專利名稱：地氯雷他定包衣片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的組合物及其制備方法，尤其是地氯雷他定片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
地氯雷他定是非鎮(zhèn)靜性的長效三環(huán)類抗組胺藥。美國專利US4659716首次對地氯雷他定進(jìn)行了詳細(xì)的描述。地氯雷他定可以通過選擇性地阻斷外周H1受體，抑制各種過敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白細(xì)胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。
地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為白色或類白色固體，微溶于水，易溶于乙醇和丙二醇。其結(jié)構(gòu)如下 專利WO02/42290中公開了一些地氯雷他定的制備方法，而且公開了含有該藥與乳糖的組合物。市售地氯雷他定片劑ClarinexTM的藥用輔料包括磷酸鈣、微晶纖維素、玉米淀粉、滑石粉、棕櫚蠟、白蠟，其包衣材料為單羥基乳糖、羥丙基纖維素、二氧化鈦和聚乙烯乙二醇。
地氯雷他定是仲胺類化合物，對酸和糖類物質(zhì)敏感，極易發(fā)生Maillard反應(yīng)而產(chǎn)生N-甲酰地氯雷他定，不僅如此，地氯雷他定的伯胺對氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解生生去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質(zhì)，造成制劑顏色加深變成棕色。專利US6100274和US2002/0123504中公開了地氯雷他定在常規(guī)填充劑乳糖的存在下，在常規(guī)存儲條件中不穩(wěn)定，地氯雷他定會與乳糖發(fā)生Maillard反應(yīng)，從而降解產(chǎn)生N-甲酰地氯雷他定。
美國專利US2002/123504中公開了多種解決地氯雷他定制劑不穩(wěn)定性的方法，包括1)使用無水地氯雷他定原料；2)增加地氯雷他定的粒徑；3)采用無吸濕性的地氯雷他定；4)用保護(hù)性輔料對地氯雷他定粉末包衣；5)避免使用酸性輔料和乳糖等輔料。
美國專利US6100274中公開了向地氯雷他定處方中添加堿性鈣鹽、鈉鹽和鋁鹽，同時避免使用乳糖和硬脂酸來控制地氯雷他定降解的方法。專利WO2005/065047中公開了含有抗氧化劑、堿性金屬鹽(如鈉鹽、鈣鹽和鋁鹽)、堿性有機(jī)物質(zhì)和其他藥學(xué)可接受載體的地氯雷他定的穩(wěn)定制劑，通過抗氧化劑和堿性物質(zhì)的結(jié)合降低地氯雷他定的降解。專利CN03129937中也公開了使用無機(jī)硫或有機(jī)硫這類抗氧化劑解決地氯雷他定易于氧化的問題。在實際生產(chǎn)過程中，堿金屬鹽的使用雖然可以降低酸性輔料對地氯雷他定穩(wěn)定性的影響，卻容易提高地氯雷他定單個最大雜質(zhì)的含量，仍然不能很好的解決地氯雷他定制劑的不穩(wěn)定性。
專利CN1246794中使用大顆粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定與乳糖的反應(yīng)，但是由于顆粒的增大，影響藥物的溶出度，進(jìn)而影響生物利用度的下降。
專利CN1246794中使用惰性或不活潑的包衣材料將地氯雷他定顆粒包衣的方法，避免地氯雷他定與乳糖的接觸，降低其降解。還采用無水的儲存條件，適用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對其進(jìn)行包裝。但是，這些特殊的包裝材料大大增加了藥物的生產(chǎn)成本。
專利CN02128998中公開了將氯雷他定與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)成復(fù)合鹽的方法改善其穩(wěn)定性，而CN02144874則公開了將地氯雷他定與富馬酸成鹽的方法解決其穩(wěn)定性的問題；雖然這兩種方法不限制乳糖或酸性輔料的使用，但是需要通過脫色、濃縮、析晶等過程，增加了原料藥的合成工藝，提高了生產(chǎn)成本。
