專利名稱：：硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物制劑及其制備方法，特別是一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：心臟病是人類常見疾病，是人類健康的重要?dú)⑹?。其發(fā)病的早期表現(xiàn)是心絞痛。心絞痛呈陣發(fā)性發(fā)作，疼痛出現(xiàn)后常逐步加重，在35分鐘內(nèi)逐漸消失，很少超過15分鐘，如超過15分鐘應(yīng)考慮急性心肌梗塞的可能。典型癥狀表現(xiàn)為壓榨樣或緊縮樣疼痛，約占心絞痛患者的60%左右，常伴有焦慮或?yàn)l死的恐懼感。不典型的癥狀是將疼痛描述為燒灼樣或鈍痛等，但很少形容為針刺樣、刀割樣疼痛。發(fā)作時(shí)訴胸憋、胸悶的也不少見。心絞痛發(fā)作時(shí)，病人往往不自覺地停止原來的活動(dòng)，直至癥狀緩解。因此，有效的緩解心絞痛發(fā)作給病人帶來的痛苦，就要求抗心絞痛藥物起效必須快速釋放?？剐慕g痛類藥物主要由硝酸酯類、鈣拮抗劑、P-受體阻滯劑、天然植物提取物及中成藥構(gòu)成。硝酸酯類藥物是預(yù)防、治療心絞痛的代表性藥物，其療效確切，挽救了無數(shù)人的生命。但是該類藥物目前還是口服片劑給藥方式，其缺點(diǎn)是由于部分患者(如老年人和兒童)吞服較為困難，并且用藥受到一些特殊條件(如缺乏飲用水)的制約，從而影響了藥物治療的順應(yīng)性；其二，普通片劑崩解較慢，生物利用度較低，需要通過飲水并借助吞咽動(dòng)作來完成服藥過程，故現(xiàn)有的硝酸甘油普通片劑不能滿足所有患者的用藥需要。此外。硝酸甘油酯具有較強(qiáng)的揮發(fā)性，極易受溫度、濕度、包裝等因素的影響，所以硝酸甘油舌下片相當(dāng)不穩(wěn)定，其質(zhì)量令人堪憂。另外，由于舌下片還存在崩解時(shí)間過長的現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了硝酸甘油藥效的發(fā)揮?？谇槐澜馄?Orallydisintegratingtablets)是近年出現(xiàn)的藥物新劑型，該劑型無需用水(或只需少量水)也無需咀嚼，藥物置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽動(dòng)作進(jìn)入胃腸道吸收而起效，故特別適合于一些老年人、兒童和吞咽困難的患者，以及無水條件下的病人服用，其具有起效快、生物利用度高的特點(diǎn)。因此，研制開發(fā)一種能在口中迅速溶解的硝酸甘油舌下片劑，成為眾多藥學(xué)工作者的重要任務(wù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種服用方便，崩解迅速且生物利用度高的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑，該制劑在遇到唾液時(shí)即能迅速崩解并且輔料大部分溶解。在藥物變成液態(tài)后，可迅速經(jīng)舌下黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)。使一些冠心病急性發(fā)作時(shí)和/或吞咽困難的患者能夠方便地使用硝酸甘油藥物。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備工藝簡單，能快速在口腔崩解或溶解的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑，其特征在于它是由下述主藥和按重量比配制的輔料所制備的藥劑.-主藥是硝酸甘油溶液(指硝酸甘油無水乙醇溶液，含量10%，以下簡稱硝酸甘油溶液)，主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據(jù)處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計(jì)，主藥含量為0.80.9ml;輔料及其各組份重量比微晶纖維素1013060低取代羥丙基纖維素110崩解劑210乳糖3035木糖醇812PVP3。的醇溶液適量硬脂酸鎂12其中PVP3。的醇溶液"適量"是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被濕潤，以制成軟材為適量。本發(fā)明所述崩解劑是交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑，還可以如下制備:主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據(jù)處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計(jì)，主藥含量為0.885ml;輔料及其各組份重量比微晶纖維素10140低取代羥丙基纖維素10交聯(lián)聚維酮(崩解劑)6乳糖33木糖醇10PVP3。的醇溶液適量硬脂酸鎂1其中PVP3。的醇溶液"適量"是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被濕潤，以制成軟材為適量。其中本發(fā)明制劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮作為崩解劑；選50%乙醇配制的3y。PVP3。溶液作為粘合劑，其微晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素的配比為8:2。本發(fā)明制劑的制備工藝，按以下步驟進(jìn)行①按處方1量取微晶纖維素101，低取代羥丙基纖維素加適量的足以使微晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素混合物濕潤的PVP3。醇溶液，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒60。C烘干，制得空白顆粒，待用；②按處方量取乳糖，木糖醇，加入硝酸甘油溶液，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒3(TC減壓干燥，制得含藥顆粒；③將制得的空白顆粒與含藥顆?