專利名稱：(－)－美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬制藥領域，涉及(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類及其制備方法和用途。
背景技術：
乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑是目前臨床上主要的阿爾茨海默癥(AD)治療藥物，對患者的癡呆癥狀能夠起到一定的緩解作用。在美國FDA批準的五個AD治療藥物中有四個是AChE抑制劑。其中利斯的明(Rivastigmine)作為第二代、非競爭性AChE抑制劑，于2000年被FDA批準用于治療于輕、中度AD。
氨基甲酸酯類藥物利斯的明屬于緩慢底物抑制劑，該類藥物的作用機理是與酶的催化活性位點絲氨酸殘基共價結合，由于氨基甲?；拿笍秃衔锝怆x過程緩慢，導致酶不能及時復活從而抑制酶的活性。緩慢底物抑制劑又稱為假性非可逆性抑制劑。
美普他酚是一個外消旋的、作用于阿片受體的強效鎮(zhèn)痛藥，成癮性低，呼吸抑制副作用小。其左、右旋單體在AChE抑制活性上差別很大，體外抑制AChE的IC50相差千倍以上。(-)-美普他酚是經(jīng)藥理實驗證明的中等強度的AChE抑制劑(IC5041μmol/L)，目前國內(nèi)外尚未有(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物的研究報道，值得進行AChE抑制劑的開發(fā)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明所述的上述化合物具有如下的結構通式 其中，R1或R2獨立地選自H、C1-12的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、芳環(huán)上單取代或多取代的芳基、芳烷基或雜芳基；或R1和R2通過氮原子連接在一起；R為C1-12的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基；
X為H、C1-12的烷基、烷氧基、鹵素或三氟甲基；m為0，1或2；所述鹽的酸根可以是無機酸或者有機酸。
以下提供構成本發(fā)明化合物的各種基團的定義，除另行定義外，它們在說明書和權利要求書中統(tǒng)一使用。
“C1-12的烷基”指的是含有1～12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基。
“環(huán)烷基”指含有3～7個碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基團，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
“環(huán)烷基烷基”指的是環(huán)烷基取代的C1-12的烷基，例如環(huán)丙甲基、環(huán)丙乙基和環(huán)丁甲基。
“芳基”指具有單環(huán)(如苯基)或多稠環(huán)(如萘基)的6～14個碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)基團。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“芳烷基”指的是芳基取代的C1-12的烷基，例如芐基、苯乙基等。
“雜芳基”指的是單環(huán)或雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)芳香族基團。其結構包括任意位置取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基等。
無機酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或氫碘酸；所述有機酸可以是酒石酸類、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸或富馬酸。
本發(fā)明的另一目的是提供(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物及其鹽類的制備方法。
本發(fā)明采用下述方法合成上述化合物，合成路線如下圖所示1.(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物的制備方法是，(-)-美普他酚類似物在非質子性溶劑中、堿的存在下，與氨基甲酰鹵(R1R2NCOX)或氨基甲酸酐((R1R2NCO)2O)反應制得。
所述非質子性溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或者上述溶劑的混合物；所述堿選自碳酸鉀或鈉、氫氧化鉀或鈉、氫化鉀或鈉、醇鉀或鈉、氨基鉀或鈉、烷基鋰；所述氨基甲酰鹵(R1R2NCOX)選自氨基甲酰氯或氨基甲酰溴，R1和R2如上定義。
所述非質子性溶劑優(yōu)選四氫呋喃或乙腈；所述堿優(yōu)選氫化鈉；所述氨基甲酰鹵優(yōu)選氨基甲酰氯。
2.(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物(R1為H)的制備方法是，(-)-美普他酚類似物在非質子性溶劑中、堿的存在下，與異氰酸酯(R2NCO)反應制得。
所述非質子性溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或者上述溶劑的混合物；所述堿選自碳酸鉀或鈉、氫氧化鉀或鈉、氫化鉀或鈉、醇鉀或鈉、氨基鉀或鈉、烷基鋰。所述異氰酸酯(R2NCO)，R2如上定義。
所述非質子性溶劑優(yōu)選四氫呋喃或乙腈；所述堿優(yōu)選氫化鈉。
3.所得的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物與各種無機酸或有機酸成鹽制得其鹽類。
本發(fā)明的進一步目的是提供上述(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物及其鹽類在制備治療包括早老性癡呆在內(nèi)的癡呆癥藥物中的應用。
