專利名稱：具有血管活性腸肽的生物學(xué)活性的化合物在治療結(jié)節(jié)病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為用于治療與結(jié)節(jié)病相關(guān)的疾病的治療藥物的高度生物學(xué)和藥理學(xué)活性的肽。根據(jù)本發(fā)明的方法，可用于治療所述疾病的肽包括至少一種特殊的高度保守的氨基酸殘基序列，該序列似乎在肺和小動(dòng)脈高壓事件中發(fā)揮重要作用?？梢宰C實(shí)的是，具有所述特殊序列的已知的天然存在的肽″血管活性腸肽(VIP)和“垂體腺苷酸環(huán)化酶-激活多肽(PACAP)”，是有效的藥物，可將其成功地用于治療結(jié)節(jié)病。此外，本發(fā)明公開了用于在所述方法中治療結(jié)節(jié)病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
肺的結(jié)節(jié)病主要是一種間質(zhì)性肺病，其中炎癥過(guò)程累及肺泡、小支氣管和小血管。這些個(gè)體一般具有呼吸困難，特別是運(yùn)動(dòng)時(shí)，并且具有干咳?？┭苌僖?jiàn)，也很少有痰。
隨著結(jié)節(jié)病的進(jìn)展，在受影響的組織中出現(xiàn)小的腫塊，或者肉芽腫。在少數(shù)病例中，肉芽腫不愈合和消失，組織容易保持發(fā)炎并且產(chǎn)生癜痕(纖維化)。
20-30％的結(jié)節(jié)病患者具有持續(xù)的肺損傷。10-15％的患者中結(jié)節(jié)病可以轉(zhuǎn)為慢性。
結(jié)節(jié)病的癥狀可以由許多因素導(dǎo)致，包括肉芽腫的“質(zhì)量效應(yīng)”；免疫復(fù)合物脈管炎(如在結(jié)節(jié)紅斑中所出現(xiàn)的)；代謝活性肉芽腫；和甚至在肉芽腫病變緩解之后持續(xù)的纖維化變形。
肺是該疾病的主要靶點(diǎn)。大約88％的結(jié)節(jié)病患者具有肺累及。通常通過(guò)比較目前的胸片與起病時(shí)拍攝的胸片來(lái)對(duì)胸內(nèi)結(jié)節(jié)病進(jìn)行分期。胸內(nèi)結(jié)節(jié)病分為4期。大約8％的結(jié)節(jié)病患者處于0期。在該期，在多系統(tǒng)累及存在下，胸片是正常的。肺功能檢查的結(jié)果通常是正常的，大多數(shù)患者自發(fā)緩解。約51％的患者(包括描述于舉例說(shuō)明的病例中的患者)為1期。在該期，胸片顯示雙側(cè)肺門淋巴結(jié)病，有或沒(méi)有右氣管旁淋巴結(jié)增大。
肺功能檢查的結(jié)果是正常的，只是擴(kuò)散量降低，但機(jī)械性正常。大多數(shù)患者無(wú)癥狀，或具有肺以外的癥狀。大多數(shù)患者(70-75％)在兩年內(nèi)緩解，但僅僅10-15％進(jìn)展到2期。
29％的結(jié)節(jié)病患者處于2期。在該期，胸片顯示肺門淋巴結(jié)病，伴有彌散的肺浸潤(rùn)。與胸片顯示的異常的嚴(yán)重程度相比，體征和癥狀通常較輕。也可存在多發(fā)肺結(jié)節(jié)或浸潤(rùn)。肺功能檢查證明是限制性疾病，擴(kuò)散量降低，也可以存在由支氣管累及導(dǎo)致的阻塞性改變。這些患者中的一半自發(fā)緩解，但25-30％保持在2期或進(jìn)展到3期。在患有3期結(jié)節(jié)病的患者中，胸片顯示彌散的肺浸潤(rùn)，沒(méi)有肺門淋巴結(jié)病。
僅有約12％的患者處于3期。胸片通常顯示纖維化，肺體積縮小，膈上升，以及“蜂窩狀”(細(xì)纖維化遍布間質(zhì)肺組織)。
患有3期結(jié)節(jié)病的患者可以具有輕微的癥狀(即，咳嗽、呼吸困難、輕度體重減輕)或嚴(yán)重的問(wèn)題，包括肺動(dòng)脈高壓、cor pulmonale和呼吸衰竭。許多3期患者在肺功能檢查中具有內(nèi)在的限制性改變，但由于支氣管累及，許多也具有阻塞性改變。3期患者通常進(jìn)行慢性過(guò)程，肺纖維化等合并癥是常見(jiàn)并且不可逆的。在該期，肺外表現(xiàn)也是常見(jiàn)的，特別是皮膚累及6。在3期的最多30％患者中，結(jié)節(jié)病在2年內(nèi)自發(fā)緩解。
