，2H)；m/z＝470(M+H)。
3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(8-硝基-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，45％，黃色固體；m.p.171-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.17(s，1H)，8.49(dd，1H，J＝1.3，8.0Hz)，8.28(dd，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.88-8.03(m，4H)，7.05(m，2H)，4.92(t，1H，J＝5.1Hz)，3.80(s，3H)，3.05-3.19(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.1Hz)，1.65(m，2H)；m/z＝494(M+H)。
3-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，72％，灰白色固體；m.p.189-197℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05(m，2H)，7.85(t，1H，J＝1.4Hz)，7.79(t，1H，J＝7.6Hz)，7.08(d，2H，J＝2.3Hz)，6.67(t，1H，J＝2.3Hz)，6.55(t，1H，J＝5.3Hz)，3.79(s，6H)，3.13-3.26(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝479(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，55％，灰白色固體；m.p.112-118℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.63(s，1H)，11.53(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.4，1.4Hz)，8.08(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(t，1H，J＝5.6Hz)，7.87(t，1H，J＝7.3Hz)，7.79(t，1H，J＝7.2Hz)，7.55(d，1H，J＝1.6Hz)，6.90(d，1H，J＝1.6Hz)，6.53(t，1H，J＝5.2Hz)，3.11-3.30(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.74(m，2H)，1.49(s，1H)；m/z＝540(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，29％，白色固體；m.p.144-146℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，9.41(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，8.03(t，1H，J＝5.5Hz)，7.88(t，1H，J＝7.3Hz)，7.80(t，1H，J＝7.7Hz)，6.53(t，1H，J＝5.3Hz)，3.11-3.26(m，6H)，2.71(s，3H)，2.65(t，2H，J＝7.1Hz)，1.77(m，2H)，1.38(s，9H)；m/z 587(M+H)。
4-(5-{2-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，90％，白色固體；m.p.86-88℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.33(dd，1H，J＝1.5，7.6Hz)，8.02(dd，1H，J＝0.8，7.4Hz)，7.90(dt，1H，J＝1.5，7.3Hz)，7.82(dt，1H，J＝1.3，7.8Hz)，4.03(t，1H，J＝3.3Hz)，3.99(t，1H，J＝3.1Hz)，3.29(t，2H，J＝6.7Hz)，3.32(m，2H)，3.18(t，2H，J＝7.0Hz)，2.89-3.00(m，3H)，2.75(t，2H，J＝7.0Hz)，1.81-1.95(m，4H)，1.64(m，2H)，1.44(s，9H)；m/z 526(M+H)。
2-(5-{2-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羥酸叔丁酯，91％，黃色固體；m.p.70-72℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80-8.04(m，3H)，5.48(s，1H)，5.37(d，1H，J＝4.2Hz)，3.94(d，1H，J＝13.2Hz)，3.39(t，2H，J＝6.7Hz)，3.20(t，2H，J＝6.9Hz)，2.93(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，2.20(d，1H，J＝13.5Hz)，1.75-1.90(m，3H)，1.58(d，2H，J＝12.8Hz)，1.20-1.55(m，11H)；m/z＝526(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-{3-[1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-1H-吡咯-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酰胺，77％，灰白色固體；m.p.137-145℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.7Hz)，8.07(m，2H)，7.85(m，2H)，7.05(m，1H)，6.76(m，1H)，6.55(m，1H)，6.12(m，1H)，4.41(t，2H，J＝5.4Hz)，3.88(t，1H，J＝5.30Hz)，3.09-3.24(m，6H)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(t，2H，J＝7.1Hz)，0.88-0.94(m，21H)；m/z＝608(M+H)。
2-(5-{2-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，80％，白色固體；m.p.82-84℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)10.25(bs，1H)，8.43(d，1H，J＝7.6Hz)，7.73-7.83(m，3H)，6.74(t，1H，J＝6.1Hz)，5.65(bs，1H)，4.97(m，1H)，3.22-3.57(m，9H)，2.75(m，2H)，1.82-2.23(m，5H)，1.28-1.44(m，9H)；m/z＝512(M+H)。
3-(5-{2-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酯叔丁酯，98％，白色固體；m.p.95℃(dec.)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.32(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80-7.93(m，2H)，4.11(m，1H)，3.85(d，1H，J＝12.3Hz)，3.39(t，2H，J＝6.6Hz)，3.25-3.35(m，2H)，3.19(t，2H，J＝7.1Hz)，2.80-3.10(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.9Hz)，2.00-2.15(m，1H)，1.61-1.91(m，4H)，1.35-1.60(m，11H)；m/z＝526＝(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，90％，白色固體；m.p.106-108℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.32(dt，1H，J＝0.8，7.9Hz)，8.