本發(fā)明提供的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物及其鹽類，經(jīng)大鼠腦勻漿AChE和大鼠血清丁酰膽堿酯酶(BChE)的抑制活性實驗證實，對AChE和BChE的抑制活性與對照藥鹽酸利斯的明相比均有明顯的提高，其中(-)-美普他酚二甲氨基甲酸酯鹽酸鹽對AChE和BChE的抑制活性比鹽酸利斯的明分別高出787倍和500倍。(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯鹽酸鹽雖然活性比鹽酸利斯的明提高較少，分別為172和24倍，但毒性較低，安全性更好。因此，本發(fā)明所提供的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物是新型強效的AChE抑制劑(數(shù)據(jù)見表1)，有望被開發(fā)成為治療指數(shù)高、毒副作用小的包括早老性癡呆在內(nèi)的癡呆癥治療藥物。
具體實施例方式
下面用制備實施例進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
(-)-美普他酚通過拆分制得，其制備方法參見中國專利申請(公開號CN1850804)。實施例1(-)-美普他酚二甲氨基甲酸酯(R1＝CH3，R2＝CH3)的制備在乙腈中加氫化鈉(80％，0.15g，5.00mmol)，冷卻，滴加(-)-美普他酚(0.40g，1.71mmol)的20ml無水乙腈溶液。攪拌反應30min，再滴加二甲氨基甲酰氯(195μl，2.06mmol)，反應2h。回收溶劑，加水25ml稀釋，用乙酸乙酯(25ml×2)提取，合并有機層，水洗，無水Na2SO4干燥。過濾，濃縮，得淺黃色油狀物0.50g，收率96％。
0.50g淺黃色油狀物溶于乙醇5ml，用無水HCl-EtOH成鹽，回收溶劑后，用丙酮重結晶，得淺黃色針晶。過濾，少量丙酮洗。得到(-)-美普他酚二甲氨基甲酸酯鹽酸鹽結晶0.17g，重結晶收率34％，m.p.163～165℃，[α]D＝-17.95°(c 0.10，MeOH)。1HNMR(DMSO-d6)10.17(brs，1/2 NH+，重水交換消失)，8.62(brs，1/2 NH+，重水交換消失)，7.43～7.35(m，H，Ar-H)，7.26～6.99(m，3H，Ar-H)，3.98～3.38(m，2H，N-CH2)，3.18～3.10(m，2H，N-CH2)，3.04(d，3H，N-CH3，J＝5.29Hz)，2.90(d，3H，CON-CH3，J＝3.72Hz)，2.83(d，3H，CON-CH3，J＝4.69Hz)，2.41～1.41(m，8H，CH2)，0.49(m，3H，CH3)；13CNMR(DMSO-d6)154.0(C＝O)，151.6，145.3，143.8，129.2，123.3，120.3，66.2 & 63.0，59.5 &57.9，47.1 & 46.4，44.1 & 43.8，36.3(CON-CH3)，36.1(CON-CH3)，35.9 & 35.3，33.5 &32.9，26.3 & 24.7，20.5，8.0；LC-MS(ESI)[M+H]+305.2實施例2(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(R1＝H R2＝Ph)的制備在四氫呋喃中加氫化鈉(80％，0.15g，5.00mmol)，冷卻，滴加(-)-美普他酚(0.40g，1.71mmol)的四氫呋喃溶液。攪拌30min，再滴加異氰酸苯酯(488μl，4.48mmol)，反應4 h?；厥杖軇┖?，用稀氨水調(diào)節(jié)至堿性，最后用乙醚(20ml×2)提取，無水Na2SO4干燥。過濾，濃縮，得類白色固體0.43g，收率71.7％。
類白色固體0.43g溶于無水乙醚中，滴加HCl-無水乙醚液成鹽，析出固體。過濾，少量無水乙醚洗，真空干燥。得(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯鹽酸鹽粉末0.39g，收率82.1％，m.p.122～127 ℃，[α]D＝-18.94°(c 0.108，MeOH)。1HNMR(DMSO-d6)10.21(s，CONH，重水交換消失)，9.？？(brs，1/2 NH+，重水交換消失)，8.47(brs，1/2 NH+，重水交換消失)，7.51～7.02(m，9H，Ar-H)，4.00～3.60(m，H，N-CH2)，3.52～3.39(m，H，N-CH2)，3.16(m，2H，N-CH2)，2.87～2.83(m，3H，N-CH3)，2.19～1.45(m，8H，CH2)，0.53～0.49(m，3H，CH3)；13CNMR(DMSO-d6)151.7(C＝O)，150.9 & 150.7，145.5，144.0，138.6，129.6 &129.4，128.9(2C)，123.9 & 123.4，123.0，120.6 & 120.3，120.2，118.5，66.2 & 62.9，59.5 &58.0，47.1 & 46.4，44.2 & 43.9，35.9 & 35.4，33.5 & 33.0，26.3 & 24.8，20.6 & 20.4，8.2 &8.0；LC-MS(ESI)[M+H]+353.2實施例3膽堿酯酶抑制活性測試方法酶抑制活性采用Ellman比色法測定，根據(jù)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿，生成膽堿及乙酸，膽堿與巰基顯色劑反應生成黃色化合物，比色法檢測膽堿數(shù)量，從而以水解產(chǎn)物膽堿的數(shù)量反映乙酰膽堿酯酶活力的實驗原理，按南京建成生物技術有限公司提供的AChE試劑盒說明書測定膽堿酯酶活性。AChE酶源采用大鼠腦組織10％勻漿(加生理鹽水制成)，BChE酶源采用大鼠血清。不同濃度待測藥與大鼠腦勻漿上清液或大鼠血清反應20分鐘后測定膽堿酯酶活性，以計算其IC50值。
結果用三次測量的IC50平均值(mean)±平均標準誤(SEM)來表示，AChE選擇性的計算方法是IC50AChE/IC50BChE，數(shù)值越小表示AChE選擇性越好。
