專利名稱：氟取代的環(huán)烷酸吲哚,含這種化合物的組合物和治療方法
本申請是申請日為2003年1月22日，申請?zhí)枮?3802675.9中國專利申請的分案申請。
背景技術：
本發(fā)明涉及用于治療前列腺素傳遞的疾病的化合物和方法，和它們的某些藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明的化合物與類固醇、抗組胺劑或腎上腺素激動劑結構不同，是D型前列腺素的鼻與肺充血效應的拮抗劑。
有兩篇評論文章描述了前列腺素類受體的特征和治療關聯(lián)性以及最常使用的選擇性激動劑和拮抗劑類花生酸From Biotechnologyto Therapeutic Applications，F(xiàn)olco，Samuelsson，Maclouf，和Velo編著，Plenum Press，NewYork，1996，14章，137-154頁，以及Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87。T.Tsuri等人在刊登于1997年的Journal of MedicinalChemistry，第40卷，3504-3507頁上的一篇文章中指出，″PGD2被認為是各種變態(tài)反應性疾病如過敏性鼻炎、變應性哮喘、變應性結膜炎和特異性皮炎的重要介質″。近來，Matsuoka等人在Science(2000)，287，2013-7的文章中把PGD2描述為變應性哮喘中的關鍵介質。另外，諸如US4,808,608的專利中提到，前列腺素拮抗藥可用于治療變態(tài)反應性疾病，并且明確提到是變應性哮喘。在例如歐洲專利申請837,052和PCT申請WO98/25919，以及WO99/62555中也描述了PGD2拮抗劑。
US4,808,608公開了作為前列腺素拮抗劑的四氫咔唑-1-鏈烷酸衍生物。
PCT申請WO0179169公開了下式的PGD2拮抗劑
歐洲專利申請468,785公開了化合物4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基甲氧基)-環(huán)戊[b]吲哚-3-乙酸，它是一類被稱為白細胞三烯生物合成抑制劑的化合物。
US3,535,326公開了下式的消炎化合物 發(fā)明概述本發(fā)明提供作為前列腺素受體拮抗劑的新型化合物；更具體地講，它們是前列腺素D2受體(DP受體)拮抗劑。本發(fā)明的化合物可用于治療各種前列腺素傳遞的疾病和病癥；因此，本發(fā)明提供一種使用本發(fā)明所述新型化合物以及含有它們的藥物組合物治療前列腺素傳遞的疾病的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I的化合物 和其藥學上可接受的鹽，其中n是0或1；m是1、2或3；R1是H、C1-C3烷基、鹵化的C1-C3烷基或者環(huán)丙基；R2是4-氯苯基或2，4，6-三氯苯基。
在式I的一個實施方案中，化合物是其中n為0的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物是其中n為1的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物是其中m為1的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物是其中m為2的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R1為H的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R1為CH3的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R2為4-氯苯基的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R2為2，4，6-三氯苯基的化合物。
在式I的另一個實施方案中，化合物具有如下所示的立體構型(即手性中心具有R構型) 在本發(fā)明的另一方面，提供包括式I化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
在一個實施方案中，所述藥物組合物還包括選自抗組胺劑、白細胞三烯拮抗劑、白細胞三烯生物合成抑制劑、前列腺素受體拮抗體或者生物合成抑制劑、皮質甾類、細胞活素調節(jié)劑、抗IgE、抗膽堿能藥物或者NSAIDS的第二活性成分。
在本發(fā)明的另一方面，提供一種治療或者預防前列腺素D2傳遞的疾病的方法，其包括給予需要治療的患者治療有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供的是治療或者防止前列腺素D2傳遞的疾病的方法，其包括給予需要這種治療的哺乳動物患者式I的化合物，式I化合物的量可有效治療或者防止前列腺素D2傳遞的疾病，其中所述前列腺素傳遞的疾病是鼻充血、鼻炎，包括季節(jié)性變態(tài)反應性鼻炎和常年過敏性鼻炎、以及哮喘，包括變應性哮喘。
在本發(fā)明的另一實施方案中，提供的是在需要鼻充血治療的患者中治療鼻充血的方法，其包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供的是在需要哮喘治療的患者中治療哮喘，包括變應性哮喘的方法，其包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供的是在需要治療過敏性鼻炎的患者中治療過敏性鼻炎(季節(jié)的和常年的)的方法，其包括給予所述患者治療有效量的式I化合物。