專利CA02547274公開了選擇氨基酸為輔料可以減少地氯雷他定與乳糖反應(yīng)降解成N-甲酰地氯雷他定，所用的氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、半胱氨酸、組胺酸和酪氨酸。但是該專利沒有報道氨基酸對酸性輔料的影響，也沒有報道氨基酸是否具有防止地氯雷他定發(fā)生氧化降解的作用。
專利WO2006/020534公開了一種以離子交換樹脂為輔料的地氯雷他定片劑，很好的解決了地氯雷他定對酸性輔料和乳糖的不穩(wěn)定性，使地氯雷他定可以與多種輔料組合。但是該方法使用的輔料價格高，增加了生產(chǎn)成本。
在實踐中發(fā)現(xiàn)，地氯雷他定片劑中，地氯雷他定不僅容易氧化而降解，還極易潮解，導(dǎo)致地氯雷他定片劑中有關(guān)物質(zhì)迅速增加，影響藥品的外觀和質(zhì)量。地氯雷他定片的有關(guān)物質(zhì)的含量已成為生產(chǎn)質(zhì)量控制的一個重要參數(shù)，到目前為止，地氯雷他定的穩(wěn)定性控制問題一直未得到很好解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種地氯雷他定的包衣片劑，解決了地氯雷他定遇氧遇潮不穩(wěn)定的問題和遇氧氣降解的問題，提高地氯雷他定片劑的安全性和穩(wěn)定性，使其更有效的發(fā)揮治療作用。不僅如此，還避免了使用高價格輔料，減少了對原料藥的處理程序，降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明中采用如下技術(shù)方案a)片芯以地氯雷他定作為主藥，配以β環(huán)糊精、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物、PEG和亮氨酸為輔料；和b)包衣輔料是羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000。
本發(fā)明中，使用β環(huán)糊精作為原料包裹劑，可以將地氯雷他定很好的包埋，既有效地避免了地氯雷他定易受氧氣降解的問題，又起到包裹地氯雷他定防潮的作用，提高了地氯雷他定穩(wěn)定性。而且，實驗發(fā)現(xiàn)，β環(huán)糊精能夠促進(jìn)藥物的溶出，有助于地氯雷他定體內(nèi)的吸收本發(fā)明中，使用亮氨酸作為潤滑劑，發(fā)現(xiàn)亮氨酸可以代替堿金屬或堿土金屬鹽類潤滑劑，具有防止地氯雷他定氧化的作用，有效地解決了堿金屬或堿土金屬鹽導(dǎo)致的有關(guān)物質(zhì)的升高。
本發(fā)明還意外地發(fā)現(xiàn)，β環(huán)糊精和亮氨酸的使用還可以降低酸性輔料對于地氯雷他定的影響，減少地氯雷他定因酸性輔料產(chǎn)生的降解，進(jìn)一步提高了地氯雷他定的穩(wěn)定性。
上述地氯雷他定的含量為總片重的2.3～5.0％。
上述片芯的輔料中，β環(huán)糊精的含量為總片重的4.2～9.2％，甘露醇的含量為總片重的19.3～24.5％，低取代羥丙基纖維素的含量為總片重的5.5～10.6％，硫酸鈣二水合物的含量為總片重的2.7～7.0％，PEG的含量為總片重的4.6～9.8％，亮氨酸的含量為總片重的0.5～3％。
上述包衣輔料中，羥乙基纖維素的的含量為總片重的18.0～23.0％，硬脂酸的含量為總片重的1.0％～3.0％，PEG6000的含量為總片重的13.0～18.4％。
本發(fā)明片芯輔料PEG可以是PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000等熔點為4～70℃的聚乙二醇。優(yōu)選PEG4000或PEG6000。