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79-7.91(m，3H)，3.73(s，3H)，3.34-3.39(m，4H)，3.23(t，2H，J＝7.0Hz)，2.79(t，2H，J＝7.0Hz)，1.85(m，2H)，1.46(s，9H)；m/z 538＝(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，81％，灰白色固體；m.p.177℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，10.86(s，1H)，8.20(d，1H，J＝6.6Hz)，8.07(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.3Hz)，7.79(t，1H，J＝7.4Hz)，7.44(d，1H，J＝4.0Hz)，6.55(m，2H)，3.10-3.24(m，7H)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.76(m，2H)，1.48(s，9H)；m/z＝540(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-氨基甲酸芐酯，74％，白色固體；m.p.138-140℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，11.03(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.07(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.2Hz)，7.79(t，1H，J＝7.4Hz)，7.61(s，1H)，7.35-7.45(m，5H)，6.93(d，1H，J＝1.4Hz)，6.55(t，1H，J＝5.1Hz)，5.20(s，2H)，3.12-3.27(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，1.76(m，2H)；m/z 574＝(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-氨基甲酸芐酯，65％，白色固體；m.p.158-160℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，11.25(s，1H)，8.20(d，1H，J＝6.6Hz)，8.03-8.10(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.2Hz)，7.79(t，1H，J＝7.4Hz)，7.34-7.48(m，6H)，6.59(d，1H，J＝4.0Hz)，6.54(t，1H，J＝5.2Hz)，5.21(s，2H)，3.10-3.27(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝574(M+H)。
3-[3-(4-二氟甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，88％，白色固體；m.p.193-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，8.20(s，1H，J＝6.3Hz)，8.04(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7.2Hz)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(t，1H，J＝6.0Hz)，7.88(t，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(t，1H，J＝75.0Hz)，6.53(t，1H，J＝5.4Hz)，4.96(s，2H)，3.10-3.26(m，6H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝499(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-氨基甲酸乙酯，87％，白色固體；m.p.184-186℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，10.87(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，8.02-8.10(m，2H)，7.88(dt，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.80(t，1H，J＝7.2Hz)，7.59(d，1H，J＝1.6Hz)，6.93(d，1H，J＝1.7Hz)，6.55(t，1H，J＝5.1Hz)，4.17(q，2H，J＝7.1Hz)，3.12-3.27(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.1Hz)，1.78(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz)；m/z＝512(M+H)。
3-[3-(3-二氟甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺，31％，白色固體；m.p.155-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.54(s，1H)，7.77-8.22(m，7H)，7.62(m，2H)，6.83(t，1H，J＝75.4Hz)，6.53(t，1H，J＝8.2Hz)，5.00(s，2H)，3.10-3.25(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.3Hz)，1.76(m，2H)；m/z＝499(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，73％，白色固體；m.p.102-105℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，8.88(s，1H)，8.84(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，8.03(m，2H)，7.78-7.90(m，4H)，6.55(t，1H，J＝5.4Hz)，5.36(s，2H)，3.55(m，2H)，3.11-3.28(m，6H)，2.65(t，2H，J＝7.0Hz)，1.79(t，2H，J＝6.9Hz)，1.33(s，9H)，0.81-0.87(m，2H)，-0.03(s，9H)；m/z＝654(M+H)。-乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，85％，白色固體；m.p.199-202℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.59(s，1H)，9.62(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.7Hz)，8.09(m，2H)，7.85(m，2H)，7.56(t，2H，J＝7.8Hz)，7.39(t，2H，J＝7.9Hz)，6.57(t，1H，J＝5.2Hz)，3.14-3.30(m，6H)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)，1.78(t，2H，J＝6.9Hz)，1.49(s，9H)；m/z＝534(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-基氨基)丙基]-3-(3-氯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰胺，32％黃色油，1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(m，2H)，7.90(t，1H，J＝7.1Hz)，7.80(t，1H，J＝7.1Hz)，6.55(t，1H，J＝5.4Hz)，5.77(s，2H)，3.12-3.26(m，6H)，2.61(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(m，2H)。
實(shí)施例65此實(shí)施例說明制備4-(N，N′-二環(huán)己基-氨基甲亞胺酰氧基)-4-氧代-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丁酰胺的方法。
配備有磁力攪拌器的3-ml反應(yīng)瓶(vial)中投入N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)丙基]-3-(3-氯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰胺(300mg，0.77mol)，用氮?dú)馇逑?。加入無水二甲基甲酰胺(1ml)和吡咯烷(170mg，2.40mmol)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌15小時(shí)。產(chǎn)物然后通過將反應(yīng)混合物直接加到制備性HPLC柱(25cm×2.18cm，Luna 5mm，C18(2)柱)上進(jìn)行純化，用83％的0.2％三氟乙酸水溶液和17％的乙腈的混合物以15ml/min的流速洗脫。含所需產(chǎn)物的部份合并，用10％碳酸鉀水溶液處理，減壓蒸發(fā)至干。殘余物進(jìn)一步通過硅膠柱層析純化，提供為灰白色固體的游離堿。該固體溶解于甲醇(3ml)，通過用1當(dāng)量1M氯化氫的乙醚溶液處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，產(chǎn)生的溶液濃縮至干。提供6％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物。m.p.98-103℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.59(s，1H)，10.7(bs，1H)，8.20(d，1H，J＝7.9Hz)，8.10(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.5Hz)，7.80(t，1H，J＝7.3Hz)，6.62(bs，1H)，4.64(s，2H)，3.30-3.70(m，3H)，3.11-3.39(m，6H)，2.65(t，2H，J＝7.0Hz)，1.73-2.49(m，6H)；m/z＝426(M+H)。