當m是1時，核心三環(huán)環(huán)系的編號如下所示 當m是2時，核心三環(huán)環(huán)系的編號如下所示 光學異構體-非對映體-互變異構體式I的化合物包含一個或多個不對稱中心，因此可能以外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映混合物和單一非對映體的形式存在。本發(fā)明意味著包括式I化合物的所有這些異構形式。
本發(fā)明中描述的一些化合物可能存在不同的氫聯(lián)結點，被稱為互變異構體。這種實例可以是酮和其烯醇式，通稱酮-烯醇互變異構體。式I的化合物包括單一的互變異構體以及其混合物。
式I的化合物可以通過，例如用適當?shù)娜軇?，例如甲醇或者乙酸乙酯或者其混合物進行分級結晶而分離成對映異構體的非對映異構體對。這樣得到的對映異構體對可以通過傳統(tǒng)方法，例如通過利用光學活性酸或者堿作為拆分試劑，或者通過手性分離方法，比如使用手性柱的HPLC分離而分離成單一的立體異構體。
或者，通式I或者Ia化合物的任何對映異構體可以通過使用構型已知的旋光純的原料或者反應物進行立體有擇合成來獲得。
鹽術語″藥學上可接受的鹽″是指從藥學上可接受的無毒堿，包括無機堿和有機堿制備的鹽。由無機堿獲得的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀、和鈉鹽。由藥學上可接受的有機無毒堿獲得的鹽包括以下物種的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，環(huán)胺，和陽離子交換樹脂，比如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺、等。
當本發(fā)明的化合物呈堿性時，鹽可以由藥學上可接受的無毒酸，包括無機和有機酸制備。這種酸包括乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、和酒石酸。
很清楚，除非另作說明，提到式I化合物就意味著還包括其藥學上可接受的鹽。
應用式I的化合物是前列腺素D2的拮抗劑。式I化合物與前列腺素D2受體的相互作用能力使得它們可用于預防或者逆轉哺乳動物，特別是人類患者中由前列腺素所引起的不希望有的癥狀。對前列腺素D2的拮抗作用表明，所述化合物和其藥物組合物可用于治療、預防、或者使哺乳動物，特別是人的如下病癥減輕呼吸性狀況、過敏狀況、疼痛、炎癥性狀況、粘液分泌病癥、骨骼病癥、失眠、育齡婦女生育病癥、凝血障礙、視力故障以及免疫和自身免疫疾病。另外，這種化合物還可以抑制細胞致瘤性轉化和后腫瘤生長，由此可用于治療癌癥。式I的化合物還可以用于治療和/或預防前列腺素D2傳遞的增殖病癥，比如可以用于糖尿病性視網(wǎng)膜病和腫瘤血管生成的治療和/或預防。式I的化合物還可以通過對抗有收縮性的前列腺素類激素或者模擬松馳前列腺素類激素而抑制前列腺素類激素引起的平滑肌收縮，由此可以用于治療痛經(jīng)、早產和與嗜曙紅細胞有關的病癥。
因此，本發(fā)明的另一方面提供一種治療或者預防前列腺素D2傳遞的疾病的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動物患者其量可有效用于治療或者預防所述前列腺素D2傳遞的疾病的式I化合物。前列腺素D2傳遞的疾病包括，但是不局限于，過敏性鼻炎，鼻充血，鼻溢，常年性鼻炎，鼻發(fā)炎，哮喘包括變應性哮喘，慢性梗阻性肺病及其他形式的肺炎；肺部血壓過低；失眠和醒睡周期病癥；與痛經(jīng)和早產有關的前列腺素類激素引起的平滑肌收縮；與嗜曙紅細胞有關的病癥；血栓癥；青光眼和視覺障礙；閉塞性血管疾病，例如動脈粥樣硬化；充血性心力衰竭；需要抗凝血治療的疾病或者狀況，比如損傷后或者手術后治療；類風濕性關節(jié)炎及其他炎癥性疾病；壞疽；肢端動脈痙攣癥；粘液分泌病癥包括細胞肛；疼痛和偏頭痛；需要控制骨形成和再吸收的疾病例如骨質疏松癥；休克；熱調節(jié)，包括發(fā)燒；器官移植和旁通手術排斥反應，以及其中希望有免疫調節(jié)的免疫病癥或者狀況。更具體地講，待治療的疾病是一種由前列腺素D2傳遞的疾病，比如鼻充血、過敏性鼻炎、肺充血、和哮喘，包括變應性哮喘。
劑量范圍式I化合物的預防或者治療劑量的數(shù)值當然將隨即待治療的狀況的性質和嚴重程度、具體的式I化合物及其給藥途徑而變化。它也將根據(jù)各種因素，包括患者的年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泌速度、藥物組合和個別患者的反應而變化。一般說來，日劑量是每公斤哺乳動物體重約0.001毫克-約100毫克，優(yōu)選每千克體重0.01毫克-約10毫克。相反，有時候可能需要使用在這一范圍之外的劑量。
可以與載體結合以產生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)治療的主體和特定的給藥模式來變化。例如，設計用于人體口服的制劑可以包含0.05毫克-5克活性劑化合物與適當?shù)暮秃侠矶尚械妮d體量，這種載體量可以為總組合物的約5％-約99.95％。單元劑量形式通常將包含約0.1毫克-約0.4克活性成分，通常是0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、或者400毫克。
