專利名稱：蘭索拉唑腸溶液體膠囊及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制造方法，具體是蘭索拉唑腸溶液體膠囊 及其制造方法。
技術(shù)背景蘭索拉唑化學(xué)名2[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶蜀甲基]亞硫酰 基]-li/國(guó)苯并咪唑，英文名Lansoprazole Liquid Filled Enteric-coated capsules。 分子式C16H14F3N302S，分子量369.37，化學(xué)結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 4</formula>蘭索拉唑是抗?jié)兯幬镏形副诩?xì)胞質(zhì)子泵(H+， K+-ATP酶)抑制劑， 其作用機(jī)制為藥物吸收后，轉(zhuǎn)移到胃粘膜壁細(xì)胞的酸分泌細(xì)管，在酸性條件 下，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚泽w結(jié)構(gòu)，此種活性物與質(zhì)子泵(H"， K+-ATP酶)的SH基結(jié) 合，從而抑制該酶的活性，故能抑制胃酸的分泌，主要用于治療胃潰瘍、十 二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征(Zollinger-Ellison癥候群)、吻合 口部潰瘍。蘭索拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定，在胃酸環(huán)境中容易降解，需制成腸溶制 劑在十二指腸和小腸吸收，因此蘭索拉唑藥劑一般采用包衣腸溶片劑或制成 腸溶固體顆粒后裝膠囊。中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)說(shuō)明書CN1883458A公開(kāi)一種蘭 索拉唑鈉腸溶制劑及其制備方法，由蘭索拉唑鈉、稀釋劑、潤(rùn)濕劑或粘合劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑和包衣劑組成，制備方法為取蘭索拉唑鈉、崩解劑和稀釋劑， 粉碎過(guò)篩后混勻，加潤(rùn)濕劑或粘合劑，壓片，包隔離層和腸溶衣制得腸溶片；或制成基丸，包隔離層和腸溶衣層，裝膠囊制得腸溶膠囊。CN1907281A公開(kāi)一種蘭索拉唑腸溶膠囊的制備方法，將蘭索拉唑原料、 微晶纖維素、磷酸氫二鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、L-精氨酸、混 合均勻制成活性丸芯，采用羥丙甲纖微素水溶液對(duì)丸芯進(jìn)行隔離衣層和包腸 溶衣層，裝膠囊制得腸溶膠囊。由于蘭索拉唑原料對(duì)溫度和濕度不穩(wěn)定，蘭素拉唑藥劑直接灌裝膠囊時(shí) 會(huì)在日后的貯存和使用過(guò)程吸濕降解，因此一般不能直接灌裝于空心膠囊中。 在上述包衣工藝中，蘭素拉唑藥劑需進(jìn)行隔離層及腸溶衣等多次包衣，由于 在工藝中引入了水分，導(dǎo)致了蘭索拉唑部分降解，且工藝復(fù)雜，成本高。為 避免工藝中引入水分，包衣用的粘合劑及包衣材料可以使用有機(jī)溶劑，但車 間生產(chǎn)條件要求防爆設(shè)施，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的粉塵污染和有機(jī)試劑污染，對(duì) 操作工人的身體有一定的影響，對(duì)環(huán)境污染也較嚴(yán)重。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種制造工藝簡(jiǎn)單，避免制造過(guò)程引入水分，并且 具有較好貯存穩(wěn)定性的蘭索拉唑腸溶液體膠囊及其制造方法。