表1顯示在診斷時(shí)結(jié)節(jié)病的分期和胸片結(jié)果。在結(jié)節(jié)病患者中觀察到的其它胸內(nèi)胸片表現(xiàn)包括可以表現(xiàn)為廣泛或斑片狀的浸潤(rùn)、肺不張、結(jié)節(jié)樣空洞、胸膜增厚、胸膜滲出和鈣化。
表1



結(jié)節(jié)病的治療目的包括緩解干擾器官功能的炎性病變，防止肺纖維化和減輕癥狀。如果患者處于1期或2期病變，肺功能檢查正常并且沒(méi)有威脅生命的體征或癥狀，僅僅需要觀察，因?yàn)榻Y(jié)節(jié)病通常是自限性疾病并且不需要特殊治療。如果患者在任一期具有全身癥狀或者肺功能惡化，或患者處于或進(jìn)展至3期病變，則需要治療。
皮質(zhì)類固醇仍然是治療的主要手段，但沒(méi)有證明它們可以延長(zhǎng)壽命。存在一些不同的方案。為了誘導(dǎo)疾病緩解，可以以每日40-60mg劑量，分次施用的強(qiáng)的松開始，共施用6-8周，然后在4-6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸減少到15-20mg的劑量。已經(jīng)采用每隔一日40-60mg劑量的強(qiáng)的松進(jìn)行初始治療，具有很好的結(jié)果。3，8患者然后可以以每日5-10mg的劑量進(jìn)行維持，以便在長(zhǎng)達(dá)一年的時(shí)間內(nèi)抑制疾病活動(dòng)。如果具有以下形式的結(jié)節(jié)病，患者應(yīng)該接受治療高鈣血癥和高尿鈣、損壞外形的皮膚病變、眼部結(jié)節(jié)病(該癥狀可以用局部和/或全身甾體類藥物治療)、心臟結(jié)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病和其它確定是臨床嚴(yán)重的器官累及。8在中斷皮質(zhì)類固醇治療后，25-40％的結(jié)節(jié)病患者在2-3個(gè)月內(nèi)緩解。如果這樣，應(yīng)該重復(fù)臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。一些專家采用“脈沖治療”，其中在急性惡化期以3g/日的劑量靜脈內(nèi)施用甲基強(qiáng)的松，共施用三天。3吸入的甾體類已經(jīng)用于結(jié)節(jié)病患者以緩解癥狀，但還沒(méi)有證明該治療減緩疾病進(jìn)展。吸入和口服的支氣管擴(kuò)張劑、補(bǔ)充的氧和合成的“液體”眼淚也被用于減輕癥狀。局部的眼用甾體類已經(jīng)被用于減輕結(jié)節(jié)病的眼部表現(xiàn)。如果結(jié)節(jié)紅斑和關(guān)節(jié)炎的癥狀存在于2期病變的患者中，可以使用非甾體類抗炎藥，如吲哚美辛(Indocin)，劑量為25mg，每日三次。8已經(jīng)報(bào)道了更新的療法。每隔一日給予200mg劑量的羥基氯喹(P1aquenil)，共施用9個(gè)月，可以用于治療皮膚結(jié)節(jié)病，但可以持續(xù)損害眼，因此，必須經(jīng)常進(jìn)行眼部檢查。還發(fā)現(xiàn)羥基氯喹也可以幫助控制高鈣血癥。1以每周一次7。5-15mg的低劑量施用的氨甲喋呤(Rheumatrex)已被證明有益于治療難治性結(jié)節(jié)病，特別是肌肉骨骼和皮膚型。1也存在其它療法，但只進(jìn)行了很少的對(duì)照試驗(yàn)苯丁酸氮芥(Leukeran)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)和硫唑嘌呤(Imuran)。在很少見(jiàn)的情況下，在患有嚴(yán)重、難治性疾病的患者中進(jìn)行肺移植，其結(jié)果不同。一些患者在移植的肺中具有肉芽腫病變的復(fù)發(fā)。
血管活性腸肽(VIP)VIP是由以下氨基酸序列組成的具有28個(gè)氨基酸的肽(從N到C末端)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQID NO.1).