藥物組合物本發(fā)明的另一方面，提供包含式I化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。術語″組合物″，如藥物組合物中的″組合物″用來包括含有活性成分、組成載體的非活性組份(藥學上可接受的賦形劑)的產品，以及直接或者間接地由任意兩種或多種成分組合、絡合或者聚集，或者由一種或多種成分分解，或者由一種或多種成分的其他類型反應或者相互作用形成的任意的產品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合式I的化合物、另外的活性成分、和藥學上可接受的賦形劑而制備的任何組合物。
為了治療任何前列腺素類激素傳遞的疾病，式(I)的化合物可以以含有通用的無毒的藥學上可接受的載體、助劑和賦形劑的劑量單元形式經(jīng)口給藥、通過吸入噴霧給藥、局部給藥、不經(jīng)腸道給藥、或者直腸給藥。這里使用的術語″不經(jīng)腸″包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、膜注射或者輸液方法。除了治療恒溫動物，比如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等之外、本發(fā)明的化合物可有效地用于治療人。
含活性成分的藥物組合物可以呈適合于口服使用的形式，例如片劑、錠劑、糖淀、水溶液或者油性懸浮液、可分散性粉劑或者顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑形式。設計用于口服的組合物可以根據(jù)本領域公知的用于制造藥物組合物的任何方法制備，并且為了提供藥學上精美的和適口的制劑，這種組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的藥劑。片劑中包含的活性成分與適合于制造片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑形成混合物的形式。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或者阿拉伯膠，以及脫模劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。片劑可以是未涂覆的或者它們可以通過已知的方法進行涂敷以延遲崩解和胃腸道吸收并由此提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時物質，比如單硬脂酸甘油酯或者甘油基二硬脂酸酯。它們也可以通過US4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的方法進行涂敷以形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。
用于口服使用的制劑也可以以硬膠囊的形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土混合在一起；或者以軟膠囊的形式存在，其中活性成分與可與水混溶的溶劑比如丙二醇、PEG和乙醇，或者油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合在一起。
水懸劑包含的活性物質與適合于制造水懸劑的賦形劑混合。這種賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散或者潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者是環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七乙烯基氧鯨蠟醇，或者是環(huán)氧乙烷與來自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，比如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或者是環(huán)氧乙烷與來自于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物，比如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水懸劑也可以包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基的對-羥基苯酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種增香劑，以及一種或多種甜味劑，比如蔗糖、糖精或者蘆筍。
油懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油中，或者懸浮在礦物油，比如液體石蠟中來配制。所述油懸劑可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇?？梢约尤胫T如以上列出的甜味劑和增香劑以提供適口的口服制劑。這些組合物在保藏時可以加入抗氧化劑，比如抗壞血酸。
