專利名稱：黑紫橐吾素a及其抑制格蘭氏陽(yáng)性菌的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一個(gè)從黑紫橐吾中分離得到的具有防治格蘭氏陽(yáng)性菌感染疾病的一個(gè)具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A及其可藥用鹽以及藥物組合物。該倍半萜具有明顯抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌生長(zhǎng)的功效，可以預(yù)期用于防治此二者感染引起的癤子、膿皰、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫。
背景技術(shù)：
金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，簡(jiǎn)稱“金葡菌”)是格蘭氏陽(yáng)性球菌，抗甲基西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)是20世紀(jì)80年代開(kāi)始出現(xiàn)的菌株，它是醫(yī)院內(nèi)和臨床上微生物流行病的主要病源，引起人的主要感染有癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、咽炎、子宮頸炎、盆腔炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫，是對(duì)人體健康影響極大的致病菌種。鏈球菌(Streptococcus species)是成鏈狀排列、兼性厭氧的格蘭氏陽(yáng)性桿菌。醫(yī)學(xué)上常見(jiàn)的致病性鏈球菌大部分屬于β溶血型，它們存在于人的皮膚、呼吸道、消化道以及尿殖道的黏膜上，能夠引起皮膚、呼吸道以及軟組織感染如肺炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、泌尿道炎癥以及關(guān)節(jié)炎等疾病。
橐吾屬(Ligularia genus)是菊科的一個(gè)小屬，全屬約130種，絕大多數(shù)種類產(chǎn)于亞洲，僅2種分布于歐洲。據(jù)記載，我國(guó)有橐吾屬植物111種，大部分種類集中于西南地區(qū)。在橐吾屬植物中倍半萜的含量較高，本屬一些種類的根含橐吾醚、橐吾醚醇、橐吾醇、艾里橐吾醇、橐吾酮、橐吾內(nèi)酯等化學(xué)成分，并以紫苑或山紫苑之名入藥，主治支氣管炎、哮喘、肺結(jié)核、咯血、肝炎等癥[SW Liu，中國(guó)植物志?？茖W(xué)出版社，1989，第4頁(yè)]。人們從該屬植物中分得了多種新的倍半萜類化合物，其中不少具有各種各樣的生物活性，這對(duì)我們進(jìn)一步尋找新骨架倍半萜以及新的活性靶點(diǎn)，提供了雄厚的物質(zhì)基礎(chǔ)。
黑紫橐吾[Ligularia atroviolacea(Franch.)Hand.-Mazz.]為多年生草本植物，根肉質(zhì)、多數(shù)；莖直立、不分枝；高25-60厘米；被密的黑紫色有節(jié)長(zhǎng)柔毛，上部近花序處混生白色蛛絲狀毛，基部直徑3-5毫米，被枯存葉柄纖維包圍。小花全部管狀，多數(shù)，黃色，長(zhǎng)6-7毫米，管部長(zhǎng)約3毫米，冠毛淡黃色，與花冠近等長(zhǎng)。瘦果圓柱形，長(zhǎng)約5毫米，光滑。花果期8-12月。主產(chǎn)于云南西北部。生于海拔3000-4000米的冷杉林下、高山草地[SW Liu，中國(guó)植物志?？茖W(xué)出版社，1989，77頁(yè)，41頁(yè)]。云南民間用于清熱解毒及治療感冒、咳嗽用。但是，對(duì)于黑紫橐吾的化學(xué)成分研究和生物活性研究尚少見(jiàn)報(bào)道。黑紫橐吾的化學(xué)成分研究至今只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道[R Hanai等，Chemical and geneticstudy of Ligularia tongolensis，Ligularia cymbulifera andLigularia atroviolacea in the Hengduan mountains of China，Bulletin Chemical Society of Japan，2005，78，1302-1308]，該文作者采用液相層析與質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)以及液相層析與核磁共振波譜聯(lián)用(LC-NMR)等技術(shù)結(jié)合1H-1H COSY以及HSQC等二維波譜技術(shù)手段鑒定出其中三個(gè)主要成分為呋喃雅檻藍(lán)烷倍半萜3β-當(dāng)歸?；?呋喃并艾里莫芬烷-15，6α-內(nèi)酯、3β，6β-二當(dāng)歸?；?呋喃并艾里莫芬烷-15酸、3β-當(dāng)歸酰基-6β-(3-甲基丁?；?呋喃并艾里莫芬烷-15酸。