本發(fā)明蘭索拉唑腸溶液體膠囊包括蘭索拉唑藥物和包裝該藥物的空心腸 溶膠囊，所述蘭索拉唑藥物由下述成分和重量百分比組成蘭索拉唑6~9%， 分散劑12~18%,食用植物油40~60%，氧化鎂或碳酸鎂2 3%，乳化劑5~10%， 泊洛沙姆4~6%，動(dòng)植物膠4~6%，檸檬酸鈉6 9%。本發(fā)明制造方法包括以下步驟A. 將蘭索拉唑原料過(guò)200目篩，分散劑、乳化劑、氧化鎂或碳酸鎂、 泊洛沙姆、動(dòng)植物膠和檸檬酸鈉分別過(guò)150目篩；B. 按所述比例稱取蘭索拉唑和分散劑，均勻混合； C. 按所述比例稱取食用植物油、乳化劑、氧化鎂或碳酸鎂、泊洛沙姆、 動(dòng)植物膠、檸檬酸鈉，均勻混合后加入蘭索拉唑和分散劑的混合物，混合后進(jìn)行膠體磨，形成乳白色油狀均勻混懸液，即本發(fā)明蘭索拉唑藥物；D. 按藥品規(guī)格的膠囊灌裝量，灌入腸溶空心膠囊，采用重量百分含量 5~30%的聚丙烯酸樹(shù)脂乙醇溶液作為封口材料將灌裝后的膠囊套合封口。由于空氣中的水分易造成蘭索拉唑主藥不穩(wěn)定，將主藥混懸于植物油中， 在主藥粉末周圍形成保護(hù)膜，能有效的避免主藥與空氣中水分和氧接觸，提 高貯存過(guò)程質(zhì)量穩(wěn)定性?？捎玫氖秤弥参镉陀胁栌?、大豆油、花生油、玉米 油、菜籽油或棕櫚油的一種或多種。由于茶油放置過(guò)程中不容易酸敗，因此 本發(fā)明優(yōu)選使用茶油。膠囊封口采用聚丙烯酸樹(shù)脂乙醇溶液作為封口材料， 避免引入水分，同時(shí)還可以使灌裝后的膠囊在室溫下干燥而不需要加熱。蘭索拉唑在植物油中易聚集，影響產(chǎn)品的溶出度，將蘭索拉唑與分散劑 混合后進(jìn)行粉碎，解決了蘭索拉唑易聚集問(wèn)題，本發(fā)明篩選了乳糖、甘露醇 或預(yù)膠化淀粉的一種或多種混合作為分散劑，可以使產(chǎn)品中蘭索拉唑獲得較 大的溶出度，其中優(yōu)選的分散劑是預(yù)膠化淀粉，可使蘭索拉唑具有較高的溶 出度。蘭索拉唑在酸性條件下易變質(zhì)，在堿性條件下較穩(wěn)定，在處方中加入氧 化鎂或碳酸鎂作為堿性輔料，防止植物油中脂肪酸對(duì)藥物的影響，提高產(chǎn)品 的穩(wěn)定性。蘭索拉唑以及植物油在水中幾乎不溶，需要加入乳化劑和助乳劑以提高 蘭索拉唑的溶出度，優(yōu)選的乳化劑是非離子型乳化劑如吐溫、司盤、聚氧乙 烯基蓖麻油一種或多種，助乳劑優(yōu)選使用泊洛沙姆。本發(fā)明優(yōu)選采用聚氧乙 烯基蓖麻油和泊洛沙姆按1 : 0.5~0.8的重量比混合使用，可使蘭索拉唑具有 較高的溶出度。
為使產(chǎn)品中蘭索拉唑、分散劑等固體物質(zhì)在油相中較好形成穩(wěn)定分散體 系，采用動(dòng)植物膠和檸檬酸鈉與乳化劑協(xié)同作用，增加體系稠度，降低體系 表面張力，從而使本發(fā)明藥劑體系成為穩(wěn)定的膠體溶液。優(yōu)選的動(dòng)植物膠有 阿拉伯膠、明膠和卡拉膠中的一種或多種，更優(yōu)選的是阿拉伯膠。本發(fā)明中，蘭索拉唑藥物優(yōu)選由下列成分和重量百分比組成蘭索拉唑7 8%，預(yù)膠化淀粉14~16%，茶油40 60%，氧化鎂2~3%，聚氧乙烯基蓖麻 油6~9%,泊洛沙姆4~6%，阿拉伯膠4~6%，檸檬酸鈉6~9%。上述蘭索拉唑藥物更優(yōu)選是由下列成分和重量百分比組成蘭索拉唑 7.5%，預(yù)膠化淀粉15%，聚氧乙烯基蓖麻油7.5%，氧化鎂2.5%，泊洛沙姆 5%，檸檬酸鈉7.5%，阿拉伯膠5%，茶油50%。由于蘭索拉唑在胃酸環(huán)境中不穩(wěn)定，本發(fā)明選用腸溶空心膠囊進(jìn)行灌裝， 使產(chǎn)品食用后不在胃部崩解，可以順利到達(dá)十二指腸和腸道中崩解吸收。