適合于通過加入水來制備水懸劑的可分散性粉劑和顆粒提供活性成分，其與分散或潤濕劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑形成混合物的形式。適當?shù)姆稚⒒蛘邼櫇駝┖椭鷳覄┑睦釉谏厦嬉呀?jīng)提到過。還可以存在另外的賦形劑，例如增甜、增香和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以呈一種水包油型乳狀液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或者花生油，或者是礦物油，例如液體石蠟或者這些油的混合物。適當?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘牧字?，例如黃豆、卵磷脂，和來自于脂肪酸與己糖醇酸酐的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳液也可以包含增甜和增香劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這種制劑也可以包含緩和劑、防腐劑、增香劑和著色劑。藥物組合物可以呈無菌可注射的水溶液或者油質懸浮液的形式。該懸浮液可以根據(jù)已知的方法使用上述適當?shù)姆稚⒒驖櫇駝┖椭鷳覄﹣砼渲?。無菌可注射的制劑也可以為無菌的可注射溶液或者懸浮液形式，它們處于無毒的不經(jīng)腸道可接受的稀釋劑或者溶劑中，例如為1，3-丁烷二醇的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑當中，可以使用的是水、生理鹽水和等滲氯化鈉溶液。也可以使用共溶劑，比如乙醇、丙二醇或者聚乙二醇。另外，無菌的硬化油通常用作溶劑或者懸浮介質。為了這一目的，可以使用任何溫和的硬化油，包括人造甘油單酯或者二酯。另外，脂肪酸，比如油酸也可用于注射制劑中。
式I的化合物也可以以用于藥物直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過將藥物與適當?shù)臒o刺激性的賦形劑混合來制備，所述賦形劑在環(huán)境溫度下是固體，但是在直腸溫度下則變成液體，因此將會在直腸中融化以釋放所述藥物。這種物質是可可脂和聚乙二醇。
為了局部使用，要使用包含有式I化合物的膏、軟膏、凝膠劑、溶液或者懸浮液等。(對于本申請來說，局部施用應該包括口腔洗滌和漱口)。局部制劑通?？梢杂伤幬镙d體、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑系統(tǒng)、和潤膚劑組成。
與其他藥物的組合為了治療和預防前列腺素傳遞的疾病，式I的化合物可以與其他的治療劑一起共同給藥。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療前列腺素D2傳遞的疾病的藥物組合物，其包括治療有效量的式I化合物和一種或多種其他的治療劑。
用于與式I的化合物進行聯(lián)合治療的適當?shù)闹委焺┌?1)前列腺素受體拮抗體；(2)皮質甾類，比如氟羥脫氫皮醇丙酮化合物；(3)β-激動劑，比如沙美特羅、營養(yǎng)藥、叔丁喘寧、二羥苯基異丙氨基乙醇、舒喘寧等；(4)白細胞三烯改性劑如白細胞三烯拮抗劑，或者脂氧酶抑制劑如montelukast、zafirlukast、普侖司特、或者齊留通；(5)抗組胺劑(組胺H1拮抗劑)，比如溴苯拉敏，撲爾敏，右氯苯拉敏，吡咯烷甲苯基丙烯，克立馬丁，可他敏，雙苯拉林，吡下明，羥嗪，甲吡咯烷基甲吩噻嗪，普魯米近，三甲潑拉嗪，阿扎他定，鹽酸二苯環(huán)庚啶，安塔唑啉，抗感明，吡拉明，阿司咪唑，norastemizole，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，levocetirizine，fexofenadine，desloratadine，等；(6)解充血藥，包括苯腎上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，ephinephrine，萘唑啉，丁下唑啉，六氫脫氧麻黃堿，或者左旋脫氧麻黃堿；
(7)抗咳嗽藥，包括甲基嗎啡，氫可酮，咳美芬，維靜寧，或者dextramethorphan；(8)另一種前列腺素配體，包括前列腺素F激動劑比如拉坦前列素；迷索前列醇，恩前列素，利奧前列素，omoprostol或者羅沙前列醇；(9)利尿劑；(10)非甾族消炎劑(SADDS)，比如丙酸衍生物(阿明洛芬，苯惡洛芬，布氯酸，卡洛芬，聯(lián)苯丁酮酸，非諾洛芬，氯洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普森，奧沙普秦，piyrofen，普拉洛芬，舒洛芬，噻咯酚酸，和硫惡咯酚)，乙酸衍生物(消炎痛，阿西美辛，阿氯芬酸，環(huán)氯茚酸，環(huán)氯拉嗪，芬氯酸，氯苯噻唑乙酸，芬替酸，呋羅芬酸，異丁苯乙酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，硫平酸，甲苯酰吡啶乙酸，齊多美辛，和佐美酸)，滅酸衍生物(氟滅酸，甲氯滅酸，甲滅酸，尼氯滅酸和托滅酸)，聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟苯水楊酸和氟苯沙酸)，oxicams(異惡噻酰胺，吡羅昔康，舒多昔康和替諾昔康)，水楊酸鹽(乙酰水楊酸，柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(炎爽痛，bezpiperylon，非潑拉酮，布他酮，羥保泰松，苯基保泰松)；(11)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，比如celecoxib和rofecoxib，etoricoxib和valdecoxib；(12)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑， 