專利名稱：蜜煉龜芪固本膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于補氣養(yǎng)血、潤肺補腎、祛瘀散結(jié)的藥物——蜜煉龜芪固本膏，具體是一種以中藥為原料制備的中成藥。本發(fā)明還涉及制備所述中成藥的方法。
背景技術(shù)：
腫瘤的防治是當(dāng)代醫(yī)學(xué)迫切需要解決的課題，全球每年新發(fā)癌癥病人約700萬，每年被癌癥奪去生命的病人約500萬以上。據(jù)統(tǒng)計，我國每年新發(fā)癌癥約140萬，癌癥年死亡約105萬人，列為各種死亡原因的第一、二位。目前對癌癥病人早期發(fā)現(xiàn)，能手術(shù)治療的不足10％，放療、化療雖可殺滅或抑制癌細(xì)胞，但帶來極大的毒副作用。因此，利用中藥復(fù)方制劑在輔助治療腫瘤，減少放、化療帶來的毒副作用方面，是有其積極意義的。
依據(jù)中醫(yī)辨證，癌癥患者因病程長，邪羈日久，正氣衰虛，都會出現(xiàn)不同程度的虛證；而在放療、化療、手術(shù)的綜合治療中，亦必然迅速的發(fā)生各種“虛證”變化。
現(xiàn)有技術(shù)中常用黃芪、女貞子成藥的貞芪扶正顆粒治療上述“虛證”，該藥以扶正補虛為主，增加白細(xì)胞為輔，用于減輕腫瘤患者手術(shù)的虧損及放、化療后的白細(xì)胞減少產(chǎn)生的虛弱。但該藥由于沒有多種的補益功能，在治本上顯得不足，由于不能有效而迅速的扶正固本，調(diào)整陰陽，而不能有效的提高抗病能力。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的目的正是針對上述虛證而提供一種蜜煉龜芪固本膏，它具有種補益功能，能夠扶正固本，調(diào)整陰陽，提高抗病力，減輕手術(shù)的虧虛及放療、化療的毒副作用，減輕病人的痛苦，提高生存質(zhì)量。本發(fā)明的另一目的是提供制備所述蜜煉龜芪固本膏的方法。
本發(fā)明提供的藥物由下列組分按重量份配比制成人參4～6；黃芪19～21；龜甲7～9；女貞子7～9；天冬7～9；生地黃7～9；枸杞子7～9；冬蟲夏草0.5～2；淫羊藿4～6；豬苓7～9；三七1～3；海藻4～6；砂仁0.5～2；蜂蜜6～8。
組合物中用人參大補元氣，重用黃芪益氣補腎，兩藥合用相得益彰，加強了補氣健脾作用，為君藥。
組合物中以龜甲、女貞子天冬、生地黃、枸杞子滋陰養(yǎng)血、潤肺補腎；少加冬蟲夏草、淫羊藿補益腎陽，是取“善補陰者必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”之意；這七味藥同協(xié)同參芪補體虛之證，共味臣藥。
為使補氣而不致滯，組合物中加入砂仁以醒脾行氣；為使滋陰而不致粘膩生濕，加入豬苓以泄?jié)釢?；腫瘤病本虛標(biāo)實，加入海藻以化痰軟堅，三七活血化瘀散結(jié)；這四味藥使邪去正安，為佐藥。
蜂蜜解毒調(diào)藥和中，為使藥。
上述組合物之間的協(xié)同，共同達(dá)到補氣養(yǎng)血、潤肺補腎、活血散結(jié)的作用，共成扶正補虛，兼以散結(jié)祛邪之藥。
上述藥物的制備方法是這樣的將砂仁提取揮發(fā)油，蒸餾后的砂仁渣水，另器保留待用。另取人參、三七和女貞子，研碎，加3～4倍量50％乙醇，加熱回流二次，第一次2～2.5小時，第二次1～1.5小時，合并乙醇液，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.00～1.18(60±2℃)無醇味，得人參、三七和女貞子醇提液備用。另取冬蟲夏草和龜甲，加水煎煮1～2小時，濾過，濾液備用，殘渣加入砂仁提取后的渣水及黃芪、天冬、生地黃、枸杞子、淫羊藿、豬苓、海藻七味，加水煎煮兩次，第一次2～2.5小時，第二次1～1.5小時；濾過，合并上述煎液，濃縮至相對密度1.00～1.10(70±2℃)，加入上述醇提液，攪勻，靜置24～36小時，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15～1.25(60±2℃)，加入蜂蜜，液體葡萄糖50～70倍量和苯甲酸鈉適量，熬煉，放冷，再加入砂仁揮發(fā)油，調(diào)至1000ml，混勻即得。