本發(fā)明提供了一種地氯雷他定包衣片及的制備方法，該方法包括以下步驟1)在20℃以下，將地氯雷他定與β環(huán)糊精、PEG研磨混合，過篩制粒；2)將操作1)中所得顆粒與甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物和亮氨酸混合均勻后壓片得片芯；3)將羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000混合均勻，得包衣材料；4)將操作3)得到的包衣材料填充在壓片機(jī)沖模上，然后加入操作2)得到的片芯，然后再在片芯上層填充操作3)得到的包衣材料，壓片得地氯雷他定包衣片。
上述操作1)中，地氯雷他定與β環(huán)糊精和PEG通過球磨機(jī)研磨混合均勻，溫度20℃以下能夠避免地氯雷他定在高溫情況下變質(zhì)。所述的過篩制粒是通過快速整粒機(jī)1.0mm篩網(wǎng)整粒粉碎制得顆粒。
上述操作1)中，所述的PEG是指PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000等熔點為4～70℃的聚乙二醇。優(yōu)選PEG4000或PEG6000。
上述操作2)中，制得的片芯硬度為3.2kg/cm2至4.5kg/cm2。
上述操作3)中，采用常溫干粉混合，避免了包衣輔料與水的接觸。
上述操作4)中，先填充的包衣輔料的重量是總片重的3％，放入片芯后再填入的包衣材料的輔料重量是總片重的3％。與普通的包衣技術(shù)不同，本發(fā)明的包衣過程采用的是無溶劑和加熱的壓制式包衣工藝。
本發(fā)明片劑的制備方法不使用溶劑和加熱，減少了加熱和潮濕對地氯雷他定的影響，減少了對原料的處理程序，很好的解決了片劑中有關(guān)物質(zhì)上升較快的問題。
本發(fā)明有效地解決了輔料對地氯雷他定的影響，減少了地氯雷他定遇氧和對酸性輔料不穩(wěn)定的問題，與現(xiàn)有技術(shù)相比，還解決了地氯雷他定受潮降解的問題，進(jìn)一步提高了藥品的穩(wěn)定性。不僅如此，本發(fā)明所述的地氯雷他定包衣片不需要采用高成本的包裝材料和輔料，提高藥品質(zhì)量的同時還減少了藥品的生產(chǎn)成本。
實施例實施例1地氯雷他定含量2.3％的包衣片劑處方及制備方法

1)在20℃以下，將5g地氯雷他定與20gβ環(huán)糊精和15.6gPEG4000通過球磨機(jī)研磨混合均勻后，將所得的混合物用快速整粒機(jī)1.0mm篩網(wǎng)制粒粉碎得顆粒；2)將操作1)中所得顆粒與53g甘露醇、23g低取代羥丙基纖維素、10.2g硫酸鈣二水合物和4.56g亮氨酸混合均勻后壓制得片芯，控制片的硬度在3.2kg/cm2至4.5kg/cm2；3)將49.9g羥乙基纖維素、6.51g硬脂酸和29.3gPEG6000混合均勻，得包衣材料；4)取包衣材料(占總片重的3％)填充在壓片機(jī)沖模上，然后加入片芯，然后再在片芯上層填充包衣材料(占總片重的3％)，壓片得地氯雷他定包衣片。
實施例2地氯雷他定含量5.0％的包衣片劑處方及制備方法

1)在20℃以下，將5g地氯雷他定與7.3gβ環(huán)糊精和7gPEG4000通過球磨機(jī)研磨混合均勻后，將所得的混合物用快速整粒機(jī)1.0mm篩網(wǎng)制粒粉碎得顆粒；2)將操作1)中所得顆粒與21.8g甘露醇、10.6g低取代羥丙基纖維素、5.4g硫酸鈣二水合物和3g亮氨酸混合均勻后壓制得片芯，控制片的硬度在3.2kg/cm2至4.5kg/cm2；
3)將20g羥乙基纖維素、2g硬脂酸和17.9gPEG6000混合均勻，得包衣材料；4)取包衣材料(占總片重的3％)填充在壓片機(jī)沖模上，然后加入片芯，然后再在片芯上層填充包衣材料(占總片重的3％)，壓片得地氯雷他定包衣片。
實施例3地氯雷他定含量3.0％的包衣片劑處方及制備方法

1)在20℃以下，將5g地氯雷他定與15.36gβ環(huán)糊精和16.36gPEG6000通過球磨機(jī)研磨混合均勻后，將所得的混合物用快速整粒機(jī)1.0mm篩網(wǎng)制粒粉碎得顆粒；2)將操作1)中所得顆粒與35.24g甘露醇、13.19g低取代羥丙基纖維素、10.81g硫酸鈣二水合物和4.18g亮氨酸混合均勻后壓制得片芯，控制片的硬度在3.2kg/cm2至4.5kg/cm2；3)將37.66g羥乙基纖維素、1.67g硬脂酸和29.23gPEG6000混合均勻，得包衣材料；4)取包衣材料(占總片重的3％)填充在壓片機(jī)沖模上，然后加入片芯，然后再在片芯上層填充包衣材料(占總片重的3％)，壓片得地氯雷他定包衣片。