例如Ariflo，roflumilast；(13)趨化因子受體拮抗劑，特別是CCR-1、CCR-2、和CCR-3拮抗劑；(14)膽甾醇降低劑，比如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛弗斯特丁，辛伐他汀和普拉弗斯特丁，氟代他汀，atorvastatin，及其他抑制素)，多價螯合劑(消膽胺和降脂樹脂II號)，煙酸、非諾貝酸衍生物(二甲苯氧庚酸，安妥明，非諾貝特和benzafibrate)，和丙丁酚；(15)抗糖尿病藥，比如胰島素，磺酰脲，雙胍(二甲雙胍)，α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮，吡格列酮，恩格列酮，rosiglitazone等)；(16)干擾素β制劑(干擾素β-1a，干擾素β-1b)；(17)抗膽堿能藥，比如muscarinic拮抗劑(藥薯溴化物和噻托溴化物)，以及選擇性的muscarinic M3拮抗劑；(18)甾體，比如倍氯米松，甲基強的松龍，倍他米松，強的松，地塞米松，和氫化可的松；(19)通常用于治療偏頭痛的triptans，比如sumitriptan和rizatriptan；(20)alendronate及其他骨質疏松癥治療劑；(21)其他化合物，比如5-氨基水楊酸和其潛藥，抗代謝物如咪唑硫嘌呤和6-巰基嘌呤，細胞毒素癌癥化療劑，舒緩激肽(BK2或者BK1)拮抗劑，TP受體拮抗體如塞曲司特，神經(jīng)激肽拮抗劑(NK1/NK2)，VLA-4拮抗劑如US5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO9515973和WO96/31206中描述的那些。
另外，本發(fā)明包括治療前列腺素D2傳遞的疾病的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效量的式I化合物、同時給以剛剛列出的上述一種或多種成分?；钚猿煞值牧靠梢允敲恳换钚猿煞衷趩为毥o藥時的通常用量，或者在有些情況下，對于一種或多種活性成分來說，活性成分的組合可以使其劑量降低。
使用的縮寫Ac乙?；鵄cOH 乙酸DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰--1，4-苯醌DMF 二甲基甲酰胺eq. 當量Et乙基EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇HPLC 高壓液相色譜IPA 異丙醇IPAc 醋酸異丙酯Me甲基MeOH 甲醇MHz 兆赫
MTBE 甲基叔丁基醚NMP N-甲基-2-吡咯烷酮NMR 核磁共振THF 四氫呋喃TLC 薄層層析合成方法本發(fā)明的式I化合物可以根據(jù)流程

圖1-5列出的合成路線和按照這里描述的方法制備。
式IV的中間體可以通過流程圖1中所列的方法由適當取代的苯基肼II制備。II與適當?shù)沫h(huán)烷酮III在Fisher Indole或者相似的條件下反應(其中R是酯基如烷基)形成IV。
流程圖1 式IV的化合物可以選擇性地通過流程圖2中所列的方法由適當取代的苯胺V制備。V與適當?shù)沫h(huán)烷酮縮合隨后在Heck或者類似的金屬催化條件下環(huán)化形成吲哚IV。
流程圖2 式III的化合物可以通過流程圖3中所列的方法由適當取代的甲硅烷基烯醇醚VI或者適當取代的烯胺VII制備。在堿如烷基鋰，或者路易斯酸如三氟醋酸銀的存在下，適當?shù)挠H電試劑如Y-CH2CO2R(其中Y表示鹵素或者離去基團)與甲硅烷基烯醇醚VI加成得到環(huán)烷酮III。式III的化合物可以選擇性地通過在Stork Enamine或者相似的條件下將Y-CH2CO2R加成到適當取代的烯胺VII上制得。
流程圖3 式VIII的中間體可以通過流程圖4中所列的方法由適當取代的吲哚IV制備。IV的溴化可以由溴或者溴化劑如苯基偶氮二氨基吡啶三溴化物在堿性條件下在極性溶劑中實現(xiàn)，例如，通過在吡啶中進行反應或者通過在吡啶的存在下在諸如二氯甲烷的溶劑中進行反應而實現(xiàn)，隨后在酸和還原金屬條件下單還原二溴中間體生成溴代吲哚VIII。
流程圖4 式I的化合物可以通過流程圖5中所列的方法由適當取代的溴代吲哚VIII制備。用適當?shù)挠H電試劑比如(R1)(R2)CH-Y在堿存在下在適當?shù)娜軇┍热鏒MF中對VIII進行烷基化，得到N-烷基化的吲哚IX。在Cu(I)鹽的存在下，用甲烷亞磺酸鹽如甲烷亞磺酸鈉對IX進行偶合生成式I的化合物，之后進行酯的水解。溴代吲哚酸(IX，R＝H)可以選擇性地首先與適當?shù)慕饘倩噭┤缯』嚪磻S后用親電試劑如甲基二硫化物捕獲，得到相應的甲硫醚，其在用例如過氧化氫/鎢酸鈉氧化時得到化合物IA。先進行溴代吲哚VIII的烷基化隨后再進行磺?；牟襟E也可以反過來進行。這樣，溴代吲哚磺?；纬苫衔颴，然后使用前述相似的條件或者使用Mitsunobu反應條件對該化合物X進行烷基化，得到式IA化合物，隨后進行酯的水解。
流程圖5 化合物IB可以由保護的IA，例如IA的酯，通過用適當?shù)难趸瘎┭趸S后水解來制備，如流程圖6中所示。
流程圖6 或者，IB也可以如流程圖7中所示，通過用適當?shù)难趸瘎?，如DDQ氧化IX，隨后如流程圖5中所述進行甲基磺酰化，之后水解來制備。
流程圖7 生物活性測定試驗使用以下試驗可以測定式I化合物的體外和體內前列腺素類激素拮抗劑或者激動劑活性以及它們的選擇性。舉例說明的前列腺素受體活性是DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP。
前列腺素類激素受體在人體胚腎(HEK)293(ebna)細胞系中的穩(wěn)定表達將相當于全長編碼序列的前列腺素類激素受體cDNA亞克隆到哺乳動物表達載體的適當位置上并轉染到HEK293(ebna)細胞中。選擇生長表達個別cDNA的HEK293(ebna)細胞，在生長2-3周之后用克隆環(huán)法分離個別的群體，隨后擴展成無性細胞系。