本發(fā)明由于所述中藥組合物及其制備方法，所得的中成藥益氣養(yǎng)陰，扶正固本。用于氣血虧虛、肺腎陰虛所致的神疲乏力、氣短懶言、自汗、面色蒼白、頭暈?zāi)垦?、唇甲不華，或口干少津、氣短喘促、潮熱、盜汗、腰膝酸痛，舌質(zhì)淡胖或舌紅苔少，脈細(xì)弱或細(xì)數(shù)；支氣管肺癌、惡性淋巴瘤患者在化療后出現(xiàn)上述癥候者。
所述中藥組合物經(jīng)過初步臨床試驗，其療效優(yōu)于對照組，總有效率90.3％。口服劑量，一次10ml，一日2次。療程6周。
具體實施例方式
1、本發(fā)明的主要藥效學(xué)實驗中成藥蜜煉龜芪固本膏可明顯提高荷瘤小鼠的體液免疫，細(xì)胞免疫和非特異性免疫功能，并具有一定的抗腫瘤作用。能顯著緩解γ射線照射及化療藥環(huán)磷酰胺治療的動物機體損傷，使動物體重增加，外周血白細(xì)胞數(shù)回升。蜜煉龜芪固本膏還可增強陰虛小鼠的免疫功能，使脾虛動物應(yīng)激反應(yīng)能力增強。蜜煉龜芪固本膏可減輕阿霉素的毒性反應(yīng)。
2、急性毒性試驗經(jīng)對NIH小白鼠在24小時給藥，連續(xù)觀察10天，測得其最大耐受量為635.2g/kg，安全系數(shù)為181.2。
3、長期毒性試驗用SD大鼠灌胃給藥，連續(xù)灌胃90天，結(jié)果除生理鹽水對照組外，各劑量組動物生長均勻，健康；血液中血紅細(xì)胞數(shù)及血紅蛋白含量與對照組比較無顯著差異，白細(xì)胞數(shù)較對照組高；血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性及血液中尿素氮測定，未見明顯差異；各重要臟器經(jīng)大體剖檢及組織學(xué)鏡檢，均未發(fā)現(xiàn)病理改變。
4、質(zhì)量的可控性本發(fā)明中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格參照《中華人民共和國藥典》2005年版對各味藥材進行質(zhì)量控制；并以樣品的淫羊藿甙含量作為控制指標(biāo)，從而控制本藥的質(zhì)量。
5、穩(wěn)定性試驗本品種的穩(wěn)定性試驗表明在加速試驗(模擬上市包裝，(40±2)℃，RH(75±5)％)6個月和長期試驗(模擬上市包裝，(25±2)℃，RH(60±10)％)中，24個月內(nèi)本品種質(zhì)量穩(wěn)定，并根據(jù)研究結(jié)果將有效期暫定為二年。
6、安全性評價治療六周后治療組與對照組前后差值比較，各安全性評價指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示藥物在治療中具有一定的安全性。
7、有效性評價經(jīng)治療六周結(jié)果顯示，治療藥較對照藥貞芩扶正顆?？傮w療效較好，差異在統(tǒng)計上有意義，顯示蜜煉龜芪固本膏有良好的治療效果。
8、臨床試驗本試驗采用隨機、平行對照、雙盲雙模擬、多中心的臨床研究方法，患者將按21比率隨機分入兩組，臨床試驗共觀察原發(fā)性肺癌、惡性淋巴瘤(氣血虧虛證、肺腎陰虛證)病例450例，其中試驗組300例，對照組150例。因有7個研究中心參加，考慮到臨床有脫落病例的可能，每一家醫(yī)院實際應(yīng)完成例數(shù)的120％進行藥物編碼和發(fā)放藥品。病例分組采用分層隨機化的方法。為嚴(yán)格控制可變因素，試驗病例均為住院病人。藥品將保存在臨床試驗單位的臨床研究藥房。藥房應(yīng)根據(jù)觀察醫(yī)師按每位患者的就診先后順序確定的序號，發(fā)放相對應(yīng)藥物編號的藥品，不得選擇藥品，該藥品編號在整個試驗過程中保持不變。在化療的同時，試驗組用蜜煉龜芪固本膏；對照組用貞芪扶正沖劑，6周為一試驗周期。