；旌?，加入交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂；④采用濕法制粒(結(jié)合空白顆粒法)壓片法，利用普通壓片機(jī)；調(diào)節(jié)壓片機(jī)的壓力為13Kg，壓片，片重60mg。本發(fā)明采用濕法制粒(結(jié)合空白顆粒法)壓片法，將空白顆粒與含藥顆粒分別制粒后混合，改變了過去在空白顆粒上噴藥包裹的傳統(tǒng)制備方法，提高了藥物穩(wěn)定性。調(diào)節(jié)壓片機(jī)的壓力為13Kg，壓制成的片劑，使得崩解時(shí)間加快。'本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明為口腔(舌下)崩解、溶解的片制，采用水溶性輔料為主，該制劑在遇到唾液時(shí)即能迅速崩解并且輔料大部分溶解。在藥物變成液態(tài)后，可迅速經(jīng)舌下黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)，口感良好，無砂粒感和苦澀感。這種片劑與市售硝酸甘油相比，具有更快的崩解和溶出速度，為迅速緩解心絞痛癥狀提供了方便。本發(fā)明采用濕法制粒壓片法，結(jié)合空白顆粒法，利用普通壓片機(jī)，工藝簡單成本低，具有廣闊的市場前景。圖1是硬度對(duì)口腔崩解片崩解時(shí)間的影響；圖2(A)是硝酸甘油對(duì)照品色譜圖；圖2(B)是本發(fā)明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑的色譜圖；圖3是本發(fā)明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑與市售硝酸甘油普通片的累計(jì)藥物溶出百分率曲線圖。具體實(shí)施例實(shí)施例1處方1:主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據(jù)處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計(jì)，主藥含量為0.85ml;輔料及其各組份重量比(輔料及其各組份重量以g計(jì)，PVP3。的醇溶液以ml計(jì))微晶纖維素10140低取代羥丙基纖維素10交聯(lián)聚維酮(崩解劑)6乳糖33木糖醇10PVP3。的醇溶液7.5硬脂酸鎂1本實(shí)施例主藥為酸甘油無水乙醇溶液(含量10%)，粘合劑PVP:;。的醇溶液，是將3gPVP3。溶解于100ml的50%乙醇，作為粘合劑。選交聯(lián)聚維酮作為崩解劑；其f晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素的配比為8:2。其中PVP3。的醇溶液7.5ml足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被濕潤，以制成軟材。本實(shí)施例的制備工藝，按以下步驟進(jìn)行①按處方量取微晶纖維素10140g，低取代羥丙基纖維素10g加7.5mlPVP3。醇溶液后足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被濕潤，制軟材，'用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒60'C烘干，制得空白顆粒；②按處方量取乳糖33g，木糖醇10g，加入硝酸甘油溶液3.655ml(硝酸甘油無水乙醇溶液.，含量10%)，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒3(TC減壓干燥，制得含藥顆粒；(D將制得的空白顆粒與含藥顆粒混合，加入交聯(lián)聚維酮6g、硬脂酸鎂lg，制得混合材料；④采用濕法制粒壓片法，結(jié)合空白顆粒法，調(diào)節(jié)壓片機(jī)的壓力為l3Kg，壓片，片重60mg，每片含硝酸甘油2mg。實(shí)施例2:本實(shí)施例優(yōu)選交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，是基于以下實(shí)驗(yàn)按上述實(shí)施例1的處方1中主藥與輔料的配合不變，其按重量比所配制的輔料中用同樣重量組分的交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別作為崩解劑，按上述實(shí)施例1制備工藝分別制備三種崩解片，將所得片劑進(jìn)行崩解時(shí)間的測定。表l是崩解時(shí)間的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，表2是數(shù)理統(tǒng)計(jì)結(jié)果。表l崩解時(shí)間的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)組別崩解時(shí)間(s)①交聯(lián)聚維酮29.876±5.316419②羧甲基淀粉鈉40.531±5.424528(S)v藤驗(yàn)甲甚纖維泰鈉5&73±8.830798表2單因素方差分析(崩解時(shí)間)離均差平方和自由度均方Sig.組間4257.6202128.81047.0720.0000000016組內(nèi)1221.0552745.224總5478.67529方差分析結(jié)果表明，應(yīng)用三種不同的崩解劑制得的口腔崩解片的崩解時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后經(jīng)多重比較，三種崩解劑兩兩之間均有差異。使用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑的口腔崩解片的崩解時(shí)間最短，因此，實(shí)施例l處方中優(yōu)選交聯(lián)聚維酮作為崩解劑。實(shí)施例3:按照實(shí)施例l處方l中主藥與輔料的配合不變，其按重量比所配制的輔料中的粘合劑，用75%乙醇、50%乙醇、(m乙醇分別制成3。