前列腺素類激素受體結合試驗將HEK293(ebna)細胞保持在培養(yǎng)物中，采集并通過差速離心制備膜，之后在蛋白酶抑制劑存在下對細胞進行溶胞以用于受體結合試驗。前列腺素類激素受體結合試驗在含1mM EDTA、10mM二價陽離子以及適當放射性配體的10mM MES/KOH(pH值＝6.0)(EPs，F(xiàn)P和TP)或者10mM HEPES/KOH(pH值＝7.4)(DP和IP)中進行。通過添加膜蛋白啟動反應。在二甲亞砜中加入配體，該配體在所有的培養(yǎng)過程中均保持在1％(v/v)。在1μM相應的非放射性前列腺素類激素存在下測定非特異性結合。培養(yǎng)在室溫或者在30℃下進行60分鐘，并通過快速過濾終止。通過從總的結合中減去非特異性結合計算出特異性結合。為了形成用于配體親合性測定的S形濃度-響應曲線，計算出其余的每一配體濃度下的特異性結合并表示為配體濃度的涵數(shù)。
前列腺素類激素受體激動劑和拮抗劑試驗為了測定受體配體是激動劑或者拮抗劑，進行整個細胞第二信使試驗，測定激化(HEK293(ebna)細胞中的EP2、EP4、DP和IP)或者抑制(人體紅白血病(HEL)細胞中的EP3)細胞內cAMP聚集或者使細胞內鈣活化(穩(wěn)定轉染了阿樸水母發(fā)光蛋白的HEK293(ebna)細胞中的EP1、FP和TP)的情況。為了進行cAMP試驗，采集細胞并將其再懸浮于含有25mMHEPES的pH值為7.4的HBSS中。培養(yǎng)基包括100μM RO-20174(磷酸二酯酶型IV抑制劑，得自Biomol)，在只進行EP3抑制試驗的情況下，還包括15μM用來促進cAMP產生的毛喉素。樣品在37℃培養(yǎng)10分鐘，然后終止反應，測定cAMP量。對于鈣活化試驗來說，細胞中加入共因子還原的谷胱甘肽和coelenterazine，采集細胞并將其再懸浮于Ham的F12介質中。通過監(jiān)測由結合到細胞內發(fā)光蛋白-水母發(fā)光蛋白上的鈣所引起的發(fā)光來測定鈣的活化。在二甲亞砜中加入配體，該配體在所有的培養(yǎng)過程中均保持在1％(v/v)。對于激動劑來說，第二信使響應表示為配體濃度的涵數(shù)，并通過與前列腺素類激素標準相比計算出EC50值和響應極限。對于拮抗劑來說，通過Schild分析測定配體抑制激動劑響應的能力，并計算出KB和斜率值。
在過敏的羊中預防PGD2或者過敏原引起的鼻充血動物準備使用健康的大齡羊(18-50公斤)。這些動物的選擇是根據(jù)其對皮內注射的豬蛔蟲萃取物的天然的陽性皮膚反應進行的。
鼻充血的測量在神智清醒的動物身上進行實驗。將它們以俯臥姿勢圈在小車里，頭部固定。使用改性的mask rhinometry方法測定鼻氣道阻力(NAR)。為了插入nasotracheal管，對鼻部通道實施局部麻醉(2％的利多卡因)。該管的最大端連接到呼吸速度描記器上，并在與計算機連接的示波器上記錄流量和壓力信號，以便在線計算NAR。通過給以霧化溶液(10噴/鼻孔)對鼻進行刺激。在此之前和在刺激后60-120分鐘記錄NAR充血方面的變化。
在彌猴中預防PGD2和過敏原引起的鼻阻塞動物準備使用健康的成年雄性彌猴(4-10公斤)。這些動物的選擇是根據(jù)其對皮內注射的豬蛔蟲萃取物的天然的陽性皮膚反應進行的。在每一實驗之前，對選擇用于研究的猴子通宵禁食，水的供應沒有限制。次日早晨，在將其從籠中取出之前對該動物給以開他敏鎮(zhèn)靜劑(10-15毫克/公斤i.m.)。把它放在加熱的桌子(36℃)上并注入propofol的丸劑量(5-12毫克/公斤i.v.)。對該動物插以卡夫氣管內導管(內徑4-6毫米)并通過連續(xù)的靜脈內輸液propofol(25-30毫克/公斤/小時)保持麻醉。在整個實驗過程中監(jiān)測生命體征(心率、血壓、呼吸率、體溫)。
鼻充血的測量通過連接到用來保證其正常的氣管內導管上的呼吸速度描記器進行動物呼吸阻力的測量。Ecovision音響鼻腔計用來評價鼻充血。該方法給出鼻子內部非侵入的二維回聲圖。在10秒鐘內通過裝有定制軟件(Hood Laboratories，Mass，U.S.A.)的便攜式計算機計算鼻體積和沿著鼻腔長度方向的最小橫截面積。通過直接輸送到動物的鼻腔(50μL體積)內而進行鼻刺激。在此之前和在刺激后60-120分鐘記錄鼻充血方面的變化。如果發(fā)生鼻充血，它將轉化成鼻體積的減少。
受訓的神智清醒的松鼠猴的肺部力學試驗方法包括把受訓的松鼠猴放在氣霧劑曝氣倉的椅子上。為了控制起見，對呼吸性參數(shù)的肺部力學測量記錄約30分鐘的時間以確定每一猴子在那天的正常對照值。為了用于口服，將化合物溶解或者懸浮在1％的甲基纖維素溶液(甲基纖維素，65HG，400cps)中并以1毫升/公斤體重的量給藥。為了進行化合物的氣霧劑給藥，利用的DeVilbiss超聲噴霧器。在用氣霧劑劑量的PGD2或者豬蛔蟲抗原對猴子進行刺激之前，預處理5分鐘-4小時的時間段，氣霧劑的稀釋比是1∶25。
刺激之后，用計算機計算出每一分鐘的數(shù)值，對于每一種呼吸性參數(shù)，包括氣道阻力(RL)和動態(tài)柔量(Cdyn)，均表示為相對于對照值的百分變化。隨后，獲取每一測試化合物的結果，取結果的時間為刺激后最少60分鐘，然后與先前得到的那一猴子的歷史基線對照值進行對比。另外，對每一猴子來說，均獨立地計算刺激后60分鐘的總值(歷史基準值和測試值)的平均值，并用于計算被試驗化合物抑制的介質或者Ascaris抗原響應的總百分數(shù)。為了統(tǒng)計分析，使用成對的T試驗。(參考文獻McFarlane，C.S.等人，Prostaglandins，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等人，Agents Actions，22，63-68(1987))。