本發(fā)明人對(duì)該植物提取物通過(guò)多種正、反相層析手段得到該有效抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌活性的一個(gè)活性化合物，又經(jīng)紅外、質(zhì)譜、紫外和核磁共振波譜等綜合解析推導(dǎo)出其化學(xué)結(jié)構(gòu)為前人未報(bào)道過(guò)的一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A。該結(jié)構(gòu)新穎的反式丁烯具有抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌生長(zhǎng)的生物活性，因此可期待用于制備與格蘭氏陽(yáng)性菌，尤其是金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌有關(guān)的生理改變或疾病的治療藥物及預(yù)防保健品，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種從菊科植物黑紫橐吾中得到的具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A及其可藥用鹽和抗菌用途；本發(fā)明的另一目的是提供了將本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和治療由金黃色葡萄球菌和/或乙型溶血性鏈球菌引起的癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫的藥物及與上述疾病有關(guān)的醫(yī)藥或保健品用途。
本發(fā)明的另一目的是提供了含有本發(fā)明的含氯呋喃并艾里莫芬烷的藥物組合物。
本發(fā)明通過(guò)從菊科植物黑紫橐吾中提取制備得到一種具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A，具體結(jié)構(gòu)如下 式(1)其名稱為黑紫橐吾素A(Ligulatrovine A)，即2-[氧-(4-甲基-6-羧酸-[8，9H]二氫萘)基]-3-[氧-(4-甲基-6-羧酸-[8，9H]二氫萘)基]-反式-2-丁烯。
式(1)化合物主要來(lái)源于黑紫橐吾[Ligularia atroviblacea(Franch.)Hand.-Mazz.]，其可以是的黑紫橐吾任一部位，即可以是其根、莖、葉、種子、皮、果實(shí)，也可以是它們的混合物。優(yōu)選地下部分。
本發(fā)明的特點(diǎn)是，從黑紫橐吾中分離提純的式(1)化合物具有重要的生物活性，其具有很強(qiáng)的抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌作用，提供了可期待用于制備與格蘭氏陽(yáng)性菌有關(guān)，尤其是金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌引起的生理改變或疾病的治療藥物及預(yù)防保健品。上述生理改變或疾病包括但不限于癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫。
具體實(shí)施方案本發(fā)明人對(duì)該黑紫橐吾提取物通過(guò)多種正、反相層析手段得到該有效抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌活性的一個(gè)活性化合物，又經(jīng)紅外、質(zhì)譜、紫外和核磁共振波譜等綜合解析推導(dǎo)出其化學(xué)結(jié)構(gòu)為前人未報(bào)道過(guò)的一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯(黑紫橐吾素A)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該結(jié)構(gòu)新穎的反式丁烯成分具有抑制金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌生長(zhǎng)的功能；可以用于防治由金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌引起的癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫；從而可能開(kāi)發(fā)出防治上述癥狀或疾病的醫(yī)藥保健品，以及抗感染類藥物組合物。這種藥物組合物可以用制藥領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)制成各種劑型，如片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、滴丸、注射劑、透皮貼劑、氣霧劑等。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面以實(shí)施例的形式說(shuō)明式(1)化合物制備的過(guò)程，以及其抑制格蘭氏陽(yáng)性菌的生物活性。