健康的個(gè)體具有低濃度的VIP(＜40pg/ml血清)。
VIP是一種廣泛分布的肽激素，它能介導(dǎo)多種生理學(xué)反應(yīng)，包括胃腸分泌，胃腸血管和呼吸道平滑肌松弛，脂肪細(xì)胞中的脂解，垂體激素分泌以及在注射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中之后的激動(dòng)和過(guò)熱。在生理學(xué)狀態(tài)下，VIP起著神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)的作用。某些新的發(fā)現(xiàn)表明，VIP還能調(diào)控正常細(xì)胞以及惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖(Hultgardh，Nilsson A.，Nilsson，J.，Jonzon，B.等，血管活性腸多肽的生長(zhǎng)抑制特性。Regul.Pept.22，267-274.1988)。所述生物學(xué)作用是通過(guò)位于各種細(xì)胞的表面膜上的特異性受體(VIP-R)介導(dǎo)的(IshiharaT.Shigemoto，R.，Mori，K.等，血管活性腸多肽的新型受體的功能性表達(dá)和組織分布。Neuron 8，811-819.1992)。VIP可能對(duì)來(lái)自成神經(jīng)細(xì)胞瘤，乳腺癌，肺癌和結(jié)腸癌的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生刺激和營(yíng)養(yǎng)作用(例如，Moody等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，4345，1993)，通過(guò)反饋機(jī)制誘導(dǎo)它的自身的受體。在某些場(chǎng)合下，VIP產(chǎn)生了對(duì)有絲分裂的劑量依賴型刺激(Wollman等，Brain Res.，624，339，1993)。業(yè)已證實(shí)VIP和它的生物學(xué)功能性類似物和衍生物具有血管平滑肌松弛活性(Maruno，K，Absood，A.，和Said，S.I.VIP能抑制人氣道平滑肌細(xì)胞的基礎(chǔ)和組胺刺激的增殖。Am.J.Physiol.268，L1047-LI051，1995)，毛生長(zhǎng)活性，細(xì)胞程序死亡活性強(qiáng)化的持續(xù)的支氣管擴(kuò)張活性，而又沒(méi)有明顯的心血管副作用，并且能有效治療與支氣管痙攣相關(guān)的失調(diào)或疾病，包括哮喘，高血壓，陽(yáng)痿，局部缺血，干眼病和精神疾病，如Alzheimer′s病的某些病例(例如，參見(jiàn)WO9106565，EP 0536741，US 3,880,826，EP 0204447，EP 0405242，W0 9527496，EP 0463450，EP0613904，EP 0663406，W0 9735561，EP0620008)。
業(yè)已在氣管和支氣管的氣道上皮上檢測(cè)到VIP受體。它還在毛細(xì)管周圍的巨噬細(xì)胞中，在氣管和支氣管的結(jié)締組織中，在肺泡壁中，以及在肺靜脈和肺動(dòng)脈的內(nèi)膜下表達(dá)。肽能神經(jīng)纖維被認(rèn)為是肺中的VIP的來(lái)源(例如Dey，R.D.，Shannon-WA，Jr，和Said，S.I.VIP-免疫活性神經(jīng)在狗，貓和人類受試者的氣道和肺血管中的定位。Celland Tissue Research 220，231-238.1981；Said，S.I.哮喘中的血管活性腸多肽(VIP)。Ann.N.Y.Acad.Sci.629，305-318.1991)。VIP能降低肺血管系統(tǒng)的阻力(例如Hamasaki，Y.，MoVarad，和Said，S.I.對(duì)貓肺動(dòng)脈的松弛作用與乙酰膽堿，異丙腎上腺素，和PGE1的比較。J.Appl.Physiol.54，1607-1611，1983；Iwabuchi，S.，Ono，S.，Tanita，T等，血管活性腸肽在分離的大鼠肺中導(dǎo)致一氧化氮依賴型肺血管擴(kuò)張。Respiration 64，54-58，1997；Saga，T.和Said，S.I.血管活性腸肽能松弛分離的人支氣管，肺動(dòng)脈和肺實(shí)質(zhì)。Trans.Assoc.Am.Physicians.97，304-310，1984)。進(jìn)一步的研究表明了VIP-R在肺內(nèi)的高速度表達(dá)，它體現(xiàn)為在注射了99mTc-VIP的PPH患者的肺中放射性標(biāo)記過(guò)的VIP的高水平攝取(例如Raderer，M.Kurtaran，A.，Hejna，M.等。在患有結(jié)腸直腸癌的患者體內(nèi)的123I-標(biāo)記過(guò)的血管活性腸肽受體閃爍照相術(shù)。Br.J.Cancer78，1-5，1998；Raderer，M.Kurtaran，A.，Yang，Q.等，在患有胰腺癌的患者體內(nèi)的碘123血管活性腸肽受體掃描。J.Nucl.Med.39，1570-1575，1998；Raderer，M.Kurtaran，A.，Leimer，M.等。使用(123)I-血管活性腸肽和(111)I-DTPA-D-Phe1-octreotide在194位類癌患者中的肽受體閃爍照相術(shù)的值Vienna University Experience，1993-1998，J.Clin.Oncol.18，1331-1336，2000；Virgolini，I.，Kurtaran，A.，Raderer，M.等，血管活性腸肽受體閃爍照相術(shù)，J.Nucl.Med.36，1732-1739，1995)。
垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PACAP)PACAP是從綿羊下丘腦中分離的神經(jīng)肽，它由含有以下38個(gè)氨基酸殘基的序列組成(從N-到C-末端)His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys(SEQ ID No.2).