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1. 藥物直接灌裝膠囊后封口，無(wú)需包隔離層和腸溶包衣，生產(chǎn)周期較短， 生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本較低，工藝過(guò)程中粉塵污染少，無(wú)需采用有機(jī)溶劑，對(duì) 環(huán)境污染小。產(chǎn)品密封性好，包裝要求降低；2. 將蘭索拉唑混懸于疏水性的賦型油中，在蘭索拉唑粉末周圍形成保護(hù) 膜，生產(chǎn)過(guò)程不引入水分，避免蘭索拉唑的降解，貯存過(guò)程能有效的避免藥 物與空氣中的氧和水分接觸，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期儲(chǔ)藏藥物成分、顏色 無(wú)明顯變化；3. 將蘭索拉唑與預(yù)膠化淀粉粉碎分散后混懸于賦型油中形成穩(wěn)定的膠體 溶液，沉降容積比F值達(dá)到0.8以上；4. 更容易分散和吸收，釋放度在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到85%以上，由于藥物分 散在賦型油中，崩解后在乳化劑的協(xié)同作用下，藥物迅速溶出被腸道吸收。
具體實(shí)施方式
將蘭索拉唑原料粉碎，過(guò)200目篩備用，預(yù)膠化淀粉、聚氧乙烯35蓖麻 油、氧化鎂、泊洛沙姆、檸檬酸鈉、阿拉伯膠分布粉碎，過(guò)150目篩備用。稱取蘭索拉唑150g，預(yù)膠化淀粉300g,混合后粉碎；稱取茶油1000g， 聚氧乙烯35蓖麻油150g，氧化鎂50g，泊洛沙姆(188) 100g，檸檬酸鈉150g， 阿拉伯膠100g，混合均勻后加入蘭索拉唑和預(yù)膠化淀粉的混合物，混合后在 膠體研磨機(jī)研磨，得到蘭索拉唑藥物；將聚丙烯酸樹(shù)脂150g加入1000ml乙醇溶解后形成溶液，作為膠囊套合 封口材料。按照國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測(cè)定方法，測(cè)以上藥物有效成分含量，計(jì)算 出每個(gè)膠囊的灌裝量，然后按計(jì)算的灌裝量灌入腸溶空心膠囊，在套合部位 涂上封口材料，套合封口。室溫干燥后包裝得到成品。成品按照中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果如下 將成品裝于西林瓶中敞口放置在40°C，相對(duì)濕度75±5%和92.5±5%的高 濕環(huán)境中，放置10天取樣測(cè)定，結(jié)果表明產(chǎn)品在40°C， RH92.5。/。士5。/。和 皿75%±5°/。環(huán)境下基本穩(wěn)定。成品經(jīng)加速貯存6個(gè)月(相當(dāng)于自然貯存2年)后，采用HPLC法進(jìn)行 檢測(cè)，產(chǎn)品單一雜質(zhì)小于0.1%，總雜質(zhì)平均值為0.27%，雜質(zhì)個(gè)數(shù)、保留時(shí) 間、峰形與剛生產(chǎn)的產(chǎn)品比較沒(méi)有明顯差異。在pH4的鹽酸中浸泡1小時(shí) 由于膠囊不崩解，藥物沒(méi)有溶出，在緩沖液(磷酸鈉緩沖液pH-6.8，含0.5% 吐溫80)中浸泡1小時(shí)膠囊完全崩解，藥物溶出量87%。成品采用鋁塑泡罩包裝，在30°C±2°C 、1^165%±5%的條件下加速6個(gè)月， 以及在25'C士2'C，朋60°/?！?0%條件下留樣6個(gè)月觀察，樣品的雜質(zhì)和蘭索
權(quán)利要求