必須說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1黑紫橐吾素A的制備1.1儀器與試劑熔點(diǎn)用顯微熔點(diǎn)儀(北京泰克公司生產(chǎn))測(cè)定，溫度未校正；旋光在日本產(chǎn)Polax-2L型自動(dòng)旋光儀上測(cè)定；紅外光譜(IR)由BrukerVector-22紅外光譜儀測(cè)定，經(jīng)KBr壓片；紫外光譜用Shimadzu UV-240紫外分光光度計(jì)測(cè)定；核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)和2D NMR由INOVA型超導(dǎo)核磁共振波譜儀(VARIAN INOVA-400MHz)測(cè)定(四甲基硅醚為內(nèi)標(biāo))；電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)由Bruker Esquire3000+質(zhì)譜儀測(cè)定，柱層析用硅膠(100-200，200-300，300-400目)以及薄層層析用硅膠GF254(10-40目)均由青島海洋化工廠生產(chǎn)；所用試劑均為分析純，其中石油醚沸程為60-90℃；薄層制備層析(PTLC)用Merck公司的鋁箔硅膠板；柱色譜用聚酰胺(14-30和100-200目)采用浙江省臺(tái)州市路橋四甲生化塑料廠產(chǎn)品；葡聚糖凝膠(Sephadex LH-20)采用瑞典Amersham Pharmacia Biotech AB公司產(chǎn)品；反相硅膠(RP-18)采用日本Fuji Silysia Chemical公司的Chromatorex產(chǎn)品；MCI為日本三菱化工公司產(chǎn)品，薄板(TLC)檢測(cè)用254nm和365nm的紫外燈；顯色劑用碘蒸氣、10％硫酸-乙醇以及溴甲酚綠溶液或磷鉬酸溶液加熱顯色。
1.2植物來(lái)源與鑒定供提取用黑紫橐吾藥材地下部分于2001年8月采自于云南麗江境內(nèi)，由中科院昆明植物所彭華教授鑒定為黑紫橐吾(Ligulariaatroviolacea(Franch.)Hand.-Mazz.)。
1.3提取與分離樣品地下部分曬干粉碎(干重5.0公斤)后用95％工業(yè)酒精沸水下熱提兩次，提取液冷卻后合并，經(jīng)減壓濃縮得389克棕褐色粘稠狀初提物。用蒸餾水制成懸浮液后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分配萃取。各有機(jī)層減壓蒸干后分別得26克，127克，89克，水層為147克。
取乙酸乙酯萃取浸膏120克，用150克200-300目硅膠拌樣揮干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(2500克)，用氯仿-甲醇系統(tǒng)梯度洗脫(0∶1→1∶0)。經(jīng)薄層TLC檢測(cè)后合并成14個(gè)粗組分(F1-F14)。F7(21克)過(guò)MCI柱(100克)，用水-甲醇系統(tǒng)梯度洗脫，70％甲醇洗脫部位(4.8克)過(guò)硅膠柱(100克)用石油醚-丙酮系統(tǒng)(8∶1，6∶1和4∶1)梯度洗脫，4∶1洗脫部位(231毫克)經(jīng)過(guò)重結(jié)晶的式(1)化合物(8毫克)。
1.4結(jié)構(gòu)鑒定式(1)化合物為白色粉末狀固體，電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)給出其分子離子峰[M+H]+為m/z461，但是在13C-NMR和DEPT譜中只顯示14個(gè)C信號(hào)，因此，可以推測(cè)該化合物中存在兩個(gè)完全對(duì)稱的結(jié)構(gòu)單元，所以化合物的分子式可以初步推斷為C28H28O6。式(1)化合物在薄層TLC板上溴甲酚綠顯藍(lán)色，同時(shí)在IR譜中也顯示有羧基(3161，1726cm-1)，雙鍵(1649cm-1)以及苯環(huán)(1596，1540和1456cm-1)的特征吸收峰。1H-NMR譜和13C-NMR譜顯示存在14個(gè)質(zhì)子信號(hào)(包括一個(gè)羥基質(zhì)子信號(hào)峰)，14個(gè)C信號(hào)(2×CH3，2×CH2，3×CH，7×C)。在HSQC譜中顯示式(1)化合物的結(jié)構(gòu)片斷在低場(chǎng)區(qū)存在6個(gè)芳基碳[δ155.4(s)，142.3(d)，136.9(s)，127.1(s)，117.6(s)，108.6(d)]，一個(gè)雙鍵[δ134.4(s)，138.9(d)]，一個(gè)不飽和的羧基碳[δ169.6(s)]以及一個(gè)烯碳[δ129.7(s)]，據(jù)此可以推斷式(1)化合物的兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元是通過(guò)雙鍵相連的。在1H-NMR譜中顯示出2個(gè)低場(chǎng)的雙峰信號(hào)[δ7.48(雙峰，J＝1.6Hz)，7.19(雙峰，J＝1.6Hz)]，推斷出化合物中存在1，3，4，5-四取代苯環(huán)[李潤(rùn)卿主編，《有機(jī)結(jié)構(gòu)波譜分析》，天津大學(xué)出版社，天津，2002，88頁(yè)]。根據(jù)1H-NMR、13C-NMR和DEPT譜數(shù)據(jù)，兩個(gè)高場(chǎng)區(qū)的甲基(δ2.51單峰，2.39單峰)應(yīng)該連在雙鍵或者苯環(huán)上。在式(1)化合物的HMBC遠(yuǎn)程相關(guān)圖譜中，甲基(δ2.39單峰)同苯環(huán)的C-5、C-6和C-7相關(guān)，另一個(gè)甲基(δ2.51單峰)同C-13相關(guān)，由此可知，2個(gè)甲基分別連在C-6位以及C-13雙鍵上。1H-1H COSY中的相關(guān)信息可以推斷出化合物中存在如下結(jié)構(gòu)片斷-CH2-CH2-CH＝。