專(zhuān)利名稱：：一種用于治療呼吸道疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了一種治療呼吸道疾病特別是哮喘、尤其是慢性阻塞性肺病(C0PD)，尤其是哮喘的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識(shí)到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識(shí)到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(1)P2-受體激動(dòng)劑(2)黃嘌呤類(lèi)藥物(3)抗膽堿藥(4)糖皮質(zhì)激素(5)抗過(guò)敏藥。在冊(cè)0最新的2006版全球哮喘防治創(chuàng)議(2006GINA)中，吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)作為治療哮喘的首選藥物推薦。理想的ICS要具有以下特點(diǎn)①受體親和力(rec印tor-bindingaffinity)高，效價(jià)強(qiáng)度(potency)高；②肝臟首過(guò)代謝(h印aticfirstpassmetabolism)滅活率高③治療劑量下的全身生物利用度低(systemicbioavailability)不影響對(duì)下丘腦一垂體-腎上腺HPA軸及兒童生長(zhǎng)發(fā)育⑤局部安全性高'慢性阻塞性肺病(COPD)可由多種原因引起，而長(zhǎng)期持續(xù)存在、反復(fù)發(fā)作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治療上，用于治療哮喘的糖皮質(zhì)激素也可以用于治療因反復(fù)發(fā)作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病。甲潑尼龍(Methylprednisolone)是一種人工合成的不含鹵素的糖皮質(zhì)激素藥物，中國(guó)文獻(xiàn)，甲潑尼龍的臨床應(yīng)用，楊從榮等，繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，第20巻第33期，6164，報(bào)道了甲潑尼龍具有抗炎、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗休克等藥理作用。該藥的抗炎作用較強(qiáng)，相當(dāng)于氫化可的松的5倍，是強(qiáng)的松的1.4倍。在眾多的糖皮質(zhì)激素中，甲潑尼龍與糖皮質(zhì)激素受體的親和力最強(qiáng)，是氫化可的松的12倍，強(qiáng)的松的23倍。而鹽皮質(zhì)激素樣作用(如水、鈉潴留)微弱，約為脫氧皮質(zhì)酮的1/200，并顯著小于強(qiáng)的松，對(duì)下丘腦一垂體一腎上腺軸的抑制作用較弱，且該藥本身即以活性成分形式存在，起效迅速。甲潑尼龍的衍生物主要為其可藥用的酯化物，現(xiàn)有技術(shù)的甲潑尼龍衍生物主要為醋酸甲潑尼龍醋酸，醋丙甲潑尼龍、磺庚甲潑尼龍，甲潑尼龍琥珀酸鈉等甲潑尼龍及其衍生物由于具有強(qiáng)大的抗炎、免疫抑制、抗過(guò)敏、抗休克等藥理作用，臨床上廣泛應(yīng)用于呼吸道疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾病、膠原性疾病、血液疾病、皮膚病、過(guò)敏狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、器官移植等。在現(xiàn)有技術(shù)中使用甲潑尼龍進(jìn)行哮喘的治療時(shí)，多用于哮喘急性期和危重期，治療上多采用大劑量甲潑尼龍注射劑沖擊療法和常規(guī)甲潑尼龍片維持治療的聯(lián)合給藥方案，短期內(nèi)的靜脈滴注劑量可以達(dá)到500mg/d，通過(guò)短期內(nèi)大劑量靜脈注射甲潑尼龍，可迅速控制病情惡化，達(dá)到快速奏效，同時(shí)避免了嚴(yán)重的副作用。在沖擊治療一個(gè)療程后，改為口服甲潑尼龍片治療，這樣既可以繼續(xù)維持藥物的治療作用，又減輕了患者的治療痛苦和治療費(fèi)用，提高患者的依從性。甲潑尼龍片除了與注射劑沖擊治療之外，臨床上也哮喘的維持治療。根據(jù)不同疾病的治療需要，甲潑尼龍片劑的口服劑量可在每天4mg48mg，然而，即使在該劑量上，由于甲潑尼龍的起效不需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，相應(yīng)的肝臟首過(guò)代謝滅活率較低，所以口服時(shí)無(wú)法避免的會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的全身性作用，因此現(xiàn)有技術(shù)中還沒(méi)有將甲潑尼龍及其衍生物作為吸入性糖皮質(zhì)激素使用的報(bào)道。在甲潑尼龍的衍生物中，有些衍生物具有特別的局部抗炎活性，如醋丙甲潑尼龍，(Methylprednisoloneac印onate，MPA，CAS:86401—95—8)，是由德國(guó)ScheringAG廠合成生產(chǎn)的，據(jù)中國(guó)文獻(xiàn)，銀屑病的外用療法，靳培英等，國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)1997年第23巻第1期，2227，公開(kāi)了醋丙甲潑尼龍廣泛用于治療銀屑病，抗炎活性比氯倍他索稍強(qiáng)。是一種低致萎縮而抗炎效果強(qiáng)的無(wú)鹵素基團(tuán)的超強(qiáng)糖皮質(zhì)激素。