/。PVP3。醇溶液和3。/cPVP3。水溶液，按上述實(shí)施例l制備工藝分別制備三種口腔崩解片。進(jìn)行崩解時(shí)間(s)測定，得到表3是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。表4是數(shù)理統(tǒng)計(jì)結(jié)果。表3實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)_組別_崩解時(shí)間(s)①75。/。乙醇制成3。/oPVP3。溶液32.087±6.010737②50。/。乙醇制成3。/oPVP3。溶液23.725±3.813544③3Q/。PVP3。水溶液_34.167±8.660721_表4單因素方差分析(崩解時(shí)間)_離均差平方和"~自由度ii^<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>方差分析結(jié)果表明，應(yīng)用三種不同的粘合劑制得的口腔崩解片的崩解時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。后經(jīng)多重比較，其中一組和二組，一組與三組之間存在顯著性差異，一組和三組之間不存在顯著性差異。應(yīng)用50%乙醇配制的PVP3。溶液制得的口腔崩解片的崩解時(shí)間最短。因此，優(yōu)選50%乙醇配制的3y。PVP3。溶液作為粘合劑為最佳。實(shí)施例4:按上述實(shí)施例1的處方1中主藥與輔料的配合不變，其輔料仍按重量比所配制，通過改變其輔料中的微晶纖維素101(MCC)與低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的配比，以確定微晶纖維素101與低取代羥丙基纖維素的比例。先將微晶纖維素101為45組分，低取代羥丙基纖維素為5組分確定為①組，其重量比為9:1;再將微晶纖維素101為40組份，低取代羥丙基纖維素為10組份確定為②組，其重量比為8:2。按上述實(shí)施例1制備工藝分別制備兩種崩解片，將所得片劑進(jìn)行崩解時(shí)間的測定。表5是崩解時(shí)間的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，表6是數(shù)理統(tǒng)計(jì)結(jié)果。表5實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)組別崩解時(shí)間(s)①M(fèi)CC:L-HPC二9:1②MCC:L-HPC=8:226.3070±4.5951017.9230±2.50577表6f—TestLevene's方差齊性檢驗(yàn)f一檢驗(yàn)結(jié)果FSig.tdfSig.(2-tailed)1.4070.2515.066180.0000806t一檢驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用微晶纖維素101(MCC)與低取代羥丙基纖維素(L-HPC)不同配比制得的兩種口腔崩解片的崩解時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，應(yīng)用8:2制得的口腔崩解片的崩解時(shí)間短。處方中選用8:2作為微晶纖維素101(MCC)與低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的配比。實(shí)施例5:硝酸甘油口腔(舌下)崩解片硬度對(duì)口腔崩解片崩解時(shí)間的影響按實(shí)施例1制備若干口腔崩解片的顆粒，將壓片機(jī)的壓力調(diào)節(jié)為8個(gè)數(shù)值，分別壓制成具有不同硬度的口腔崩解片共8組，進(jìn)行崩解時(shí)間的測定，以判定硬度對(duì)崩解的影響。表7是不同壓力所壓制出的口腔崩解片的崩解時(shí)間(s)測定表。表7硬度與崩解時(shí)間的關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>然后，將所得數(shù)據(jù)繪制成相應(yīng)的散點(diǎn)圖(如圖l所示)，并進(jìn)行相應(yīng)的方程擬合?？谇槐澜馄谋澜鈺r(shí)間是受硬度影響的，其可以通過壓片機(jī)壓力來控制硬度，壓力大于3Kg以后，崩解時(shí)間明顯延長。因此，通過調(diào)節(jié)壓片機(jī)小于3Kg的壓力，使本發(fā)明制劑的崩解時(shí)間較理想。實(shí)施例6:本發(fā)明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-乙腈(52:43:5)為流動(dòng)相；檢測波長為215nm。理論塔板數(shù)按硝酸甘油峰計(jì)算不低于2000，硝酸甘油峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測定法取供試品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于硝酸甘油1.25mg)，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理3分鐘，振搖20分鐘，使硝酸甘油溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，如圖2(A)、圖2(B)所示。實(shí)施例7:市售硝酸甘油舌下片與本發(fā)明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑的崩解時(shí)間檢査與比較。采用《中國藥典》2005年版(二部)規(guī)定的升降式崩解儀，進(jìn)行崩解時(shí)間的測定。所用的崩解介質(zhì)為37。c士rc的水。取供試品10片，分別置吊籃的玻璃管中，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行測定，用秒表記錄崩解所用的時(shí)間。