業(yè)已鑒定了兩種形式的肽PACAP-38和C-末端截短的PACAP-27。與VIP具有68％同源性的PACAP-27具有以下序列(從N-到C-末端)His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu(SEQ ID No.3)PACAP在刺激腺苷酸環(huán)化酶方面非常有效，因此，能提高各種細(xì)胞中腺苷3，5-環(huán)單磷酸(cAMP)的水平。所述化合物起著下丘腦激素，神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，血管松弛劑，和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用。PACAP在垂體細(xì)胞中的主要調(diào)控作用，似乎是調(diào)節(jié)垂體激素和/或控制垂體腺細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的調(diào)控蛋白的基因表達(dá)。所述作用似乎是通過(guò)旁分泌或自分泌作用直接或間接表現(xiàn)的。PACAP在內(nèi)分泌系統(tǒng)中已發(fā)揮重要作用，它是作為來(lái)自腎上腺髓質(zhì)的腎上腺素的有效的促分泌素。該化合物還能刺激胰島素的釋放。在精子形成期間，PACAP在睪丸生殖細(xì)胞中的階段特異性表達(dá)，表明了它在生殖細(xì)胞成熟方面的調(diào)控作用。在卵巢中，PACAP是在排卵前濾泡的顆粒細(xì)胞中瞬時(shí)表達(dá)的，并且似乎與卵巢中的LH-誘導(dǎo)的細(xì)胞事件相關(guān)，包括抑制濾泡細(xì)胞程序死亡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，PACAP起著神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用。更重要的是，PACAP是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，它可能在腦發(fā)育期間發(fā)揮重要作用。在成人腦中，PACAP似乎起著神經(jīng)保護(hù)因子的作用，它能減輕由各種刺激導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。PACAP廣泛分布于腦和外周器官中，主要分布于內(nèi)分泌胰腺，性腺，和呼吸道和泌尿生殖道中。業(yè)已表征了兩種類型的PACAP結(jié)合位點(diǎn)。I型結(jié)合位點(diǎn)具有對(duì)PACAP的高親和力(以及對(duì)VIP的低的多的親和力)，而II型結(jié)合位點(diǎn)對(duì)PACAP和VIP具有類似的親和力。PACAP受體的分子克隆，業(yè)已證實(shí)了三種不同受體亞型的存在。這些受體是PACAP-特異性PAC1受體，它是與若干種傳導(dǎo)系統(tǒng)偶聯(lián)的，以及兩種PACAP/VIP-不同的VPAC1和VPAC2受體，它們主要與腺苷酰環(huán)化酶相關(guān)。PAC1受體在腦和垂體以及腎上腺中的含量特別豐富，而VPAC受體主要是在肺，肝，和睪丸中表達(dá)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明首次描述了VIP、PACAP和具有VIP或PACAP的生物活性的化合物用于治療結(jié)節(jié)病的臨床相關(guān)性。VIP和PACAP是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)部分合成的人類肽，例如特殊的腦區(qū)，如海馬和皮質(zhì)，以及垂體腺和外周神經(jīng)節(jié)。另外，VIP是由免疫細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞(例如胰腺癌)分泌的。
本發(fā)明的目的是提供已知化合物的新用途，以及新的化合物，可將其用于預(yù)防和/或治療結(jié)節(jié)病，以及使用所述化合物的方法。
令人吃驚的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)包括高度保守的十肽序列Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu的肽或多肽在給患有結(jié)節(jié)病的癥狀和病癥的患者施用時(shí)表現(xiàn)出高效力。包括該序列，并且一共具有10-60，優(yōu)選10-38，更優(yōu)選10-28或10-23個(gè)氨基酸殘基的化合物，具有與VIP或PACAP非常類似或相同的生物學(xué)功能，后者也包括所述高度保守的序列。本發(fā)明的另一個(gè)結(jié)果是，VIP，PACAP以及它的截短形式，例如PACAP-27，也是用于預(yù)防和治療結(jié)節(jié)病的很有效的化合物，它能抑制和/或調(diào)控在人體內(nèi)造成所述疾病的細(xì)胞過(guò)程。
一般來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)VIP-和PACAP-樣肽和多肽可以具有上述治療功能和效力，它們具有以下氨基酸序列(A)n-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-(B)m其中A，B是任何天然存在的氨基酸殘基，A和B是彼此獨(dú)立的；并且，n，m是0-2 5的整數(shù)；n和m是彼此獨(dú)立的。m的值優(yōu)選為4-18，更優(yōu)選5-15，最優(yōu)選10-15。
其中(A)n(如果n＞2)包括位于N-末端方向的靠近(1-10氨基酸殘基)上述十肽序列的三肽序列Hi s-Ser-Asp和/或Phe-Thr-Asp的多肽或肽具有增強(qiáng)了的活性。
因此，這樣的多肽，其中(A)n(如果n＞2)表示(X)o-Phe-Thr-Asp-(Y)p，且(X)o(如果o＞2)表示(X′)q-His-Ser-Asp-(X″)r其中X，Y，X′，X″是任何天然存在的氨基酸殘基；并且o，p是0-11的整數(shù)，而r，q是0-4的整數(shù)，具有特別高的效力。o和p的優(yōu)選值為0-8，更優(yōu)選1-5。r的優(yōu)選值為0-2。
屬于所述通式的優(yōu)選例子有His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID No.1，VIP)；His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys(SEQ ID No.2，PACAP-38)His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu(SEQ ID No.3，PACAP-27)；本發(fā)明還公開了屬于上述通式的化合物(A)n-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-(B)m其中，A，B是任何天然存在的氨基酸殘基，A和B是彼此獨(dú)立的；并且n，m是0-25的整數(shù)，n和m是彼此獨(dú)立的，其前提是，排除了VIP，PACAP和PACAP-27(截短的PACAP)。
