環(huán)肽類化合物的晶體及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物新晶型，更具體地涉及環(huán)肽類化合物的新晶型及其制備方法和 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 米卡芬凈（Micafungin)是一種新型棘白菌素類抗真菌藥物，通過(guò)抑制真菌細(xì)胞 壁的組成成分β-l，3-D-葡聚糖合成酶，破壞真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使之溶解。米卡芬凈廣泛用于 治療各種感染，尤其是曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌、放線菌、組織胞漿菌、皮膚癬菌和鐮 刀菌等引起的感染。
[0003] 米卡芬凈鈉 （Micafungin Sodium，又稱FK463)是藥品Mycamine (米開(kāi)民）的活性 藥物成分。米卡芬凈鈉鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種環(huán)肽類化合物的晶體A，其結(jié)構(gòu)如式I所示，所述晶體A的X-射線粉末衍射 (XRPD)圖上在下述 2Θ 角有峰：3·6±0·2°，6·4±0·2°，6·8±0·2°，9·5±0·2° ;
2. 如權(quán)利要求1所述的環(huán)肽類化合物的晶體Α，其特征在于，所述晶體A的X-射線粉 末衍射（XRPD)圖上在下述 2Θ 角還有峰：7·5±0·2°，11·0±0·2°，12·4±0·2°。
3. 如權(quán)利要求2所述的環(huán)肽類化合物的晶體Α，其特征在于，所述晶體A的X-射線粉 末衍射（XRPD)圖上在下述2 Θ角還有峰：13. 4±0. 2°，20. 2±0. 2°。
4. 一種環(huán)肽類化合物的晶體B，其結(jié)構(gòu)如式I所示，所述晶體B的X-射線粉末衍射 (XRPD)圖上在下述 2 Θ 角有峰：4· 4±0· 2。，5· 2±0· 2。，8· 5±0· 2。，9· 6±0· 2。； 〇
5. 如權(quán)利要求4所述的環(huán)肽類化合物的晶體B，其特征在于，所述晶體B的X-射 線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角還有峰：7.5±0.2°，8.8±0.2°，16.6±0.2°， 13·7±0·2°，22·5±0·2°。
6. 如權(quán)利要求5所述的環(huán)肽類化合物的晶體Β，其特征在于，所述晶體B的X-射線 粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角還有峰：12. 6±0. 2°，14. 9±0. 2°，15. 6±0. 2°， 25. 1±0· 2。。
7. -種環(huán)肽類化合物的晶體C，其結(jié)構(gòu)如式I所示，所述晶體C的X-射線粉末射（XRPD) 圖上在下述 2Θ 角有峰：4·5±0·2°，5·3±0·2°，8·6±0·2°，9·6±0·2° ;
ο
8. -種制備如權(quán)利要求1-3任一所述環(huán)肽類化合物晶體A的方法，其特征在于，所述的 方法包含以下步驟： (a) 將如式I所示化合物溶解在含水的醇類混合溶液中； (b) 通過(guò)降溫和/或添加有機(jī)溶劑（i )，得到如權(quán)利要求1-3任一所述環(huán)肽類化合物 的晶體A。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)中所述醇類混合溶液選自：甲 醇/異丁醇、甲醇/異丙醇、甲醇/正丙醇。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)中所述含水的醇類混合溶液 中，兩種醇體積比為〇. 01-100,優(yōu)選〇. 05-20,更優(yōu)選0. 1-10。
11. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)中所述含水的醇類混合溶液 中，醇的總體積與水體積比為0. 1-100,優(yōu)選0. 5-10,更優(yōu)選1-7。
12. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中所述有機(jī)溶劑（i )選自： 正丙醇、異丙醇、異丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯。
13. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中所述的降溫的溫度為-40 至35°C，優(yōu)選-20至35°C，更優(yōu)選-10至30°C，最優(yōu)選-5至15°C。
14. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中所述有機(jī)溶劑（i)與步驟 (a)中含水的醇類混合溶液的體積比為0. 1-50,優(yōu)選0. 1-10,更優(yōu)選1-5。
15. -種制備如權(quán)利要求4-6任一所述環(huán)肽類化合物的晶體B的方法，其特征在于，所 述的方法包含以下步驟： 將如權(quán)利要求1-3任一所述的環(huán)肽類化合物的晶體A與水體系一起進(jìn)行真空干燥，控 制水分含量得到如權(quán)利要求4-6任一所述環(huán)肽類化合物的晶體B。
16. 如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，所述水體系選自：自來(lái)水、純水、冰水 混合物或其他能釋放水蒸汽的物質(zhì)。
17. 如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，控制水分含量4% -22%，得到如權(quán)利 4-6任一所述環(huán)肽類化合物的晶體B。
18. -種制備如權(quán)利要求7所述環(huán)肽類化合物的晶體C的方法，其特征在于，所述的方 法包含以下步驟： 將如權(quán)利要求4-6任一所述環(huán)肽類化合物的晶體B真空干燥，控制水分含量得到如權(quán) 利要求7所述環(huán)肽類化合物的晶體C。
19. 如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于，所述控制水分含量小于4%，得到如 權(quán)利7所述環(huán)肽類化合物的晶體C。
20. -種如權(quán)利要求1-7任一所述的環(huán)肽類化合物晶體的用途，其特征在于，用于制備 治療真菌感染的藥物。
21. -種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有如權(quán)利要求1-7任一所述 的環(huán)肽類化合物晶體和藥學(xué)上可接受的載體。
22. -種如權(quán)利要求21所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包含 以下步驟： 將如權(quán)利要求1-7任一所述的環(huán)肽類化合物晶體和藥學(xué)上可接受的載體混合，得到如 權(quán)利要求21所述的藥物組合物。
23. -種環(huán)肽類化合物的組合物，其特征在于，所述的組合物中含有權(quán)利要求1-3任一 所述的環(huán)肽類化合物晶體A、權(quán)利要求4-6任一所述的環(huán)肽類化合物晶體B、權(quán)利要求7所 述的環(huán)肽類化合物晶體C的一種或多種混合物。
24. 如權(quán)利要求4所述的環(huán)肽類化合物的晶體B，其特征在于，所述晶體B的X-射線粉 末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ 角有峰：4. 4±0. Γ，5. 2±0. Γ，8. 5±0. Γ，9. 6±0. Γ。
25. 如權(quán)利要求24所述的環(huán)肽類化合物的晶體B，其特征在于，所述晶體B的X-射 線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角還有峰：7. 5±0. 1°，8. 8±0. 1°，16. 6±0. 1°， 13. 7±0· Γ，22· 5±0· Γ。
26. 如權(quán)利要求25所述的環(huán)肽類化合物的晶體B，其特征在于，所述晶體B的X-射 線粉末衍射（XRPD)圖上在下述2Θ角還有峰：12. 6±0. Γ，14. 9±0. Γ，15. 6±0. Γ， 25. 1±0· 1。。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了環(huán)肽類化合物的新晶型，其結(jié)構(gòu)如式I所示，并且公開(kāi)了其制備方法和用途。
【IPC分類】A61K38-12, C07K7-56, A61P31-10, C07K1-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104877012
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510289718
【發(fā)明人】劉石東, 王修勝, 胡集鋮, 季曉銘
【申請(qǐng)人】上海天偉生物制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年5月29日