1.一種蘭索拉唑腸溶液體膠囊，包括蘭索拉唑藥物和包裝該藥物的空心腸溶膠囊，其特征在于，所述蘭索拉唑藥物由下述成分和重量百分比組成蘭索拉唑6～9％，分散劑12～18％，食用植物油40～60％，氧化鎂或碳酸鎂2～3％，乳化劑5～10％，泊洛沙姆4～6％，動(dòng)植物膠4～6％，檸檬酸鈉6～9％；所述分散劑是乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉的一種或多種；所述乳化劑是吐溫、司盤、聚氧乙烯基蓖麻油的一種或多種；所述動(dòng)植物膠選自阿拉伯膠、明膠或卡拉膠的一種或多種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述蘭索拉唑腸溶液體膠囊，其特征在于，所述食用 植物油選自茶油、大豆油、花生油、玉米油、菜籽油、棕櫚油中的一一中或多 種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述蘭索拉唑腸溶液體膠囊，其特征在于，所述蘭索 拉唑藥物由下列成分和重量百分比組成蘭索拉唑7~8%，預(yù)膠化淀粉 14~16%，茶油40~60%，氧化鎂2~3%，聚氧乙烯基蓖麻油6~9%，泊洛沙姆 4~6%，阿拉伯膠4~6%，檸檬酸鈉6~9%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述蘭索拉唑腸溶液體膠囊，其特征在于，所述聚氧 乙烯基蓖麻油和泊洛沙姆的重量比為1 : 0.5-0.8。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述蘭索拉唑腸溶液體膠囊，其特征在于，所述蘭索 拉唑藥物由下列成分和重量百分比組成蘭索拉唑7.5%，預(yù)膠化淀粉15%， 茶油50%，氧化鎂2.5%，聚氧乙烯基蓖麻油7.5%，泊洛沙姆5%，阿拉伯膠 5%，檸檬酸鈉7.5%。
6. 權(quán)利要求1~5任一權(quán)利要求所述蘭索拉唑腸溶液體膠囊的制造方法， 其特征在于，包括以下步驟A.將蘭索拉唑原料過(guò)200~300目篩，分散劑、乳化劑、氧化鎂或碳酸鎂、 泊洛沙姆、動(dòng)植物膠和檸檬酸鈉分別過(guò)100~300目篩；B. 按所述比例稱取蘭索拉唑和分散劑，均勻混合；C. 按所述比例稱取食用植物油、乳化劑、氧化鎂或碳酸鎂、泊洛沙姆、 動(dòng)植物膠、檸檬酸鈉，均勻混合后加入蘭索拉唑和分散劑的混合物，混合后 進(jìn)行膠體磨，得到蘭索拉唑藥物；D. 按藥品規(guī)格的膠囊灌裝量，灌入腸溶空心膠囊，采用重量百分含量 5 30%的聚丙烯酸樹(shù)脂乙醇溶液作為封口材料將灌裝后的膠囊套合封口。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種制造工藝簡(jiǎn)單，避免制造過(guò)程引入水分，并且具有較好貯存穩(wěn)定性的蘭索拉唑腸溶液體膠囊及其制造方法。由蘭索拉唑、分散劑、食用植物油、氧化鎂或碳酸鎂、乳化劑、泊洛沙姆、動(dòng)植物膠、檸檬酸鈉、組成。原料均勻混合后進(jìn)行膠體磨，灌入腸溶空心膠囊，采用聚丙烯酸樹(shù)脂乙醇溶液作為封口材料將灌裝后的膠囊套合封口。本發(fā)明將蘭索拉唑混懸于疏水性的賦型油中，在蘭索拉唑粉末周圍形成保護(hù)膜，生產(chǎn)過(guò)程不引入水分，避免蘭索拉唑的降解，無(wú)需包隔離層和腸溶包衣，生產(chǎn)周期較短，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本較低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK101156852SQ20071003034
公開(kāi)日2008年4月9日 申請(qǐng)日期2007年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月15日
發(fā)明者李加海, 李桂龍, 李煜龍, 王春龍, 許銳鵬, 黃旭藩, 莉 龔 申請(qǐng)人:潮州市強(qiáng)基制藥廠