然而，在現(xiàn)有技術(shù)中，醋丙甲潑尼龍也只是作為治療人體皮膚炎癥的的糖皮質(zhì)激素使用，并沒(méi)有將其作為吸入性糖皮質(zhì)激素使用的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)在使用較低的劑量情況下，可以克服現(xiàn)有技術(shù)中甲潑尼龍及其衍生物的全身性副作用，從而通過(guò)吸入給藥的形式治療哮喘、慢性阻塞性肺病(CO.PD)等呼吸道疾病。本發(fā)明提供了一種以甲潑尼龍或其衍生物中的一種或幾種為活性成分的的吸入藥物組合物及這種藥物組合物在制備治療哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的哮喘、慢性阻塞性肺病的藥物中的應(yīng)用。所述的甲潑尼龍衍生物是指甲潑尼龍可藥用的鹽或酯化物。所述的甲潑尼龍或其可選自但不僅限于，甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、磺庚甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍，甲潑尼龍琥珀酸鈉。優(yōu)選甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍，特別優(yōu)選醋丙甲潑尼龍。所述的甲潑尼龍或其衍生物的的每次使用劑量以甲潑尼龍計(jì)為0.2pg/kg至10pg/kg，每曰1次到4次；優(yōu)選的每次使用劑量以甲潑尼龍計(jì)為l嗎/kg至5^g/kg，每日使用1次到2次。每日使用劑量以甲潑尼龍計(jì)為1lig/kg至20ug/kg。優(yōu)選2ug/kg至10ug/kg。當(dāng)所述的藥物組合物制成氣霧劑時(shí)，所述的藥用輔料為拋射劑和一種或幾種低揮發(fā)性組分。所述的拋射劑可以包括但不僅限于氟氯烷烴、碳?xì)浠衔?、氟烴類(lèi)、壓縮氣體、醚類(lèi)中的一種或幾種，包括1,1,1，2—四氟乙垸(HFA134a)禾卩1,1,1.2,3,3,3—^b氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲垸(CC13F)，氯二氟甲烷(CC2F2)，二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(C3H8、)，異丁烷(is0—C4H1Q)，正丁烷(n—C4HIG)，二氧化碳，一氧化二氮，氮?dú)?，?yōu)選為氟烴類(lèi)化合物中的一種或幾種。i寺別優(yōu)選為HFA134a和HFA227中的一種或其組合。所述的低揮發(fā)性組分可以包括但不僅限于，溶劑、潛溶劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、防腐劑中的一種或幾種。并也可應(yīng)用于非吸入的氣霧劑或噴霧劑。所述的適合的潛溶劑可以是但不僅限于乙醇或油酸，優(yōu)選的使用乙醇，適合的溶劑為甘油，丙二醇或聚乙二醇，優(yōu)選的使用甘油。溶劑和潛溶劑在此處亦可統(tǒng)稱為稀釋劑。所述低揮發(fā)組分還可以是但不僅限于以下組分，包括其他醇和二醇、例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycoforal(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇，包括植物油、有機(jī)酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸等不飽和羧酸。公知的應(yīng)用于氣霧劑、噴霧劑的穩(wěn)定劑、助懸劑、矯味劑的如糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；垸烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯垸酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類(lèi)如膽固醇、膽固醇酯。應(yīng)當(dāng)理解，，因?yàn)楣脑颍缁钚猿煞衷谖胙b置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計(jì)量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計(jì)量的比例。優(yōu)選的施用的比例是在所述的指明的計(jì)量比例內(nèi)。本發(fā)明的技術(shù)方案使用的活性成分可以制成粉霧劑，所述的粉霧劑由干燥粉末組成，得到干燥粉末的方法為以公知的粉碎方法如機(jī)械粉碎或噴霧干燥的方式對(duì)本發(fā)明的活性成分和藥用輔料進(jìn)行粉碎，優(yōu)選為中間直徑小于10pm的微?；母稍锓勰?，粉末物質(zhì)的，更優(yōu)選的中間直徑為從0.1至5pm。作為一種替換，細(xì)碎的活性成分可以與一個(gè)或多個(gè)可藥用的非活性成分，如添加劑，稀釋劑或載體等形成指定的混合物形式。本發(fā)明中使用的成分可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法得到這些優(yōu)選的形式。利用噴霧干燥法達(dá)到平均粒徑時(shí)載體中加入非離子表面活性劑以增加流動(dòng)性，優(yōu)選的非離子表面活性劑為泊洛沙姆?；钚猿煞植绰迳衬分亓勘葹?:(0.01~5)。本發(fā)明中使用的成分可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法得到這些優(yōu)選的形式。'