所述新型肽的優(yōu)選例子有(i)Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.4)；(ii)Phe-Thr-Asp-X1-X2-X3-X4-X5-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Ly8-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID No.5)；(iii)Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID No.6)；(iv)Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.7)；(v)His-Ser-Asp-X1-X2-Phe-Thr-Asp-X3-X4-X5-X6-X7-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.8)；(vi)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.9)；(vi)His-Ser-Asp-Giy-Ile-Phe-Thr-Asp-Set-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.10)；(vii)His-Ser-Aap-X1-X2-Phe-Thr-Asp-X3-X4-X5-X6-X7-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-X8-X9-X10-X11(-X12)(SEQ ID No.11)；(viii)His-Ser-Asp-X1-X2-Phe-Thr-Asp-X3-X4-X5-X6-X7-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-X8-X9-X10-X10-X12-X12-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22(SEQ ID No.12)；其中X1-X22是任何天然存在的氨基酸殘基。
總之，本發(fā)明的目的是提供以下主題·用于治療人肺中與結(jié)節(jié)病癥狀直接或間接相關(guān)的疾病或病癥的用途或方法，包括給予患者具有血管活性腸肽(VIP)或垂體腺苷酸環(huán)化酶-激活多肽(PACAP)的生物學(xué)活性的化合物，所述化合物優(yōu)選是包括高度保守的序列Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.4)的肽或多肽，更優(yōu)選地，它們包括His-Ser-Asp(SEQ ID No.14)和/或Phe-Thr-Asp(SEQ ID No.13)。
·一種相應(yīng)的用途和方法，其中在施用所述肽和/或多肽后，肺動(dòng)脈壓降低10％以上，更優(yōu)選降低20％以上，最優(yōu)選降低10-30％。
·一種相應(yīng)的用途和方法，其中在施用所述化合物后，舒張壓降低5-25％，更優(yōu)選降低10-20％，收縮壓降低10-30％，更優(yōu)選降低10-25％。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的具有治療作用的合適的化合物是那些具有與VIP或PACAP相同，以及減弱了的或增強(qiáng)了的生物學(xué)活性的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有相同或增強(qiáng)了的生物學(xué)活性。屬于這一類型的所有化合物包括以下序列Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ IDNo.4)。
本發(fā)明還包括所披露的具有相同生物學(xué)活性的肽和多肽的衍生物。
術(shù)語(yǔ)“相同的生物學(xué)活性”表示與所述肽和多肽，優(yōu)選VIP或PACAP的相關(guān)的特性相當(dāng)?shù)纳飳W(xué)，生理學(xué)或治療活性或功能。
術(shù)語(yǔ)“衍生物”表示或多或少直接源于諸如VIP或PACAP的相應(yīng)的肽的肽化合物，并且通過(guò)某些添加，缺失，突變或修飾進(jìn)行過(guò)改變，而沒(méi)有改變所述母體肽的生理學(xué)特性。例如，合適的VIP衍生物披露于以下文獻(xiàn)中WO 8905857，WO 9106565，EP 0663406和WO 9729126(Fmoc保護(hù)的VIP)。所述術(shù)語(yǔ)還包括本發(fā)明肽和多肽的偶聯(lián)物，所述偶聯(lián)物包括與諸如脂質(zhì)體的親脂實(shí)體偶聯(lián)的母體肽或多肽。例如，VIP-脂質(zhì)體產(chǎn)物披露于WO 9527496或WO 9735561中，并且在生物利用度和蛋白水解降解方面具有改善了的特性。另外，該術(shù)語(yǔ)還包括片段，略微修飾過(guò)的片段，包括截短的形式。
術(shù)語(yǔ)“類似物”表示與本發(fā)明的多肽和肽，優(yōu)選VIP相比具有不同的結(jié)構(gòu)和組成的化合物，不過(guò)，它不具有改變了的生物學(xué)特性。VIP類似物可以是天然的或合成的肽，不過(guò)也可以是非肽。本發(fā)明的VIP類似物優(yōu)選是肽。已知VIP類似物的例子披露于以下文獻(xiàn)中EP0325044(環(huán)狀肽)，EP 0225020(線性肽)，EP 0536741(環(huán)狀VIP修飾)，EP 0405242，EP 0184309和EP 0613904。所述術(shù)語(yǔ)還包括VIP或PACAP同源物，它們不是VIP或PACAP，不過(guò)與VIP具有很高的結(jié)構(gòu)類似性。本發(fā)明的VIP同源物是PACAP本身，以及它的截短的形式PACAP-27。該術(shù)語(yǔ)還包括這樣的同源物，它像VIP那樣能夠形成兩親性螺旋。優(yōu)選的VIP/PACAP同源物是包括一個(gè)或多個(gè)共有序列的肽。其例子包括肽組氨酸異亮氨酸(PHI)，肽組氨酸甲硫氨酸(PHM)，人生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF)，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)，胰泌素和胰高血糖素。