按照類似的方法，還制備N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-哌啶-1-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺，CF3CO2H鹽水合物，但按照上面所述僅由制備性HPLC純化，產(chǎn)率為23％，為白色固體。m.p.92-98℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.54(s，1H)，8.22(d，1H，J＝6.4Hz)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.86(t，1H，J＝8.1Hz)，7.80(t，1H，J＝6.9Hz)，4.51(s，1H)，3.43(bs，2H)，3.11-3.26(m，6H)，2.98(bs，2H)，2.68(t，2H，J＝7.1Hz)，1.73-1.78(m，3H)；m/z＝440(M+H)；元素分析計(jì)算的C，49.04％；H，5.80％；N，16.68％；發(fā)現(xiàn)的C，48.91％；H，5.62％；N，16.68％。
實(shí)施例66此實(shí)施例說明制備N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-哌啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽的方法。
配備有磁力攪拌器的50-ml圓底燒瓶中投入4-(5-{2-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)丙基氨基甲?；鵠乙基}-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(457mg，0.87mmol)、三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(4ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在反應(yīng)混合物中加入甲苯(5ml)，溶液蒸發(fā)至干。產(chǎn)生的固體用10％碳酸鉀水溶液堿化，混合物再蒸發(fā)至干。殘余物通過柱層析純化，通過用1當(dāng)量的1M氯化氫的二乙醚溶液處理該游離堿的甲醇(5ml)溶液，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。產(chǎn)生的溶液濃縮并于高真空下干燥，得到100％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物；m.p.56-58℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.32(d，1H，J＝7.6Hz)，8.10(m，1H)，7.92(t，1H，J＝7.3Hz)，7.85(t，1H，J＝7.2Hz)，3.39-3.43(m，4H)，3.28-3.35(m，3H)，3.10-3.22(m，5H)，2.77(t，2H，J＝7.0Hz)，1.85-2.26(m，6H)；m/z＝426(M+H)。
下面列出采用類似方法制備的其他化合物，包括觀察到的產(chǎn)率和分析數(shù)據(jù)。
3-[3-(4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，99％，淡黃色固體；m.p.141℃(dec.)；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.61(bs，1H)，8.18-8.23(m，3H)，7.87(m，2H)，3.10-3.29(m，6H)，2.60-2.76(m，5H)，1.77(m，2H)；m/z＝487(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-哌啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，71％，黃色固體；m.p.130℃(dec.)，1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.33(d，1H，J＝7.4Hz)，7.80-8.10(m，3H)，4.55(dd，1H，J＝10.9，3.3Hz)，3.12-3.50(m，8H)，2.80(t，2H，J＝7.0Hz)，2.30(d，1H，J＝12.0Hz)，1.65-2.00(m，7H)；m/z＝426(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-吡咯烷-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，99％，白色固體；m.p.73-75℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.33(dd，1H，J＝1.1，7.9Hz)，8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(dt，1H，J＝1.3，7.2Hz)，7.84(t，1H，J＝7.5Hz)，4.90(t，1H，J＝7.4Hz)，3.39-3.53(m，4H)，3.28-3.33(m，3H)，3.24(t，2H，J＝7.0Hz)，2.81(t，2H，J＝7.0Hz)，2.50(m，1H)，2.10-2.33(m，3H)，1.89(m，2H)；m/z＝412(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-3-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酰胺鹽酸鹽，89％，黃色固體；m.p.157℃(dec.)，1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.92-8.40(m，4H)，3.25-3.65(m，8H)，3.23(t，2H，J＝6.9Hz)，3.20(m，1H)，2.78(t，2H，J＝7.2Hz)，2.19(m，1H)，1.75-2.05(m，5H)；m/z＝426(M+H)。
3-[3-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，88％，白色固體；m.p.173℃(dec.)；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.53(bs，1H)，8.16-8.23(m，3H)，7.84-7.91(m，2H)，7.61(s，1H)，3.61(s，3H)，3.10-3.28(m，6H)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，1.77(m，2H)；m/z＝438(M+H)。
按照類似方式合成3-[3-(5-氨基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺鹽酸鹽，但使用等體積的4N鹽酸和甲醇，46％，白色固體；m.p.170℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，8.10(m，2H)，7.88(t，1H，J＝7.8Hz)，7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，6.57(s，1H)，3.08-3.25(m，6H)，2.69(t，2H，J＝7.1Hz)，1.71-1.80(m，2H)；m/z＝424(M+H)。
3-[3-(5-氨基-3-甲基-異噁唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-丙基]-丙酰胺(游離堿)，8％，白色固體。m.p.110-118℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.55(s，1H)，8.19(m，1H)，8.07(m，2H)，7.84(m，2H)，7.39(s，2H)，6.56(m，1H)，3.24-3.11(m，6H)，2.67(m，2H)，2.27(s，3H)，1.76(m，2H)；m/z＝439(M+H)。
實(shí)施例67此實(shí)施例說明制備N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺的方法。