由于試驗藥物為蜜煉龜芪固本膏，而對照藥為顆粒沖劑，因此采用雙盲雙模擬法，同時制作蜜煉龜芪固本膏和貞芪扶正顆粒的空白賦形劑，其性狀盡量與原藥物一致。同時，根據(jù)本藥的臨床適應(yīng)癥，選擇觀察的病種為在臨床治療過程中多采用化學(xué)藥物治療、合并治療手段少、便于觀察藥物療效的肺癌和惡性淋巴瘤兩種病種。
病例及用藥、化療方案如下支氣管肺癌CAP方案環(huán)磷酰胺(CTX)400mg/m2，靜脈注射，第1天阿霉素(ADM) 30mg/m2，靜脈注射，第1天順鉑(DDP)400mg/m2，靜脈注射，第1天21天為一周期，用藥2個周期。
惡性淋巴瘤CHOP方案環(huán)磷酰胺(CTX)750mg/m2，靜脈注射，第1天阿霉素(ADM) 50mg/m2，靜脈注射，第1天長春新堿(VCR)1.4mg/m2，靜脈注射，第1天強的松(PRED) 100mg/天，口服，第1-5天21天為一周期，用藥2個周期。
試驗藥物使用方法(1)蜜煉龜芪固本膏每次10mL，每日2次，6周為一療程(化療病人應(yīng)在化療任一療程開始前3天起即應(yīng)用蜜煉龜芪固本膏治療)。
(2)貞芪扶正沖劑每次15克，每日2次，開水沖服，6周為一療程(要求同上)。
試驗結(jié)果本次臨床試驗共有七家省級醫(yī)院參加，臨床共觀察原發(fā)性肺癌、惡性淋巴瘤(氣血虧虛證、肺腎陰虛證)病例471例，其中試驗組309例，對照組162例，可評價病例457例，試驗組303例，對照組154例，肺癌291例，惡性淋巴瘤166例。其中可評價肺癌試驗組185例，對照組106例，可評價的惡性淋巴瘤試驗組118例，對照組48例。
經(jīng)6周治療結(jié)果顯示(1)總體療效評價，試驗組療效較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組顯效率58.75％，有效率87.13％，對照組顯效率43.51％，有效率83.12％，試驗組顯效率明顯優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，顯示試驗組有良好的治療效果，而有效率兩組無差異。
(2)生活狀況療效評價，兩組總療效相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組總有效率為45.54％，穩(wěn)定率為51.82％；治療前后生活狀況卡氏積分變化情況，試驗組治療前后積分均值比較，t＝5.4431，P＝0.0001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明生活狀況有明顯改變；試驗組和對照組治療前后卡氏積分差值比較，t＝2.2333，P＝0.0324，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對照組。
(3)中醫(yī)證候總療效評價，顯示兩組療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組顯效率70.63％，有效率88.78％，對照組顯效率57.79％，有效率81.82％，顯效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明試驗組中醫(yī)證候改善程度優(yōu)于對照組；有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。氣血虧虛和肺腎陰虛兩種證型療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，顯效率和有效率比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。