結(jié)合HMBC遠(yuǎn)程相關(guān)信號(hào)，H-1(δ2.76，三重峰，J＝7.2Hz，2H)同C-9(δ108.6，d)，C-5(δ127.1，s)以及C-3(δ138.9，d)相關(guān)；H-3(δ7.10，雙雙峰，J＝12.8，6.4Hz，1H)同C-1(δ31.0，t)，C-5(δ127.1，s)以及羰基C-11(δ169.6，s)相關(guān)；因此亞甲基C-1以及烯碳C-4連在苯環(huán)的5和10位，為了保證苯環(huán)為1，3，4，5-四取代，因此還有一個(gè)取代基必須連在苯環(huán)的8位，且根據(jù)分子式以及13C-NMR譜位移可推測(cè)為連氧的取代基團(tuán)。在HMBC譜中H-14(δ2.51，單峰，3H)僅和烯碳C-13(δ129.7，單峰)具有遠(yuǎn)程相關(guān)，因此此基團(tuán)作為兩個(gè)結(jié)構(gòu)片斷間的連接紐帶連接在苯環(huán)的8位(結(jié)構(gòu)片斷見(jiàn)下圖A)。而式(1)化合物的分子結(jié)構(gòu)是由如圖所示的兩個(gè)相同的結(jié)構(gòu)單元組成的對(duì)稱結(jié)構(gòu)，因此式(1)化合物的結(jié)構(gòu)得到確證為黑紫橐吾素A(Ligulatrovine A)，即2-[氧-(4-甲基-6-羧酸-[8，9H]二氫萘)基]-3-[氧-(4-甲基-6-羧酸-[8，9H]二氫萘)基]-反式-2-丁烯。
黑紫橐吾素A(Ligulatrovine A)白色粉末；C28H28O6；[α]D20+14.5°(氯仿；c 0.20)；電噴霧質(zhì)譜ESI-MS m/z461[M+H]+；紅外光譜IRvmaxKBr(cm-1)3161，1726，1649，1596，1540，1456；核磁共振氫譜1H-NMR(氘代丙酮，400MHz)δ2.24(4H，多重峰，H-2 and H-2’)，2.38(6H，雙峰，J＝1.2Hz，H-12及H-12’)，2.51(6H，單峰，H-14及H-14’)，2.76(4H，三重峰，J＝7.2Hz，H-1及H-1’)，7.10(2H，雙三重峰，J＝12.8，6.4Hz，H-3及H-3’)，7.19(2H，雙峰，J＝1.6Hz，H-9及H-9’)，7.48(2H，雙峰，J＝1.6Hz，H-7及H-7’)；13C-NMR(氘代丙酮，100MHz)δ11.1(q，C-14及C-14’)，18.3(q，C-12及C-12’)，23.8(t，C-2及C-2’)，31.0(t，C-1及C-1’)，108.6(d，C-9及C-9’)，117.6(s，C-6及C-6’)，127.1(s，C-5及C-5’)，129.7(s，C-13及C-13’)，134.4(s，C-4及C-4’)，136.9(s，C-10及C-10’)，138.9(d，C-3及C-3’)，142.3(d，C-7及C-7’)，155.4(s，C-8及C-8’)，169.6(s，C-11及C-11’)。
實(shí)施例2式(1)化合物抑制格蘭氏陽(yáng)性菌能力檢測(cè)2.1原理采用“管碟法”研究試驗(yàn)藥物的體外抗菌活性，是利用加在牛津杯中的試驗(yàn)藥物擴(kuò)散到接種有試驗(yàn)菌的培養(yǎng)基中，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，通過(guò)檢測(cè)在牛津杯周?chē)纬傻囊志Φ闹睆酱笮?lái)確定試驗(yàn)藥物的抗菌活性。
2.2檢測(cè)菌金黃色葡萄球菌26003-23，購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所。
乙型溶血性鏈球菌32210，購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所。
2.3試驗(yàn)藥物DMSODMSO溶劑對(duì)照；諾氟沙星1.25mg/ml；式(1)化合物5.0mg/ml；樣品用DMSO溶解。
2.4方法與步驟2.4.1、M-H瓊脂、M-H肉湯及試驗(yàn)菌液的制備。
2.4.2、雙碟的制備(1)、M-H瓊脂底層取滅菌M-H瓊脂液體自然冷卻凝固。
(2)、M-H瓊脂菌層取菌液150μl與30mlM-H瓊脂混勻。取約5ml含菌液瓊脂，均勻攤布在具有M-H瓊脂底層的平皿內(nèi)。
2.4.3、待培養(yǎng)基凝固后，在每個(gè)平皿中均勻放立加滿試驗(yàn)藥液牛津杯。
2.4.4、置37℃培養(yǎng)24小時(shí)。
2.4.5、用游標(biāo)卡尺測(cè)量抑菌圈直徑。結(jié)果見(jiàn)下表。
式(1)化合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)致病菌的抑菌圈直徑(mm)

2.5實(shí)驗(yàn)結(jié)論通過(guò)采用“微量稀釋法”研究式(1)化合物對(duì)金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌的體外抗菌活性。結(jié)果表明式(1)化合物對(duì)金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌有較好的抗菌活性。說(shuō)明其為潛在的抑制格蘭氏陽(yáng)性菌活性物質(zhì)，具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)價(jià)值。