配備有磁力攪拌器的25-ml一口圓底燒瓶中投入4-(順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(150mg，0.58mmol)，燒瓶用氮?dú)馇逑础Ｈ缓蠹尤霟o水二甲基甲酰胺(4.5ml)、三乙胺(117mg，1.16mmol)和乙酸酐(71mg，0.70mmol)。室溫?cái)嚢?5分鐘后，混合物減壓蒸發(fā)至干。產(chǎn)生的殘余物用水研制(20ml)，過濾。濾餅在高真空下干燥18小時(shí)，提供88％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物.m.p.312-315℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.20(m，2H)，7.90-7.75(m，3H)，6.30(d，1H，J＝7.4Hz)，3.48(m，2H)，2.10(m，2H)，1.78(s，3H)，1.28-1.0(m，4H)；m/z＝301(M+H)。
下面列出采用這種方法由相應(yīng)酸酐或酰氯制備的其他化合物包括觀察到的產(chǎn)率和分析數(shù)據(jù)。按照上面所述，由相應(yīng)游離堿獲得以鹽酸鹽分離的化合物。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-環(huán)己基]-草酰胺酸乙酯鹽酸鹽，62％，白色固體；m.p.178-182℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.65(d，1H，J＝8.1Hz)，8.31(d，1H，J＝7.7Hz)，8.09(m，2H)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz)，3.91(m，2H)，2.32(bd，1H，J＝11.4Hz)，2.12(bs，1H)，1.95(m，2H)，1.45-1.71(m，4H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)；m/z＝359(M+H)。
N-[3-(5-氧代-5，6-二氫-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺，78％，黃色固體；m.p.258-259℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1，v/v)δ(ppm)9.01(dd，1H，J＝1.7，4.6Hz)，8.65(dd，1H，J＝1.7，8.1Hz)，7.79(dd，1H，J＝4.6，8.1Hz)，3.83(m，2H)，2.44(bd，1H，J＝10.0Hz)，2.19(bd，1H，J＝12.1Hz)，1.85-1.97(m，5H)，1.49(m，1H)，1.17-1.29(m，3H)；m/z＝302(M+H)。
N-[3-(5-氧代-5，6-二氫-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-基氨基)-環(huán)己基]-丙酰胺，91％，黃色固體；m.p.260-261℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1，v/v)δ(ppm)9.01(dd，1H，J＝1.4，4.5Hz)，8.65(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.78(dd，1H，J＝4.5，8.1Hz)，3.84(m，2H)，2.44(bd，1H，J＝11.7Hz)，2.16-2.23(m，3H)，1.92(m，2H)，1.50(m，1H)，1.21-1.28(m，3H)，1.14(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝316(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-環(huán)己基]-丙烯酰胺，37％，灰白色固體；m.p.161-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.19(m，2H)，7.80(t，1H，J＝7.3Hz)，6.20(dd，1H J＝17.3，10.0Hz)，6.07(dd，1H，J＝17.3，2.6Hz)，6.31(dd，1H，J＝9.7，2.4Hz)，3.10(m，1H)，2.23(d，1H，J＝11.8Hz)，1.99(d，1H，J＝11.7Hz)，1.80(bs，1H)，1.13-1.39(m，4H)；m/z＝313(M+H)。
N-[3-(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-環(huán)己基]-丙酰胺鹽酸鹽，48％，灰白色固體；m.p.197-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.25-7.70(m，4H)3.60(m，2H)，2.18(m，1H)，2.10-1.90(m，4H)，1.77(m，2H)，1.45-1.05(m，6H)，1.01(t，3H，J＝7.5Hz)；m/z＝315(M+H)。
N-[3-(8-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-基氨基)-環(huán)己基]-乙酰胺，70％，黃色固體；m.p.176℃(dec.)；1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1，v/v)δ(ppm)9.05(bs，1H)，8.43(d，1H，J＝8.3Hz)，7.81(dd，1H，J＝4.0，7.9Hz)，7.5(s，1H)，3.82(m，2H)，2.40(bd，1H，J＝12.0Hz)，2.16(bd，1H，J＝11.1Hz)，1.85-1.95(m，5H)，1.44-1.50(m，4H)；m/z＝302(M+H)。
N-[3-(8-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-基氨基)-環(huán)己基]-丙酰胺，71％，黃色固體；m.p.182℃(dec.)；1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1，v/v)δ(ppm)9.04(bs，1H)，8.47(d，1H，J＝8.2Hz)，7.88(dd，1H，J＝4.3，8.1Hz)，3.77-3.89(m，2H)，2.40(bd，1H，J＝10.8Hz)，2.15-2.22(m，3H)，1.91(m，2H)，1.20-1.50(m，4H)，1.14(t，3H，J＝7.6Hz)；m/z＝316(M+H)。
實(shí)施例68此實(shí)施例說明制備5-(3-溴丙基)-3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑的方法。
配備有磁力攪拌器的50-ml一口圓底燒瓶中投入4-羥基-N-羥基芐脒(614mg，4.04mmol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(930mg，4.51mmol)，燒瓶用氮?dú)馇逑础＜尤霟o水二甘醇二甲醚(10ml)和4-溴丁酸(420μL，668mg，4.00mmol)，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在90℃油浴中加熱18小時(shí)。之后，反應(yīng)物冷卻，減壓除去溶劑。產(chǎn)生的固體通過硅膠柱層析純化，提供72％產(chǎn)率為黃色油的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.15(s，1H)，7.84(d，2H，J＝7.7Hz)，6.91(d，2H，J＝7.7Hz)，3.67(t，2H，J＝6.7Hz)，3.11(t，2H，J＝7.2Hz)，2.32(m，2H)。
實(shí)施例69此實(shí)施例說明制備4-(3-{3-[3-(4-羥基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙基氨基}-丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的方法。
配備有磁力攪拌器的25-ml一口圓底燒瓶中投入4-(3-氨基丙基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(350mg，1.61mmol)、5-(3-溴丙基)-3-(4-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(346mg，1.23mmol)、二甲基甲酰胺(2.4ml)和三乙胺(137mg，1.32mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后將其直接加到制備性HPLC柱(25cm×2.18cm，Luna 5mm，C18(2)柱)上純化，20分鐘用10％乙腈/90％的0.1％三氟乙酸水溶液至100％乙腈的梯度以15ml/min流速洗脫。合并含需要的產(chǎn)物的部份，并冷凍干燥，提供51％產(chǎn)率為白色固體的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽一水合物。m.p.164-167℃(dec.)；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.34(d，2H，J＝7.2Hz)，7.99(d，2H，J＝7.7Hz)，7.81-7.93(m，4H)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz)，3.53(t，2H，J＝6.5Hz)，3.16-3.26(m，4H)，3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，2.27(m，2H)，2.11(m，2H)；m/z＝421(M+H)；元素分析計(jì)算的C，52.17％；H，4.93％；N，15.21％；發(fā)現(xiàn)的C，52.35％；H，4.91％；N，15.13％。