所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。表8是基本統(tǒng)計(jì)量;表9是方差齊性檢驗(yàn)；表10是f一檢驗(yàn)。表8:基本統(tǒng)計(jì)量<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表9:方差齊性檢驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從上述結(jié)果可以看出，市售硝酸甘油舌下片與本發(fā)明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑的崩解時(shí)間之間存在差異，本發(fā)明硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑的崩解時(shí)間短。實(shí)驗(yàn)例硝酸甘油口腔(舌下)崩解片溶出度的檢査與比較取供試品，照溶出度測定法《中國藥典》2005年版(二部附錄XC第三法)，以水100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50r.min—、依法操作，于不同的時(shí)間分別取樣，經(jīng)0.45um濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密取硝酸甘油對(duì)照品適量，加水制成0.005mg/ml的溶液，作為對(duì)照品溶液。采用高效液相法測定，分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的溶出量。得到累計(jì)溶出百分率曲線(如圖3所示)。權(quán)利要求1、一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑，其特征在于它是由下述主藥和按重量比配制的輔料所制備的藥劑主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據(jù)處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計(jì)，主藥含量為0.8～0.9ml；輔料及其各組份重量比微晶纖維素10130～60低取代羥丙基纖維素1～10崩解劑2～10乳糖30～35木糖醇8～12PVP30的醇溶液適量硬脂酸鎂1～2其中PVP30的醇溶液“適量”是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被濕潤，以制成軟材為適量。2、如權(quán)利要求1所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑，其特征在于所述崩解劑是交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。3、如權(quán)利要求1或2所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑，其特征在于主藥是硝酸甘油溶液，其主藥含量根據(jù)處方中輔料乳糖和輔料木糖醇的混合物之重量來確定，以乳糖和木糖醇混合物每10g計(jì)，主藥含量為0.85ml;輔料及其各組份重量比微晶纖維素101低取代羥丙基纖維素交聯(lián)聚維酮(崩解劑)乳糖木糖醇PVP3。的醇溶液4010633101其中PVP3o的醇溶液"適量"是指足以使微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素的混合物被濕潤，以制成軟材為適量。4、如權(quán)利要求1或2或3所述的硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑，其特征在于選50%乙醇配制的3。/。PVP3。溶液作為粘合劑。5、一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片制劑的制備方法，其特征在于制備工藝按以下步驟進(jìn)行①按處方量取微晶纖維素101，低取代羥丙基纖維素加適量PVP:,(,醇溶液，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒6(TC烘干，制得空白顆粒；②按處方量取乳糖、木糖醇，加入硝酸甘油溶液(硝酸甘油無水乙醇溶液，含量10%).，制軟材，用擠出法使軟材通過16目篩，所得顆粒30'C減壓干燥，制得含藥顆粒；③將制得的空白顆粒與含藥顆?；旌?，加入交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，制得混合材料；④采用濕法制粒壓片法，結(jié)合空白顆粒法；調(diào)節(jié)普通壓片機(jī)的壓力為13Kg，壓片，片重60mg。全文摘要本發(fā)明是一種硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的制劑及其制備方法，采用水溶性輔料為主，其制劑在遇到唾液時(shí)即能迅速崩解并且輔料大部分溶解，可迅速經(jīng)舌下黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)。本發(fā)明主藥是硝酸甘油無水乙醇溶液(含量10％)，主藥含量以乳糖和木糖醇混合物每10g計(jì)，為0.8～0.9ml；輔料包括微晶纖維素101、低取代羥丙基纖維素、崩解劑、乳糖、木糖醇、PVP₃₀的醇溶液、硬脂酸鎂。本發(fā)明采用濕法制粒壓片法，結(jié)合空白顆粒法，將空白顆粒與含藥顆粒分別制粒后混合，改變了過去在空白顆粒上噴藥包裹的傳統(tǒng)制備方法，提高了藥物穩(wěn)定性；調(diào)節(jié)壓片機(jī)的壓力為1～3Kg，壓制成的片劑，使得崩解時(shí)間加快。文檔編號(hào)A61K31/21GK101229148SQ20071006054公開日2008年7月30日申請日期2007年12月28日優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日發(fā)明者群劉,房志仲,李曉華,楊金榮申請人:天津醫(yī)科大學(xué)