本發(fā)明技術(shù)方案所得組合物可以用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病，尤其是制備治療哮喘的藥物。本發(fā)明的組合物可以通過(guò)口或鼻內(nèi)吸入給藥。該組合物適合于從干燥粉末吸入器，一種加壓的計(jì)量吸入器或噴霧器給藥，也適合于進(jìn)行氣霧給藥。當(dāng)組合物的活性成分適合于從加壓的吸入器給藥時(shí)，所述活性成分它們優(yōu)選地為中間直徑小于l(Hmi，優(yōu)選從0.1至5pm的微?；男问?。將它們懸浮或，優(yōu)選地，溶解于液體拋射劑混合物中。可使用的拋射劑包括或氫氟烷(優(yōu)選HFA227和/或HFA134a)、二氧化碳，一氧化二氮，氮?dú)?，三氯一氟甲?CCl3F)，二氯二氟甲垸(CC12F2)，二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(C3H"，異丁烷(iso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)。尤其優(yōu)選的拋射劑是HFA143a和/HFA227，其中每種拋射劑可單獨(dú)或與其他拋射劑混合地在組合物中使用，尤其優(yōu)選HFA143a與HFA227的混合物，優(yōu)選的HFA143a與HFA227混合物的密度與組合物中懸浮的顆粒密度相同或相近。組合物的活性成分作為粉霧劑使用時(shí)，任選地與其它的賦形劑、潤(rùn)滑劑和/或抗氧化劑組合中的一種或幾種使用。賦型劑、潤(rùn)滑劑統(tǒng)稱為粉霧劑載體。所述的適用于粉霧劑載體的輔料為乳糖、阿拉伯膠、葡聚糖、葡萄糖、甘露醇或可用于作為粉霧劑載體的氨基酸中的一種或幾種。優(yōu)選為乳糖。所述的氨基酸優(yōu)選為甘氨酸。本發(fā)明所述的組合物用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病時(shí)，優(yōu)選每劑量為10mg至100mg。每曰26劑。所述的"每劑量"，當(dāng)藥物組合物制成粉霧劑時(shí)，是指每個(gè)獨(dú)立的藥物組合物包裝物，如膠囊所包裝的供一次吸入的藥物組合物的量。當(dāng)藥物組合物制成氣霧劑時(shí)，是指每撳的藥物組合物的量。通過(guò)具體實(shí)施例中的研究與使用上述活性成分口服常釋劑型相比，在治療哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)用本發(fā)明的組合物可以達(dá)到與使用口服常釋劑型相當(dāng)?shù)男Ч?，并且活性成分的用量?jī)H為口服的很少的一部分。相應(yīng)的，在使用本發(fā)明制得的藥用組合物時(shí)，也可以降低
背景技術(shù)：
中所述的所述活性成分的副作用的發(fā)生率。大量己有的研究證明吸入療法(包括氣霧劑和粉霧劑)既有效，而且全身不良反應(yīng)少，因此是首選的用藥途徑。下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，實(shí)施例中的方案是為了用于進(jìn)一步解釋和理解本發(fā)明，不能認(rèn)為是本發(fā)明的實(shí)施僅限于實(shí)施例中所述的技術(shù)方案。具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)例進(jìn)一步來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但它并無(wú)意圖于限制申請(qǐng)的范圍。在實(shí)例中微?；猿Ｒ?guī)方式進(jìn)行，如機(jī)械研磨法或噴霧干燥法，以使每個(gè)組分的顆粒大小范圍適合于吸入給藥(符合中國(guó)藥典2005版的規(guī)定)；或者是溶液形式，也以常規(guī)方式進(jìn)行配制，使成普通溶液型或混懸液型，以便制成氣霧劑或噴霧劑。實(shí)施例1醋丙甲潑尼龍20g乙醇750g丙二醇150g二氯二氟甲烷1500g制備工藝將處方量的醋丙甲潑尼龍加入攪拌均勻乙醇和丙二醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門(mén)系統(tǒng)，分別再加壓注入二氯二氟甲垸，即得，理論灌裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶50撳，每撳含醋丙甲潑尼龍400ug。實(shí)施例2.甲潑尼龍12.5g乙醇200g丙三醇19.5gHFA227750gHFA134a750g維生素C7.5g制備工藝將處方量的醋丙甲潑尼龍加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙三醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門(mén)系統(tǒng)，分別再加壓HFA134a和HFA227，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶50撳，每撳含醋丙甲潑尼龍250yg實(shí)施例3將活性成分改為醋丙甲潑尼龍15.75g，其他成分均按照實(shí)施例2配制，得到組合物每撳315ug(折合甲潑尼龍250ug)實(shí)施例4將活性成分改為醋酸甲潑尼龍13.75g，其他成分均按照實(shí)施例2配制，得到組合物每撳275lig(折合甲潑尼龍250Pg)實(shí)施例5醋酸甲潑尼龍5g乙醇750g甘油150g二氯四氟乙垸1500g制備工藝將處方量的醋酸甲潑尼龍加入攪拌均勻的乙醇和甘油內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，€1^芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門(mén)系統(tǒng)，分別再加壓二氯四氟乙烷，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-50'C水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶50撳，每撳含醋酸甲潑尼龍100ug。