術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定化形式”表示衍生物或類似物，其中，所述親本肽進(jìn)行過(guò)改變，以便在血液和血清中獲得更高的穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的半衰期。如果所述多肽被酶活性分解的話，所述穩(wěn)定化形式是優(yōu)選的?？赡艿姆€(wěn)定化形式有環(huán)狀肽或多肽，如環(huán)狀VIP或環(huán)狀-PACAP，融合蛋白，優(yōu)選Fc-融合蛋白或聚乙二醇化多肽，如聚乙二醇化的VIP或PACAP。用于生產(chǎn)所述多肽的方法為本領(lǐng)域所熟知?？梢酝ㄟ^(guò)連接化學(xué)部分，保護(hù)多肽和肽免受蛋白水解作用。所述連接能有效阻斷蛋白水解酶與所述蛋白主鏈本身發(fā)生物理接觸，并因此防止降解。聚乙二醇就是一種這樣的化學(xué)部分，業(yè)已證實(shí)它能抑制蛋白水解作用(Sada等，J.Fermentation Bioengineering 71137-139，1991)。除了防止蛋白水解裂解之外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)生物學(xué)活性蛋白的化學(xué)修飾在某些場(chǎng)合下能提供額外的優(yōu)點(diǎn)，如提高所述治療蛋白的穩(wěn)定性和循環(huán)時(shí)間，并且降低免疫原性(US.4,179,337；Abuchowski等，Enzymes as Drugs；J.S.Holcerberg和J.Roberts，eds.pp.367-383，1981；Francis，F(xiàn)ocus on Growth Factors 34-10；EP 0401384)。與非聚乙二醇化的化合物相比，添加聚乙二醇，在生理學(xué)pH下提高了本發(fā)明的肽和多肽的穩(wěn)定性。與鹽相比，聚乙二醇化的多肽/蛋白也得到了穩(wěn)定。
術(shù)語(yǔ)“融合蛋白”表示包括本發(fā)明多肽，優(yōu)選VIP或VIP衍生物或類似物，如PACAP的化合物，特別是穩(wěn)定化形式的化合物，它是與另一種肽或蛋白融合的。所述蛋白優(yōu)選是免疫球蛋白分子，更優(yōu)選它的片段，最優(yōu)選IgG分子，優(yōu)選IgG1的Fc部分。在WO 200024278中披露了一種Fc-VIP融合蛋白，并且在血清和血液中具有延長(zhǎng)了的半衰期。另一種例子是Fc-PACAP和FC-PACAP-27。
可以將本發(fā)明的化合物用作藥物或用作診斷方式，評(píng)估個(gè)體的病理學(xué)狀況。
術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”優(yōu)選表示哺乳動(dòng)物，特別是人。將所述化合物用于藥物組合物和制劑中，所述組合物通常包括可以藥用的載體，賦形劑，或稀釋劑。用于制備和施用本發(fā)明化合物的技術(shù)，可以從以下文獻(xiàn)中查閱到″Remington′s Pharmaceutical Sciences″Mack PublishingCo.，Easton PA。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“可以藥用的載體”表示惰性的，無(wú)毒的固體或液體填料，稀釋劑或包衣材料，它不會(huì)與所述活性化合物或所述患者產(chǎn)生不利的反應(yīng)，或任何其他制劑，如片劑，丸劑，糖衣藥丸，膠囊，凝膠，糖漿，糊劑，和懸浮液等。合適的，優(yōu)選液體載體為本領(lǐng)域所熟知，如無(wú)菌水，鹽水，葡萄糖水溶液，糖溶液，乙醇，甘油和油，包括來(lái)自石油，動(dòng)物，植物的油或合成的油，例如，花生油，大豆油和礦物油。
本發(fā)明的制劑能夠以含有腸胃外施用常用的常規(guī)無(wú)毒可以藥用的載體，稀釋劑，佐劑和媒介物的單位劑量形式施用。
在這里，術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下，靜脈內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，和氣管內(nèi)注射和輸液技術(shù)。腸胃外組合物和組合最優(yōu)選是以藥團(tuán)形式或以恒定的輸液形式按照已知方法通過(guò)靜脈內(nèi)途徑施用的。
其它施用途徑，如口服施用或通過(guò)吸入或鼻噴霧施用也是適合的。
用于口服的片劑和膠囊包括常規(guī)賦形劑，如粘接劑，填料，稀釋劑，成片劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，以及濕潤(rùn)劑。可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
對(duì)于吸入，優(yōu)選以氣溶膠形式攜帶本發(fā)明的化合物。氣溶膠及其制備方法是本領(lǐng)域公知的。如果必須治療直接的肺部癥狀，能夠通過(guò)含有本發(fā)明的肽或多肽，例如VIP或PACAP的吸入器施用的氣溶膠是優(yōu)選的。
本發(fā)明的單位劑量可以包括每日所需的本發(fā)明化合物的量，或構(gòu)成所述需要的劑量的小的多個(gè)劑量。特定患者(哺乳動(dòng)物，包括人)的最佳的治療上可以接受的劑量和用藥次數(shù)，取決于多種因素，如所使用的具體活性材料的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，施用時(shí)間和途徑，清除速度，酶活性，治療的目標(biāo)，即治療或預(yù)防，以及要治療的疾病的性質(zhì)。因此，在受治療患者(體內(nèi))的組合物和組合中，本發(fā)明化合物的每天的藥理學(xué)有效劑量為大約5ng-200μg/kg體重，優(yōu)選20ng-20μg/kg體重。
出乎意料的是，正如在以下實(shí)施例中所證實(shí)的，發(fā)現(xiàn)上文所定義的以及在權(quán)利要求書中所限定的肽或多肽，上述所有VIP和PACAP，在治療結(jié)節(jié)病方面具有有益作用。以上數(shù)據(jù)證實(shí)了用于治療尚不能有效治療的疾病的明顯改進(jìn)。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，所有包括上文所述高度保守的十肽序列的所有實(shí)驗(yàn)過(guò)的多肽是有效的。