在過敏的羊中預防引起的支氣管收縮動物準備使用平均重量為35公斤(范圍為18-50公斤)的大齡羊。使用的所有動物均滿足兩個標準a)它們對于稀釋比為1∶1,000或者1∶10,000的豬蛔蟲萃取物具有天然的皮膚反應(Greer Diagnostics，Lenois，NC)；和b)它們對于豬蛔蟲的吸入刺激預先響應為具有急性支氣管收縮和后期支氣管阻塞(W.M.Abraham等人，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
導氣管力學的測量將未加鎮(zhèn)靜劑的羊以俯臥姿勢圈限制小車里，頭部固定。用2％的利多卡因溶液將鼻部通道表面麻醉之后，把氣囊導管通過一個鼻孔伸到下面的食管中。然后，使用可曲纖維支氣管鏡作為指引通過另一個鼻孔對該動物插入卡夫氣管內導管。用食道氣囊導管(充滿1毫升空氣)估算胸膜壓力，食道氣囊導管的位置使得吸氣產生負壓偏斜，同時可清楚地覺察到心臟發(fā)生的振動。用伸入并位于nasotracheal管頂端末梢的側孔導管(內部尺寸為2.5毫米)測定氣管中的側壓力。用壓差傳感器(DP45；Validyne Corp.，Northridge，CA)測定肺與肺內腔之間的壓力，即氣管壓力胸膜壓力之間的差。為了進行肺阻力(RL)的測量，將nasotrachel管的最大端連接到呼吸速度描記器上(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)。流量以及肺與肺內腔之間的壓力信號記錄在示波器上(型號DR-12；Electronics forMedicine，White Plains，NY)，該示波器又連接到PDP-11數(shù)字計算機上(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)，用于從肺與肺內腔之間的壓力、通過積分得到的呼吸體積和流量來在線計算RL。10-15次呼吸分析用于測定RL。胸腔氣體容量(Vtg)是在用來得到特定肺阻力(SRL＝RL·Vtg)的體容積描記器中測定的。
為了舉例說明本發(fā)明提供以下實施例，它們不允許被視為以任何方式限定本發(fā)明的范圍。在實施例中，除非另有說明，-所有最終的式I產物均通過核磁共振、薄層色譜和元素分析或者質譜進行分析；、-中間體通過核磁共振和薄層色譜分析；-大部分化合物都通過在硅膠上進行急驟層析、重結晶和/或swish(懸浮在溶劑中隨后過濾出固體)純化；-反應過程之后進行薄層層析(TLC)，給出的反應時間僅僅用于舉例說明；-對映異構過量是在使用手性柱Chiral Pak AD；250×4.6毫米的正相HPLC上測定的。
以下中間體是根據(jù)文獻方法制備的或者是從以下供應商處購買的2-(2-氧代環(huán)戊基)乙酸乙酯Acros/Fisher Scientific。
4-氟-2-碘代苯胺Beugelmans，R.；Chbani，M.，Bull.Soc.Chim.Fr.，1995，132，306-313。
實施例1(-)-[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-(甲基磺?；?-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸 步驟1(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯 將10.00克4-氟-2-碘代苯胺、6.57克2-(2-氧代環(huán)戊基)乙酸、121毫克對甲苯磺酸和100毫升苯的溶液在N2氮氣中使用Dean-Stark分水器回流24小時。之后，蒸餾除去苯。然后，加入60毫升DMF，把溶液脫氣，此后連續(xù)加入19毫升許尼希堿和405毫克Pd(OAc)2。溶液加熱到115℃，加熱3小時，然后冷卻到室溫。為了猝滅反應，加入300毫升1N的HCl和200毫升乙酸乙酯，混合物通過塞利特過濾。分離各相，酸性相用200毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，通過塞利特過濾并濃縮。粗料進一步通過用100％甲苯洗脫的急驟層析純化，得到5.36克標題化合物，黃色固體。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.76(brs，1H)，7.34(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.78(td，1H)，4.14(q，2H)，3.57(m，1H)，2.85-2.55(m，5H)，2.15(m，1H)，1.22(t，3H).
步驟2(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基)乙酸 在室溫下，向1.24克步驟1的酯與14毫升四氫呋喃(THF)的溶液中加入7毫升MeOH，隨后加入7毫升2N的NaOH。2.5小時之后，將反應混合物傾入到包含有乙酸乙酯(EtOAc)/1N HCl的分液漏斗中。分離各相，酸性相用EtOAc萃取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸干，得到1.08克粗且不穩(wěn)定的蠟狀棕色油，直接用于下一步(純度＞90％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.90(brs，1H)，9.77(brs，1H)，7.34(dd，1H)，7.04(dd，11H)，6.79(td，1H)，3.56(m，1H)，2.90-2.50(m，5H)，2.16(m，1H).MS(-APCI)m/z 232.2(M-H).