實(shí)施例70此實(shí)施例說明測(cè)定式I化合物的PARP抑制活性的酶試驗(yàn)。
PARP-1酶系采用常規(guī)的色譜方法，由Hela細(xì)胞提取液純化。在適當(dāng)濃度的抑制劑存在下該酶與32P-NAD(Amersham Inc.或New England Nuclear)和剪切的大腸桿菌DNA(Sigma)一起培養(yǎng)。試驗(yàn)平板通常于室溫培養(yǎng)30分鐘。蛋白質(zhì)包括經(jīng)自核糖基化的PARP通過加入飽和硫酸銨沉淀，收集在Immobilon膜上(Millipore Inc.)。摻入蛋白質(zhì)的放射活性由該濾膜的閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定。酶活性的百分抑制率作為抑制劑濃度的函數(shù)繪圖，確定50％抑制所需要的抑制劑濃度(IC50)。
遵循類似的方法測(cè)定對(duì)PARP-2的抑制活性。重組人PARP-2酶由昆蟲細(xì)胞裂解液提純，所述裂解液由能表達(dá)被偶聯(lián)到編碼附加表位的寡核苷酸序列的全長(zhǎng)PARP-2的桿狀病毒所感染以促進(jìn)純化。
實(shí)施例71此實(shí)施例說明確定式I化合物PARP抑制活性的以細(xì)胞為基礎(chǔ)的試驗(yàn)。
以人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞系(American Type Culture Collection，Manassas，VA)試驗(yàn)PARP抑制劑增加烷化劑鏈脲霉素(ICN Pharmaceuticals，Cost Mesa，CA)細(xì)胞毒性的能力。該試驗(yàn)在96孔板(Corning Incorporated，Corning，NY)上進(jìn)行，每一試驗(yàn)孔含有100μl的104細(xì)胞/ml的濃度的HCT116細(xì)胞，含50μl鏈脲霉素和50μlPARP抑制劑或稀釋劑(DMSO)對(duì)照。培養(yǎng)基由90％RPMI1640(Gibco BRL/LifeTechnologies，Rockville，MD)、10％胎牛血清(HyClone，Logan，UT)、100單位青霉素/ml和100μg鏈霉素/ml(Gibco BRL/Life Technologies)組成。簡(jiǎn)而言之，用培養(yǎng)基稀釋適當(dāng)濃度的各PARP抑制劑或DMSO對(duì)照。將每一PARP抑制劑或稀釋劑對(duì)照100μL置于五塊96孔板每一塊的第二排，且每一樣品用培養(yǎng)基連續(xù)稀釋。培養(yǎng)基中有0μM，475μM，950μM，1900μM，或3800μM鏈脲霉素的50μL的樣品加到這五塊96-孔板上(每塊板上為一個(gè)鏈脲霉素濃度)。通過胰蛋白酶消化(Gibco BRL/LifeTechnologies)，從100mm培養(yǎng)平板(Corning Incorporated)獲取生長(zhǎng)到50-80％鋪滿的HCT116細(xì)胞，并再懸浮于10ml培養(yǎng)基。將細(xì)胞計(jì)數(shù)，用培養(yǎng)基稀釋到1×104細(xì)胞/ml。在五塊板的所有試驗(yàn)孔中加入100μL細(xì)胞稀釋液。這些板置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4天。4天結(jié)束時(shí)，在各試驗(yàn)孔中加入稀釋在20μL培養(yǎng)基中的1μL[甲基-3H]-胸苷(1mCi/ml；NEN，Boston，MA)。這些板于37℃，5％CO2再培養(yǎng)24小時(shí)，在-80℃冷凍，隨后于37℃融化。使用Filtermate 196細(xì)胞收集器(Packard)，經(jīng)玻璃纖維濾器過濾(Packard，Meriden，CT)收集標(biāo)記的DNA。濾器用蒸餾水洗滌四次，用甲醇(EM Science，Gibbstown，NJ)洗滌一次，使之干燥。使用Matrix 96 Direct Beta計(jì)數(shù)器(Packard)測(cè)定摻入的3H。比較在沒有PARP抑制劑下抑制90％細(xì)胞生長(zhǎng)所需的鏈脲霉素量與在PARP抑制劑存在下抑制90％細(xì)胞生長(zhǎng)所需的鏈脲霉素量，來確定相對(duì)生長(zhǎng)抑制。抑制90％生長(zhǎng)所需鏈脲霉素劑量減半時(shí)PARP抑制劑濃度定義為ECtfs(兩倍增敏的有效濃度)。
上述對(duì)本發(fā)明的討論用于說明。不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。雖然本發(fā)明的描述已經(jīng)包括對(duì)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案以及某些變動(dòng)和修改，但在理解了本發(fā)明說明書后，還有其他的變動(dòng)和修改在本發(fā)明范圍之內(nèi)，它們?cè)诒绢I(lǐng)域的知識(shí)范圍內(nèi)。打算獲得包括在允許程度內(nèi)的可供選擇的實(shí)施方案的權(quán)利，包括對(duì)要求的那些權(quán)利的可選擇的、可互換的和/或等價(jià)的結(jié)構(gòu)、功能、范圍或步驟，而無論是否在此披露了這樣的可選擇的、可互換的和/或等價(jià)的結(jié)構(gòu)、功能、范圍和步驟，并不打算公開奉獻(xiàn)任何可申請(qǐng)專利的題材。在此列舉的所有出版物、專利、專利申請(qǐng)?jiān)诖巳恳米鳛閰⒖肌?br> 權(quán)利要求
1.通式I化合物 其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；其中Q1和Q2各自獨(dú)立是N或CRa，其中Ra是氫、鹵素、硝基或烷基；R是氫、烷基、或氮保護(hù)基；Y選自(A)-NR1R2其中R1是氫或烷基；R2選自(a)-C(＝O)-Ar1，其中Ar1是芳基；(b)雜烷基；(c)環(huán)烷基；(d)任選取代的芳烷基；(e)任選取代的環(huán)烷基烷基；(f)烷基；(g)取代的環(huán)烯基烷基；(h)取代的雜芳烷基；(i)雜芳烯基；(j)取代的芳烯基；(k)烯基；(l)炔基；(m)-NR60-[C(＝X5)]g-R61，其中R60是氫或烷基，g是0或1，R61是氫，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；(B)-R3-C(＝X1)-Y1，其中R3是亞烷基，X1是O或S，Y1是-NR4R5，其中R4是氫，烷基，芳烷基、或雜烷基，R5選自(a)任選取代的芳烷基，(b)任選取代的雜烷基，(c)-NH-[C(＝X2)]a-(R6)b-R7，其中a和b獨(dú)立地是0或1，X2是O或S，R6是亞烷基或雜亞烷基，R7是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、烷基、任選取代的芳氨基、烷氧基或雜環(huán)基烷基氨基，(d)烷基，(e)任選取代的雜環(huán)基，(f)雜芳基，(g)任選取代的雜環(huán)基烷基，(h)任選取代的雜芳烷基，(i)環(huán)烷基烷基，(j)任選取代的雜環(huán)烷基烷基，(k)任選取代的環(huán)烷基，(l)雜烷基，(m)任選取代的雜環(huán)烷基，(n)取代的芳基取代的雜烷基，(o)-NH-SO2-Ar2，其中Ar2是取代的芳基，(p)-R8-NHR9-C(＝O)-R10，其中R8是亞烷基、R9是氫或烷基，R10是取代的雜芳烷基，(C)-(亞烷基)x-NR11-R12-NR13-[C(＝X3)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(＝X4)]f-R16，其中x是0或1；R11選自氫、烷基和任選取代的雜芳烷基；或R11與其連接的氮原子和R12的至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基；R12選自(a)亞烷基，(b)環(huán)亞烷基，(c)雜亞烷基，(d)芳亞烷基，(e)亞芳基；c是0，1，或2；d，e，和f各自獨(dú)立地是0或1；X3和X4各自獨(dú)立地選自O(shè)和S；R13選自氫、烷基、式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar4的片斷，其中y是0或1，R40是氫或烷基，Ar4是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；或R11和R13與它們連接的氮原子以及R12一起形成任選取代的雜環(huán)基；或R13與其連接的氮原子和R12的至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基；或R13和R16與它們連接的原子一起形成任選取代的雜環(huán)；R14是氫或烷基；R15選自(a)任選取代的亞烷基，(b)任選取代的雜亞烷基，(c)任選取代的亞烯基，R16選自(a)氫(b)任選取代的雜芳基，(c)任選取代的芳基，(d)任選取代的雜烷基，(e)烷氧基，(f)任選取代的環(huán)烷基，(g)任選取代的烷基，(h)任選取代的芳氧基，(i)取代的芳烷氧基，(j)雜環(huán)烷基，(k)芳基磺?