表1是(-)-美普他酚二甲氨基甲酸酯和苯氨基甲酸酯對大鼠腦勻漿中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性結果。
經(jīng)大鼠腦勻漿AChE和大鼠血清BChE的抑制活性實驗證實，合成的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物及其鹽類，對AChE和BChE的抑制活性與對照藥鹽酸利斯的明相比均有明顯的提高，其中(-)-美普他酚二甲氨基甲酸酯鹽酸鹽對AChE和BChE的抑制活性比鹽酸利斯的明分別高出787倍和500倍。(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯鹽酸鹽雖然活性比鹽酸利斯的明提高較少，分別為172和24倍，但毒性較低，安全性更好。
表1.

權利要求
1.(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，具有如下的結構通式 其中，R1或R2獨立地選自H、C1-12的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、芳環(huán)上單取代或多取代的芳基、芳烷基或雜芳基；或R1和R2通過氮原子連接在一起；R為C1-12的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基；X為H、C1-12的烷基、烷氧基、鹵素或三氟甲基；m為0，1或2；所述鹽的酸根是無機酸或者有機酸。
2.按權利要求1所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，其特征在于所述R1為C1-12的烷基，R2為C1-12的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、芳環(huán)上單取代或多取代的芳基、芳烷基或雜芳基。
3.按權利要求1所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，其特征在于所述R1為H，R2為C1-12的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、芳環(huán)上單取代或多取代的芳基、芳烷基或雜芳基。
4.按權利要求1或2所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，其特征在于所述R1為甲基或乙基，R2為甲基、乙基、苯基、單取代或多取代的苯基、芐基，R為甲基、乙基、環(huán)丙甲基或芐基，X為H，m為0。
5.按權利要求1或3所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，其特征在于所述R1為H，R2為C1-7的烷基、苯基、單取代或多取代的苯基、芐基，R為甲基、乙基、環(huán)丙甲基、芐基，X為H，m為0。
6.按權利要求4所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，其特征在于所述R1為甲基，R2為甲基，R為甲基，X為H，m為0。
7.按權利要求5所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，其特征在于所述R1為H，R2為苯基，R為甲基，X為H，m為0。
8.權利要求1、2、3、4、5、6或7所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類的制備方法，其特征在于所述的衍生物由(-)-美普他酚類似物在非質子性溶劑中、堿的存在下，與氨基甲酰鹵(R1R2NCOX)或氨基甲酸酐((R1R2NCO)2O)反應制得，
9.權利要求3、5或7所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類的制備方法，其特征在于所述的衍生物由(-)-美普他酚類似物在非質子性溶劑中、堿的存在下，與異氰酸酯(R2NCO)反應制得，
10.權利要求8或9所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類的制備方法，其特征在于所述非質子性溶劑是四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或者上述溶劑的混合物；所述堿選自碳酸鉀或鈉、氫氧化鉀或鈉、氫化鉀或鈉、醇鉀或鈉、氨基鉀或鈉、烷基鋰。
11.權利要求10所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類的制備方法，其特征是所述非質子性溶劑是四氫呋喃或乙腈；堿是氫化鈉。
12.權利要求1所述的鹽，其特征是所述無機酸是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或氫碘酸；所述有機酸是酒石酸類、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸或富馬酸。
13.權利要求1所述的(-)-美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和或其鹽類在制備治療包括早老性癡呆的癡呆癥藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的(－)－美普他酚氨基甲酸酯類衍生物和/或其鹽類，其制備方法，以及在制備治療包括早老性癡呆在內(nèi)的癡呆癥藥物中的用途。上述化合物在體外實驗中對AChE和BChE均有很高的抑制活性，比現(xiàn)有藥物鹽酸利斯的明高出數(shù)百倍。
文檔編號A61K31/55GK101020661SQ200710038209
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月19日 優(yōu)先權日2007年3月19日
發(fā)明者仇綴百, 謝瓊, 陳紅專, 張偉偉, 王星海, 王昊, 盛韋 申請人:復旦大學