實(shí)施例6醋丙甲潑尼龍15g乙醇200g丙三醇25g二氯四氟乙烷1500g維生素C7.5g制備工藝將處方量的醋丙甲潑尼龍加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙三醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門(mén)系統(tǒng)，再加壓二氯四氟乙垸，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶50撳，每撳含醋丙甲潑尼300ug。實(shí)施例7醋丙甲潑尼龍6.3g乙醇750g甘油150g三氯一氟甲垸1500g制備工藝將處方量的醋丙甲潑尼龍加入攪拌均勻的乙醇和甘油內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過(guò)濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門(mén)系統(tǒng)，分別再加壓三氯一氟甲烷，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無(wú)泄漏。每瓶50撳，每撳含醋丙甲潑尼龍鈉63ug(折合甲潑尼龍50ug)。實(shí)施例8醋丙甲潑尼龍630mg乳糖25000mg制備工藝將處方量醋丙甲潑尼龍鈉和乳糖混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的醋丙甲潑尼龍630yg(折合甲潑尼龍500ug),乳糖25mg。實(shí)施例9醋丙甲潑尼龍63mg乳糖25000mg制備工藝將處方量醋丙甲潑尼龍和乳糖混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的醋丙甲潑尼龍50ug，甘露醇25mg。實(shí)施例10醋酸甲潑尼龍100mg乳糖18.8g，泊洛沙姆0.2g制備工藝將處方量的上述物料配制成含固量3%的藥物乙醇溶液后，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到5um，過(guò)200目篩3次混勻后裝入膠囊中。理論灌囊數(shù)1000粒，每粒膠囊內(nèi)含微粉化的醋丙甲潑尼龍鈉100"g乳糖18.8mg。實(shí)施例11甲潑尼龍200mg甘氨酸25000mg制備工藝將處方量醋丙甲潑尼龍鈉、和甘露醇、混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊，成品率85%以上。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的醋丙甲潑尼龍鈉200Hg，甘露醇25mg，。實(shí)施例12甲潑尼龍25mg甘露醇25000mg制備工藝將處方量甲潑尼龍和甘露醇混合，用流能磨對(duì)藥物進(jìn)行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊，成品率85%以上。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的甲潑尼龍25"g，甘露醇25mg,。實(shí)施例13醋丙甲潑尼龍80mg乳糖25000mg泊洛沙姆50mg制備工藝將處方量的上述物料配制成含固量3%的藥物乙醇溶液后，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到5um，過(guò)200目篩3次混勻后裝入膠囊中。理論灌囊數(shù)IOOO粒。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的醋丙甲潑尼龍鈉80yg，乳糖25mg，泊洛沙姆50ug應(yīng)用實(shí)施例1比較甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍吸入與口服甲潑尼龍對(duì)組織胺誘導(dǎo)大鼠哮喘發(fā)作的影響1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選取健康幼年大鼠，體重180220g，雌雄不限。2實(shí)驗(yàn)儀器空氣壓縮機(jī)、氣霧噴頭、水銀檢壓計(jì)、底座、4L的玻璃鐘罩3實(shí)驗(yàn)藥品2%氯化乙酰膽堿、0.1%磷酸組織胺、甲潑尼龍氣霧劑(按實(shí)施例2配方配制)、醋酸甲潑尼龍氣霧劑(按實(shí)施例4配方配制)、醋丙甲潑尼龍氣霧劑(按實(shí)施例3配方配制)，甲潑尼龍片，4mg/片(天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司產(chǎn)，商品名尤金)。4數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗(yàn)。三、實(shí)驗(yàn)方法選取幼年大鼠，雌雄均可，體重為180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400國(guó)Hg的壓力噴入2%氯化乙酰膽堿和0.1%磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期.