實施例41、長期穩(wěn)定性試驗

研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可以有效控制片劑的單個最大雜質(zhì)含量，單個最大雜質(zhì)在存放期(兩年內(nèi))不會增加，單個最大雜質(zhì)在0.08％-0.12％之間；而對照品則在存放期(兩年內(nèi))增加明顯，單個最大雜質(zhì)在0.4％-1.2％之間。
2、加速穩(wěn)定性試驗 加速試驗結(jié)果顯示在40℃±2℃相對濕度75％±5％加速6個月時，對照品單個最大雜質(zhì)達(dá)到2.7％，本發(fā)明樣品的單個最大雜質(zhì)為0.24％。
本發(fā)明涉及一種地氯雷他定包衣片劑以及其制備方法。該片劑的片芯中加入了β環(huán)糊精和亮氨酸，通過β環(huán)糊精包埋及干粉直接壓片包衣法，有效地減少了地氯雷他定在氧氣和濕氣中的降解，片劑的穩(wěn)定性和安全性，降低了生產(chǎn)成本。
權(quán)利要求
1.一種地氯雷他定的包衣片劑，其特征是a)片芯以地氯雷他定作為主藥，配以β環(huán)糊精、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物、PEG和亮氨酸為輔料；和b)包衣輔料是羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000。
2.如權(quán)利要求1所述的片劑，其特征是所述的片芯中地氯雷他定的含量為總片重的2.3～5.0％，β環(huán)糊精的含量為總片重的4.2～9.2％，甘露醇的含量為總片重的19.3～24.5％，低取代羥丙基纖維素的含量為總片重的5.5～10.6％，硫酸鈣二水合物的含量為總片重的2.7～7.0％，PEG的含量為總片重的4.6～9.8％，亮氨酸的含量為總片重的0.5～3％；所述的包衣中羥乙基纖維素的的含量為總片重的1 8.0～23.0％，硬脂酸的含量為總片重的1.0％～3.0％，PEG6000的含量為總片重的13.0～18.4％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的片劑，其特征是所述的片芯PEG是熔點為4～70℃的聚乙二醇。
4.如權(quán)利要求3所述的片劑，其特征是所述的片芯PEG是PEG4000或PEG6000。
5.一種地氯雷他定的包衣片劑的制備方法，其特征是包括以下步驟1)在20℃以下，將地氯雷他定與β環(huán)糊精、PEG研磨混合，過篩制粒；2)將操作1)中所得顆粒與甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硫酸鈣二水合物和亮氨酸混合均勻后壓片得片芯；3)將羥乙基纖維素、硬脂酸和PEG6000混合均勻，得包衣材料；4)將操作3)得到的包衣材料填充在壓片機(jī)沖模上，然后加入操作2)得到的片芯，然后再在片芯上層填充操作3)得到的包衣材料，壓片得地氯雷他定包衣片。
6.如權(quán)利要求5所述的包衣片劑的制備方法，其特征是，步驟1)所述的PEG是熔點為4～70℃的聚乙二醇。
7.如權(quán)利要求5或6所述的包衣片劑的制備方法，其特征是，步驟1)所述的PEG是PEG4000或PEG6000。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種地氯雷他定包衣片劑以及其制備方法。該片劑的片芯中加入了β環(huán)糊精和亮氨酸，通過β環(huán)糊精包埋及干粉直接壓片包衣法，有效地減少了地氯雷他定在氧氣和濕氣中的降解，片劑的穩(wěn)定性和安全性，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號A61K47/38GK101045040SQ200710074170
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日
發(fā)明者譚岳堯, 葉澄海 申請人:深圳信立泰藥業(yè)有限公司