；榛?，(l)-NR50R51，其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、或任選取代的雜烷基，(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基，(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基，(o)烷基氨基甲酸酯；(p)-SO2R19，其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基、或取代的雜芳基，(q)烷基磺?；榛?，(r)雜環(huán)基，(s)式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar5的片斷，其中y是0或1，R40是氫或烷基，Ar5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；(D)-NR11-R12-N＝CR20R21；其中R11和R12是上面定義的那些；R20選自氫和烷基；R21選自烷基和取代的雜芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R是氫。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于x是0。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R12選自亞烷基、環(huán)亞烷基、雜亞烷基、芳亞烷基和亞芳基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于R12選自亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、亞乙基、1，3-亞環(huán)己基、2-羥基亞丙基、1，3-亞苯基、亞丁基和亞芐-3-基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R13與其連接的氮原子以及R12的至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于R13與其連接氮原子以及R12至少一部分一起形成哌啶基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R11與其連接氮原子以及R12至少一部分一起形成任選取代的雜環(huán)基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于R11與其連接氮原子以及R12至少一部分一起形成哌啶基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R11和R13與它們連接的氮原子以及R12一起形成任選取代的雜環(huán)基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R11和R13與它們連接的氮原子以及R12一起形成哌嗪基或二氮雜環(huán)庚烷基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R11是氫或烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于R11是氫或甲基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R11是任選取代的雜芳烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于R11是(4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-1-基)甲基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R13是氫或烷基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于R13是氫或甲基。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R14是氫。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于c和e是1，d和f是0。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于R15是亞乙基或亞丙基。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于R16選自(a)氫，(b)任選取代的雜芳基，(c)任選取代的芳基，(d)烷氧基，(e)任選取代的環(huán)烷基，(f)任選取代的芳氧基，(g)取代的芳烷氧基，(h)烯基，(i)任選取代的芳烯基，(j)任選取代的雜環(huán)烷基，(k)芳基磺?；榛?l)-NR50R51，其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、雜芳烷基、或任選取代的芳烷基，(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基，(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基，(o)烷基氨基甲酸酯。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于R16是取代的雜芳基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，為下式化合物 其中Q1，Q2，R，x，X3，R11，R12，R13，和R15如權(quán)利要求1定義；R41是任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、或任選取代的雜環(huán)基烷基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其特征在于x是0。
25.如權(quán)利要求23所述的化合物，其特征在于R41選自(a)任選取代的吡咯基；(b)任選取代的噻吩基；(c)任選取代的呋喃基；(d)任選取代的苯基；(e)任選取代的咪唑基；(f)任選取代的噻唑基；(g)任選取代的吡唑基；(h)任選取代的吲哚基；(i)任選取代的苯并[1，2，5]噁二唑基；(j)任選取代的吡啶基；(k)任選取代的哌啶基；(l)任選取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶基；(m)任選取代的吡咯烷基；(n)任選取代的(哌啶-1-基)甲基；(o)任選取代的異噁唑基；(p)任選取代的(嗎啉-4-基)甲基；(q)任選取代的芐基；(r)任選取代的吡嗪基。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于c，d，e和f是0。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于x是0。
28.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于R16選自(a)氫，(b)任選取代的雜芳烷基，(c)-SO2R19，其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基，(d)任選取代的環(huán)烷基烷基，(e)烷基，(f)任選取代的雜烷基，(g)烯基，(h)任選取代的芳烷基，(i)任選取代的雜環(huán)烷基烷基。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于R16選自(a)-SO2R19，其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基，(b)任選取代的環(huán)烷基烷基，(c)任選取代的雜烷基，(d)烯基，(e)取代的雜環(huán)烷基烷基，(f)任選取代的雜芳烷基。
30.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于c和d是1。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于R16選自(a)任選取代的芳基，(b)環(huán)烷基烷基，(c)環(huán)烷基，(d)雜芳基，(e)雜環(huán)烷基烷基，(f)任選取代的芳烷基，(g)雜芳烷基，(h)雜烷基，(i)烷基，(j)烷基磺?；榛?，(k)雜環(huán)烷基，(l)芳烯基，(m)烷氧基，(n)烯基.