(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時(shí)間)，引喘潛期大于120秒的大鼠不予選用。取經(jīng)測(cè)定引喘潛伏期合格的大鼠IOO只，按引喘潛伏期隨機(jī)平均分為五組，也就是甲潑尼龍口服l組(Al組)、2組(A2組)、甲潑尼龍吸入組(B組)，醋丙甲潑尼龍吸入組(C組)，醋酸甲潑尼龍吸入組(D組)。次日給予受試藥物，給藥劑量Al組80"g/kg;A2組和160ug/kg，B組C組和D組的給藥劑量均為lOug/kg(以甲潑尼龍計(jì))。Al、A2組給藥60min后，B、C、D組給藥30min后，分別噴霧給予0.25%二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時(shí)動(dòng)物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘伏期為360s計(jì))四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果幾組動(dòng)物發(fā)生哮喘、直至抽搐跌倒的時(shí)間都有不同，見(jiàn)表l:表l對(duì)磷酸組織胺噴霧吸入誘導(dǎo)哮喘發(fā)作的影響(n=20，mean土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>，〈0.01表示與用藥前相比，各組用藥后的引喘潛伏期具有顯著性，卞〈0.05表示B、C、D組分別與A1、A2組引喘潛伏期比較具有顯著性差異。而※P〈0.05表示C組與B組D組具有顯著性。五、結(jié)論從表2可見(jiàn)，與高、低劑量口服(80ug/kg、160ug/kg)的甲潑尼龍相比，吸入甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍或醋丙甲潑尼龍治療在達(dá)到更好的效果的同時(shí)需要的劑量更小，而且本實(shí)驗(yàn)還表明，吸入給藥的的起效時(shí)間較快，能夠克服原來(lái)口服藥起效時(shí)間慢的缺點(diǎn)。從而既能通過(guò)減少藥物劑量的克服藥物本身的副作用，又能夠通過(guò)吸入的給藥方式提高藥物的起效時(shí)間，從而達(dá)到更好的治療效果。特別的，吸入醋丙甲潑尼龍(10ug/kg，以甲潑尼龍計(jì))的治療效果不但與口服甲潑尼龍(160"g/kg)相比具有顯著性(P<0.05)，而且與吸入同等劑量的甲潑尼龍相比，也具有顯著性(P<0.05)。由此說(shuō)明，不但甲潑尼龍及其可以藥用的鹽或酯化物在以吸入方式治療哺乳動(dòng)物的哮喘時(shí)與口服甲潑尼龍相比能具有更好的效果和更低的副作用，特別的，在甲潑尼龍的衍生物中，醋丙甲潑尼龍?jiān)谖胫委熛瓡r(shí)還具有特別突出的治療效果。權(quán)利要求1、一種用于制備治療哺乳動(dòng)物呼吸系統(tǒng)疾病的藥物的組合物，其特征在于所述的組合物由作為活性成分的一種或幾種甲潑尼龍及其可藥用的鹽或酯化物與一種或幾種可藥用的適用于可吸入的氣霧劑、粉霧劑的非活性成分構(gòu)成。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分的每次使用劑量以甲潑尼龍計(jì)為0.2ug/kg至10"g/kg，每日使用1次到4次，每日使用劑量以甲潑尼龍計(jì)為lwg/kg至20"g/kg。3、如權(quán)利要求1至2任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分選自甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍中的一種或幾種。4、如權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的活性成分優(yōu)選為醋丙甲潑尼龍。5、如權(quán)利要求I至4任一所述的藥物組合物其特征在于，所述的粉霧劑可藥用的輔料含有乳糖、甘露醇或可用于作為粉霧劑載體的氨基酸中的一種或幾種。6、如權(quán)利要求1至5任一所述的藥物組合物其特征在于，所述適于氣霧劑的可藥用的輔料含有拋射劑。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的拋射劑為HFA134a和HFA227中的一種或其組合。8、如權(quán)利要求1至7所述的藥物組合物其特征在于，所述的組合物為可吸入的氣霧劑、粉霧劑。9、如權(quán)利要求1至8中任一所述的藥物組合物其特征在于，所述的呼吸道疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病、變應(yīng)性鼻炎。10、如權(quán)利要求1至9中任一所述的藥物組合物，特征在于，所述的哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療呼吸道疾病特別是哮喘、尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K47/18GK101347437SQ20071005834公開(kāi)日2009年1月21日申請(qǐng)日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日發(fā)明者樂(lè)張,楊新意,郝于田,松陳申請(qǐng)人:天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司