(4)中醫(yī)癥狀積分和治療前后變化的比較，結(jié)果顯示治療后中醫(yī)癥狀積分總和明顯下降，t＝17.695，P＝0.0001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療前后差值比較t＝5.369，P＝0.0024，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明治療后兩組的中醫(yī)癥狀積分和改善有顯著差異，試驗組療效優(yōu)于對照組。同時，中醫(yī)證候中各癥狀治療前后的變化比較結(jié)果顯示各癥狀治療后均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明試驗組治療后中醫(yī)各癥狀均有明顯改善；試驗組與對照組治療前后差值比較，神疲乏力、氣短懶言、自汗、頭暈?zāi)垦！⒖诟山蛏?、唇甲不華、腰膝酸痛等癥狀差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明這些癥狀的改善試驗組優(yōu)于對照組。
總之，蜜煉龜芪固本膏輔助治療支氣管癌、惡性淋巴瘤患者化療期間出現(xiàn)氣血雙虧、肺腎陰虛證候，對改善生活質(zhì)量、提高血象和免疫功能、改善中醫(yī)癥狀體征有確切的臨床療效，并具有良好的安全性，表明試驗藥物在化療過程中起到了良好的輔助作用。
9、本發(fā)明中藥組合物的最佳重量份數(shù)比是人參5；黃芪20；龜甲7.5；女貞子7.5；天冬7.5；生地黃7.5；枸杞子7.5；冬蟲夏草1；淫羊藿5；豬苓7.5；三七2；海藻5；砂仁1；蜂蜜6.7。
權(quán)利要求
1.一種用于補氣養(yǎng)血、潤肺補腎、祛瘀散結(jié)的的中藥組合物，由下列組分按重量份配比制成人參4～6；黃芪19～21；龜甲7～9；女貞子7～9；天冬7～9；生地黃7～9；枸杞子7～9；冬蟲夏草0.5～2；淫羊藿4～6；豬苓7～9；三七1～3；海藻4～6；砂仁0.5～2；蜂蜜6～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征是按重量份數(shù)比人參5；黃芪20；龜甲7.5；女貞子7.5；天冬7.5；生地黃7.5；枸杞子7.5；冬蟲夏草1；淫羊藿5；豬苓7.5；三七2；海藻5；砂仁1；蜂蜜6.7。
3.一種制備如權(quán)利要求1所述中藥組合物的方法其特征是將砂仁提取揮發(fā)油，蒸餾后的砂仁渣水，另器保留待用；另取人參、三七和女貞子，研碎，加3～4倍量50％乙醇，加熱回流二次，第一次2～2.5小時，第二次1～1.5小時，合并乙醇液，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.00～1.18(60±2℃)無醇味，得人參、三七和女貞子的醇提液備用；另取冬蟲夏草和龜甲，加水煎煮1～2小時，濾過，濾液備用，殘渣加入砂仁提取后的渣水及黃芪、天冬、生地黃、枸杞子、淫羊藿、豬苓、海藻七味，加水煎煮兩次，第一次2～2.5小時，第二次1～1.5小時；濾過，合并上述煎液，濃縮至相對密度1.00～1.10(70±2℃)，加入上述醇提液，攪勻，靜置24～36小時，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15～1.25(60±2℃)，加入蜂蜜，液體葡萄糖50～70倍量和苯甲酸鈉適量，熬煉，放冷，再加入砂仁揮發(fā)油，調(diào)至1000ml，混勻即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于補氣養(yǎng)血、潤肺補腎、祛瘀散結(jié)的中藥組合物，該中藥組合物的組分按重量份數(shù)比為人參4～6；黃芪19～21；龜甲7～9；女貞子7～9；天冬7～9；生地黃7～9；枸杞子7～9；冬蟲夏草0.5～2；淫羊藿4～6；豬苓7～9；三七1～3；海藻4～6；砂仁0.5～2；蜂蜜6～8。本發(fā)明還涉及制備所述中藥組合物的方法。本發(fā)明取得良好的藥效學(xué)實驗效果，臨床試驗的總有效率為90.3％。
文檔編號A61K35/64GK101020026SQ20071007831
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日
發(fā)明者李建偉, 羅德才, 盧東 申請人:重慶御一藥業(yè)有限公司