32.如權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于e和f是0。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其特征在于R16選自(a)任選取代的芳基，(b)環(huán)烷基烷基，(c)環(huán)烷基，(d)雜芳基，(e)雜環(huán)烷基烷基，(f)任選取代的芳烷基，(g)雜芳基烷基，(h)雜烷基，(i)烷基，(j)烷基磺?；榛?，(k)雜環(huán)烷基。
34.如權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于e是0，f是1。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于R16選自(a)取代的芳基，(b)芳烯基，(c)烷氧基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其特征在于X3是S。
37.如權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于e和f是1。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于R16選自(a)烷氧基，(b)烯基。
39.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于c和e是1，d和f是0。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其特征在于R16是任選取代的雜芳基。
41.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于c，e，和f是1，d是0。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于R16選自(a)-NR50R51，其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜烷基，(b)芳基，(c)雜芳基，(d)烷氧基，(e)烷基。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于X3是O。
44.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Y是-NR1R2。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于R2選自(a)-C(＝O)-Ar1，其中Ar1是芳基，(b)雜烷基，(c)環(huán)烷基，(d)任選取代的芳烷基，(e)任選取代的環(huán)烷基烷基，(f)取代的環(huán)烯基烷基，(g)取代的雜芳烷基，(h)雜芳烯基，(i)取代的芳烯基，(j)烯基，(k)炔基，(m)-NR60-[C(＝X5)]g-R61，其中R60是氫或烷基，g是0或1，R61是氫、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
46.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Y是-R3-C(＝X1)-Y1。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其特征在于Y1選自(a)任選取代的芳烷基；(b)任選取代的雜烷基；(c)-NH-[C(＝X2)]a-(R6)b-R7，其中a和b獨(dú)立地是0或1，X2是O或S，R6是亞烷基或雜亞烷基，R7是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、烷基、任選取代的芳氨基、烷氧基或雜環(huán)基烷基氨基；(d)烷基；(e)任選取代的雜環(huán)基；(f)任選取代的雜環(huán)基烷基；(g)任選取代的雜芳烷基；(h)環(huán)烷基烷基；(i)任選取代的雜環(huán)烷基烷基；(j)任選取代的環(huán)烷基；(k)雜烷基；(l)任選取代的雜環(huán)烷基；(m)取代的芳基取代的雜烷基；(n)-NH-SO2-Ar2，其中Ar2是取代的芳基；(o)-R8-NHR9-C(＝O)-R10，其中R8是亞烷基，R9是氫或烷基，R10是取代的雜芳烷基。
48.一種組合物，包含(i)藥學(xué)上可接受的賦形劑；(ii)權(quán)利要求1所述的化合物。
49.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于x是0。
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其特征在于R16是取代的雜芳基。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其特征在于R16是取代的[1，2，4]噁二唑基。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其特征在于R16是3-(任選取代的苯基)-取代的[1，2，4]噁二唑-5-基或3-(任選取代的雜芳基)-取代的[1，2，4]-噁二唑-5-基。
53.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于所述化合物抑制聚(ADP-核糖)聚合酶具有體外小于或等于10μM的IC50。
54.如權(quán)利要求48所述的組合物，其特征在于，所述化合物抑制聚(ADP-核糖)聚合酶具有體內(nèi)小于或等于10μM的IC50。
55.一種抑制PARP活性的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
56.一種使腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射敏感的方法，包括給予腫瘤細(xì)胞有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
57.一種使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感的方法，包括給予腫瘤細(xì)胞有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
58.一種治療動(dòng)物癌癥的方法，包括給予需要這樣治療的動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于所述方法還包括給予所述動(dòng)物化療藥，并合用權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
60.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于所述方法還包括給予所述動(dòng)物輻射，并合用權(quán)利要求1所述的化合物。
61.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括下式胺化合物 與式W-[C(＝O)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(＝O)]f-R16的羧酸衍生物在足以產(chǎn)生如權(quán)利要求1所述的化合物的條件下接觸，其中Q1，Q2，R，R11，R12，R13，R14，R15，R16，c，d，e和f按照權(quán)利要求1定義；W是羧酸活化基或-OR30，其中R30是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或芳基。
62.權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于胺化合物通過如下制備(a)下式氰基酸酯的芳基化合物 或下式的酐 與胺HR11N-R12-NR13H在足以產(chǎn)生中間體的條件下接觸；和(b)中間體產(chǎn)物與肼在足以產(chǎn)生胺化合物的條件下接觸，其中Q1，Q2，R11，R12，和R13按照權(quán)利要求1定義；Rq是烷基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基。
63.制備下式二環(huán)芳基化合物的方法 所述方法包括下列步驟(a)使下式的氰基酸酯芳基化合物 或下式的酐 與式H2N-R12-Z1的胺化合物在足以產(chǎn)生中間體產(chǎn)物的條件下接觸；(b)所述中間體產(chǎn)物與肼在足以產(chǎn)生所述二環(huán)芳基化合物的條件下接觸，其中Q1和Q2各自獨(dú)立地是N或CRa，其中Ra是氫、鹵素或烷基；R是烷基；R12選自(a)亞烷基，(b)環(huán)亞烷基，(c)雜亞烷基，(d)芳亞烷基Z1選自(a)包含至少一個(gè)氮原子的任選取代的雜環(huán)烷基；(b)包含至少一個(gè)氮原子的任選取代的雜環(huán)基；(c)-NR28R29，其中R28選自氫和烷基；R29選自氫、烷基、胺保護(hù)基；(d)烷基；(e)雜烷基；(f)任選取代的芳基；(g)環(huán)烷基。