實(shí)施例實(shí)施例1一名患有嚴(yán)重的3期結(jié)節(jié)病和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者正在進(jìn)行皮質(zhì)類固醇furosemid和抗凝劑的治療。在VIP吸入治療(每天200g溶于12ml 0.9％NaCl，每次吸入4x3ml)期間和之后進(jìn)行右側(cè)心導(dǎo)管插入(Swan-Ganz，Baxter，Irvine，CA，USA)以測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)、心輸出量(CO)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)、混合靜脈氧飽和度(SvO2％)和全身動(dòng)脈氧分壓(PaO2％)，共進(jìn)行12周。在VIP治療(每天200μg溶于12ml 0.9％NaCl)期間和之后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量結(jié)節(jié)病患者的FEV 1(1秒用力呼氣體積)、FVC(用力肺活量)，TLC(總肺容量)，AaD02(動(dòng)脈-肺泡氧差)。通過(guò)MicroDropMaster Jet(MPV，Truma，Germany)吸入VIP 12周，使用3μm的粒度，以便提供所述物質(zhì)的肺泡沉積。
用VIP治療12周之前和之后的結(jié)節(jié)病患者的血液動(dòng)力學(xué)和肺功能參數(shù)概括于表2。
在6分鐘步行實(shí)驗(yàn)中，患者從治療前的210米改善為治療后的350米。
表2

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序列表<110>Mondobiotech SA<120>具有血管活性腸肽的生物學(xué)活性的化合物在治療結(jié)節(jié)病中的用途<130>PMB-0207 INT<160>14<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>28<212>PRT<213>人<400>1His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln1 5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn20 25<210>2<211>38<212>PRT<213>人<400>2His Ser Asp Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln1 5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys20 25 30Gln Arg Val Lys Asn Lys35<210>3<211>27<212>PRT
<213>人<400>3His Ser Asp Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln1 5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu20 25<210>4<211>10<212>PRT<213>人<400>4Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu1 5 10<210>5<211>23<212>PRT<213>人<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(8)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<400>5Phe Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys1 5 10 15Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn20<210>6<211>23<212>PRT<213>人
<400>6Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys1 5 10 15Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn20<210>7<211>18<212>PRT<213>人<400>7Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys1 5 10 15Tyr Leu<210>8<211>23<212>PRT<213>人<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(5)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(13)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<400>8His Ser Asp Xaa Xaa Phe Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Lys Gln1 5 10 15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu20<210>9<211>23<212>PRT<213>人<400>9His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln1 5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu20<210>10<211>23<212>PRT<213>人<400>10His Ser Asp Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln1 5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu20<210>11<211>28<212>PRT<213>人<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(5)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(13)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(24)..(28)<223>第24-27位的X可以是任何天然存在的氨基酸殘基；第28位的X可以是H或任何天然存在的氨基酸殘基<400>11His Ser Asp Xaa Xaa Phe Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Lys Gln1 5 10 15Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa20 25<210>12<211>38<212>PRT<213>人<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(4)..(5)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(13)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(24)..(38)<223>X是任何天然存在的氨基酸殘基<400>12His Ser Asp Xaa Xaa Phe Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Lys Gln1 5 10 15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa20 25 30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa35<210>13<211>3<212>PRT<213>人<400>13Phe Thr Asp1<210>14<211>3<212>PRT<213>人<400>14His Ser Asp權(quán)利要求