本發(fā)明所述的式(1)化合物可以與藥學(xué)上常用的輻料或載體結(jié)合，制備得到具有預(yù)防和治療由金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌引起的感染之藥物及藥物組合物或保健品。上述各類藥物組合物或者保健品可以采用片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
本發(fā)明的式(1)化合物還可以與現(xiàn)已上市的金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌抑制劑和/或其他治療類似格蘭氏陽(yáng)性菌感染相關(guān)病癥的治療藥物及其原料藥如頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、以及磺胺類如沙星等藥物品種聯(lián)合使用，制備得到具有治療格蘭氏陽(yáng)性菌感染相關(guān)病癥功效活性的組合物或復(fù)方制劑，可預(yù)期成為治療格蘭氏陽(yáng)性菌感染疾病藥品或者保健品。上述各類藥物組合物或者保健品可以采用片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑等劑型藥物，包括采用現(xiàn)已公認(rèn)的藥劑學(xué)常識(shí)常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。
權(quán)利要求
1.一種具式(1)所示之對(duì)稱結(jié)構(gòu)的聚合體及其可藥用鹽，式(1)化合物的特征是2-[氧-(4-甲基-6-羧酸-[8，9H]二氫萘)基]-3-[氧-(4-甲基-6-羧酸-[8，9H]二氫萘)基]-反式-2-丁烯，稱為黑紫橐吾素A(Ligulatrovine A)。 式(1)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之黑紫橐吾素A及其可藥用鹽，其用于制備預(yù)防或治療格蘭氏陽(yáng)性菌感染的相關(guān)癥狀或疾病的藥物之用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中格蘭氏陽(yáng)性菌感染的相關(guān)癥狀或疾病是因金黃色葡萄球菌或乙型溶血性鏈球菌感染所致的病癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3，金黃色葡萄球菌感染引起的相關(guān)癥狀或疾病是指癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、咽炎、子宮頸炎、盆腔炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫。
5.根據(jù)權(quán)利要求3，乙型溶血性鏈球菌感染所致相關(guān)炎癥是指皮膚、呼吸道以及軟組織感染如肺炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、泌尿道炎癥，以及關(guān)節(jié)炎疾病。
6.一種用于預(yù)防或治療格蘭氏陽(yáng)性菌感染的相關(guān)癥狀或疾病的藥物組合物，其含有作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1所述之黑紫橐吾素A及其可藥用鹽，以及其混合物和可藥用載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其作用是預(yù)防和治療金黃色葡萄球菌和/或乙型溶血性鏈球菌感染引起的癤子、膿皰、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其可以是片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、洗劑、栓劑、擦劑、注射劑、透皮貼劑或氣霧劑，還可以采用現(xiàn)代制藥界所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一個(gè)從黑紫橐吾中分離得到的具有防治金黃色葡萄球菌和乙型溶血性鏈球菌感染疾病的一個(gè)具對(duì)稱結(jié)構(gòu)的反式丁烯黑紫橐吾素A及其可藥用鹽和藥物組合物。該倍半萜可顯著抑制格蘭氏陽(yáng)性菌的生長(zhǎng)，可以預(yù)期用于防治此類細(xì)菌感染引起的癤子、膿皰、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、乳腺炎、膀胱炎、盆腔炎、泌尿道炎癥、前列腺炎、菌血癥、中毒性休克綜合癥、淋巴結(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、咽炎、子宮頸炎，以及肌肉、皮膚、尿殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膿腫。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101050177SQ200710068539
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月15日
發(fā)明者黃可新, 趙軍, 施樹(shù)云, 馬建設(shè), 王彩芳, 王曉雨, 董南, 趙昱 申請(qǐng)人:溫州醫(yī)學(xué)院