64.權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于Z1選自(a)包含至少一個(gè)氮原子的任選取代的雜環(huán)烷基；(b)包含至少一個(gè)氮原子的任選取代的雜環(huán)基；(c)-NR28R29，其中R28和R29是如權(quán)利要求61定義的那些。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于所述方法還包括使式IA的二環(huán)芳基化合物衍生化，產(chǎn)生下式IB的二環(huán)芳基酰胺 所述衍生化步驟包括，使所述式IA的二環(huán)芳基化合物與式W-[C(＝O)]c-R15-[C(＝O)]f-R16的羧酸衍生物在足以產(chǎn)生式IB的二環(huán)芳基酰胺的條件下接觸，其中Q1，Q2和R12是如權(quán)利要求61定義的那些；W是羧酸活化基或-OR30，其中R30是氫、烷基、芳烷基、或芳基；Z2是-NR13-[C(＝O)]c-R15-[C(＝O)]f-R16其中c是1或2；d，e和f各自獨(dú)立地是0或1；X3各自獨(dú)立地選自O(shè)和S；R13獨(dú)立地選自氫和烷基；R15選自(a)任選取代的亞烷基，(b)任選取代的雜亞烷基；R16選自(a)氫(b)任選取代的雜芳基，(c)任選取代的芳基，(d)任選取代的雜烷基，(e)烷氧基，(f)任選取代的環(huán)烷基，(g)任選取代的烷基，(h)任選取代的芳氧基，(i)取代的芳烷氧基，(j)雜環(huán)烷基，(k)芳基磺?；榛?，(l)-NR50R51，其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、或任選取代的雜烷基，(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基，(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基，(o)烷基氨基甲酸酯，(p)-SO2R19，其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基、或取代的雜芳基，(q)烷基磺?；榛?r)雜環(huán)基，(s)式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar5的片斷，其中y是0或1，R40是氫或烷基，Ar5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
66.權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于R16選自(a)任選取代的雜烷基，(b)烷氧基，(c)任選取代的芳氧基，(d)取代的芳烷氧基，(e)烯基，(f)任選取代的芳烯基，(g)任選取代的雜環(huán)烷基，(h)芳基磺?；榛?i)-NR50R51，其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基或任選取代的雜烷基，(j)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基，(k)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基，(l)烷基氨基甲酸酯；(m)-SO2R19，其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基，(n)任選取代的環(huán)烷基烷基，(o)環(huán)烯基，(p)烷基磺?；榛?。
67.權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于W是-OR3，其中R3是按照權(quán)利要求65定義的那些。
68.權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于R3是氫，所述制備式IB二環(huán)芳基酰胺的條件包括使所述羧酸衍生物與羧酸活化劑接觸。
69.權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于所述方法還包括使所述式IA的二環(huán)芳基化合物衍生化，產(chǎn)生下式IC的二環(huán)芳基脲衍生物 所述衍生化步驟包括；使式IA的二環(huán)芳基化合物與式X3＝C＝N-R15-[C(＝O)]f-R16的異氰酸酯化合物在足以產(chǎn)生式IC的二環(huán)芳基脲衍生物的條件下接觸，其中Q1，Q2和R12是按照權(quán)利要求61定義的那些；X是O或S；Z3是-NR13-C(＝X3)-NH-R15-[C(＝O)]f-R16其中f是0或1；X3選自O(shè)和S；R15選自(a)任選取代的亞烷基，(b)任選取代的雜亞烷基；R16選自(a)氫，(b)任選取代的雜芳基，(c)任選取代的芳基，(d)任選取代的雜烷基，(e)烷氧基，(f)任選取代的環(huán)烷基，(g)任選取代的烷基，(h)任選取代的芳氧基，(i)取代的芳烷氧基，(j)雜環(huán)烷基，(k)芳基磺?；榛?，(l)-NR50R51，其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、或任選取代的雜烷基，(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基，(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基，(o)烷基氨基甲酸酯；(p)-SO2R19，其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基或取代的雜芳基，(q)烷基磺?；榛?r)雜環(huán)基，(s)式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar5的片斷，，其中y是0或1，R40是氫或烷基，Ar5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
70.權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于所述方法還包括使式IA的二環(huán)芳基化合物衍生化，制備式ID的二環(huán)芳胺 所述衍生化步驟包括使所述式IA的二環(huán)芳基化合物與式R31-C(＝O)-R15-[C(＝O)]f-R16的羰基化合物在還原劑存在下，在足以產(chǎn)生式ID二環(huán)芳胺條件下接觸，其中，Q1，Q2和R12是如權(quán)利要求61中定義的那些；Z4是-NR13-CH(R31)-R15-[C(＝O)]f-R16其中f是0或1；X3選自O(shè)和S；R15選自(a)任選取代的亞烷基，(b)任選取代的雜亞烷基；R16選自(a)氫(b)任選取代的雜芳基，(c)任選取代的芳基，(d)任選取代的雜烷基，(e)烷氧基，(f)任選取代的環(huán)烷基，(g)任選取代的烷基，(h)任選取代的芳氧基，(i)取代的芳烷氧基，(j)雜環(huán)烷基，(k)芳基磺?；榛?，(l)-NR50R51，其中R50是氫或烷基，R51是任選取代的芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、或任選取代的雜烷基，(m)-NHPO3R17R18，其中R17和R18是烷基，(n)-NHSO2Ar2，其中Ar2是取代的芳基或芳烯基，(o)烷基氨基甲酸酯，(p)-SO2R19，其中R19是任選取代的芳基、取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、烷基、芳烯基、取代的雜環(huán)烷基烷基、或取代的雜芳基，(q)烷基磺?；榛?r)雜環(huán)基，(s)式-(亞烷基)-[C(＝O)NR40]y-Ar5的片段，其中y是0或1，R40是氫或烷基，Ar5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
71.制備通式IE的4-取代的二環(huán)芳基化合物方法 所述方法包括使式IF的二環(huán)芳基化合物 與式H2N-Z5的胺化合物在足以產(chǎn)生所述式IE的4-取代的二環(huán)芳基化合物的條件下接觸，其中Q1和Q2各自獨(dú)立地是N或CRa，其中Ra是氫、鹵素或烷基；Lg是離去基；R22是亞烷基；Z5是-R24-[NR25]g-[R26]h-[C(＝X4)]i-[R27]j-Ar3其中g(shù)，h，i和j各自獨(dú)立地是0或1；X4選自O(shè)和S；R24和R26各自獨(dú)立地是亞烷基；R23選自氫和雜芳烷基；R25選自氫和烷基；R27選自-NH-和亞烷基；Ar3選自任選取代的芳基、稠合芳基環(huán)烷基和取代的雜芳基。
72.權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于R22是亞甲基。
73.權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于Ar3是取代的雜芳基。
74.權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于Ar3是取代的[1，2，4]-噁二唑基。
75.權(quán)利要求74所述的方法，其特征在于Ar3是3-(任選取代的苯基)-取代的[1，2，4]-噁二唑-5-基。
全文摘要
本發(fā)明提供包含二環(huán)芳基片段的化合物，如2H－2，3－二氮雜萘－1－酮或其衍生物，還提供包含該化合物的組合物，其制備和使用方法。具體而言，本發(fā)明提供通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑化物或前藥，其中Q
文檔編號(hào)C07D241/44GK1568187SQ02820219
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2002年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月15日
發(fā)明者G·比頓, W·J·莫里, J·K·魯特, R·S·達(dá)爾, D·L·麥塞里戈特, P·戈德曼, A·J·德馬吉奧, E·克里斯騰森, D·海倫迪恩, K·W·弗洛, D·黃, J·A·伯蒂諾, L·H·波頓, D·J·非爾法克斯, Q·蔣, H·A·萊斯克, R·H·宋, P·E·齊克金 申請(qǐng)人:Icos股份有限公司