1.一種化合物在制備用于治療患有與結(jié)節(jié)病直接或間接相關(guān)的疾病或病癥的患者的藥物中的用途，其中，所述化合物是包括以下氨基酸序列的肽或多肽Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.4)。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述肽或多肽還包括至少一種下列氨基酸序列His-Ser-Asp(SEQ ID No.14)；Phe-Thr-Asp(SEQ ID No.13)。
3.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述肽或多肽還包括以下氨基酸序列His-Ser-Asp(SEQ ID No.14)和Phe-Thr-Asp(SEQ ID No.13)。
4.如權(quán)利要求l的用途，其中，所述肽或多肽具有以下氨基酸序列(A)n-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-(B)m其中A，B是任何天然存在的氨基酸殘基，A和B是彼此獨(dú)立的；并且n，m是0-25的整數(shù)；n和m是彼此獨(dú)立的。
5.如權(quán)利要求4的用途，其中，如果n＞2，(A)n具有以下序列(X)o-Phe-Thr-Asp-(Y)p其中X，Y是任何天然存在的氨基酸殘基，X和Y是彼此獨(dú)立的；并且o，p是0-11的整數(shù)，o和p是彼此獨(dú)立的。
6.如權(quán)利要求5的用途，其中，如果o＞2，(X)o具有以下序列(X′)q-His-Ser-Asp-(X″)r其中X′，X″是任何天然存在的氨基酸殘基，X′和X″是彼此獨(dú)立的；并且r，q是0-4的整數(shù)，r和q是彼此獨(dú)立的。
7. 如權(quán)利要求4的用途，其中，所述肽或多肽的序列選自下組(i)Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.4)；(ii)Phe-Thr-Asp-X1-X2-X3-X4-X5-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID No.5)；(iii)Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQ ID No.6)；(iv)Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.7)；(v)His-Ser-Asp-X1-X2-Phe-Thr-Asp-X3-X4-X5-X6-X7-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.8)；(vi)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.9)；(vi)His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu(SEQ ID No.10)；(vii)His-Ser-Asp-X1-X2-Phe-Thr-Asp-X3-X4-X5-X6-X7-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-X8-X9-X10-X11(-X12)(SEQ ID No.11)；(viii)His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn(SEQID No.1，VIP)；(ix)His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lye-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu(SEQID No.3，PACAP-27)；(x)His-Ser-Asp-X1-X2-Phe-Thr-Asp-X3-X4-X5-X6-X7-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22(SEQ ID No.12)；(xi)His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys(SEQ ID No.2，PACAP-38)；其中X1-X22是任何天然存在的氨基酸殘基。
8.如權(quán)利要求7的用途，其中，任意所述肽或多肽是穩(wěn)定化形式。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的用途，其中所述肽或多肽具有VIP或PACAP、或其任意生物學(xué)活性衍生物、截短形式、類似物或融合蛋白的生物學(xué)功能，或與VIP或PACAP、或其任意生物學(xué)活性衍生物、截短形式、類似物或融合蛋白功能上相似。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的用途，其中所述藥物是作為可用于吸入的氣溶膠提供。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有血管活性腸肽的生物學(xué)活性的化合物在治療結(jié)節(jié)病中的用途。本發(fā)明還涉及作為用于治療與結(jié)節(jié)病相關(guān)的疾病的治療藥物的高度生物學(xué)和藥理學(xué)活性的肽。根據(jù)本發(fā)明的方法，可用于治療所述疾病的肽包括至少一種特殊的高度保守的氨基酸殘基序列，該序列似乎在肺和小動(dòng)脈高壓事件中發(fā)揮重要作用。可以證實(shí)的是，具有所述特殊序列的已知的天然存在的肽“血管活性腸肽(VIP)”和“垂體腺苷酸環(huán)化酶－激活多肽(PACAP)”，是有效的藥物，可將其成功地用于治療結(jié)節(jié)病。此外，本發(fā)明公開了治療患有結(jié)節(jié)病的患者的方法。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101015679SQ20071008557
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月10日
發(fā)明者D·貝維克 申請(qǐng)人:蒙杜生物科技安斯塔特實(shí)驗(yàn)室