步驟3(+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基)乙酸 在-40℃下，向2.20克步驟2的酸(純度＞90％)與30毫升吡啶形成的溶液中加入6.85克吡啶嗡三溴化物(純度為90％)。懸浮液在0℃下攪拌10分鐘，并升溫到室溫攪拌30分鐘。然后，在不加熱的情況下在高真空下除去溶劑。將粗料溶于40毫升AcOH中，在0℃下向冷溶液中分步加入2.88克Zn粉。懸浮液在15℃攪拌15分鐘并升溫到室溫另外攪拌15分鐘。此時，通過加入1N HCl猝滅反應混合物，把該混合物傾入到含鹽水/EtOAc的分液漏斗中。分離各層，有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。該物質不進一步純化即用于下一步。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.77(br s，1H)，9.84(brs，1H)，7.09(m，2H)，3.60(m，1H)，2.95-2.65(m，4H)，2.56(dd，1H)，2.19(m，1H).
步驟4(+/-)-[5-溴-4-(4-氯芐基)-7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]-吲哚-3-基]乙酸 向2.13克步驟3的酸與10毫升THF形成的溶液中，過量加入重氮甲烷的乙醚溶液，直到用TLC監(jiān)測酸完成被消耗掉。然后，真空除去溶劑。在-78℃下，向這樣形成的粗甲酯與20毫升DMF的溶液中加入539毫克NaH懸浮液(60％的油懸浮液)。該懸浮液在0℃攪拌10分鐘，然后再次冷卻到-78℃，并用1.70克4-氯芐基溴化物處理。5分鐘后，溫度升高到0℃，混合物攪拌20分鐘。此時，通過加入2毫升AcOH猝滅反應，混合物傾入到包含1N HCl/EtOAc的分液漏斗中。分離各層，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。使用步驟2中描述的方法水解烷基化的物質。粗物質進一步通過用EtOAc/己烷研磨純化，得到2.35克標題化合物，淺棕色固體。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.70(brs，1H)，7.31(d，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92(d，2H)，5.90(d，1H)，5.74(d，1H)，3.61(m，1H)，3.00-2.70(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.39(dd，1H)，2.26(m，1H).MS(-APCI)m/z 436.3，434.5(M-H).
步驟5(+)-[5-溴-4-(4-氯芐基)-7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]-吲哚-3-基]乙酸
在80℃下，向2.35克步驟4的酸與130毫升EtOH形成的溶液中加入780微升(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺。溶液冷卻至室溫并攪拌過夜?；厥盏柠}(1.7克)再用200毫升EtOH重結晶。過濾后，得到的白色固體鹽用1N HCl中和，用EtOAc萃取產物。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。所述物質經(jīng)SiO2墊過濾，通過用EtOAc洗脫，得到500毫克標題對映異構體，白色固體。這兩種對映異構體的保留時間分別是7.5分鐘和9.4分鐘[ChiralPak AD柱，己烷/2-丙醇/乙酸(95∶5∶0.1)]。極性較大的對映異構體呈98％的ee。
ee＝98％；保留時間＝9.4分鐘[Chiral Pak AD柱250×4.6毫米，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]；[α]D21＝+39.2度(c1.0，MeOH)。
步驟6(-)-[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-(甲基磺?；?-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基}乙酸和鈉鹽步驟5的酸(15.4克)首先用重氮甲烷酯化。通過將這樣形成酯與16.3克甲烷亞磺酸鈉鹽以及30.2克CuI(I)在N-甲基吡咯烷酮中混合而完成磺?；?。懸浮液在N2流下進行脫氣，加熱到150℃并攪拌3小時，然后冷卻到室溫。為了猝滅反應，加入500毫升乙酸乙酯和500毫升己烷，混合物通過SiO2墊過濾，用EtOAc洗脫。濃縮有機相。粗油狀物用EtOAc溶解，用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗物質通過用100％甲苯-50％甲苯/EtOAc梯度洗脫的急驟層析進一步純化，得到14克磺化的酯，該酯用步驟2中所述的方法水解，得到標題化合物(9.8克)，在兩次連續(xù)的重結晶(先用醋酸異丙酯/庚烷，然后是CH2Cl2/己烷)之后，為白色固體。
1H NMR(500MHz丙酮-d6)δ10.73(brs，1H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.29(d，1H，JAB＝17.8Hz)，5.79(d，1H，JAB＝17.8Hz)，3.43(m，1H)，2.98(s，3H)，2.94(m，1H)，2.85-2.65(m，3H)，2.42(dd，1H，J1＝16.1Hz，J2＝10.3Hz)，2.27(m，1H).13C NMR(125MHz丙酮-d6)δ173.0，156.5(d，JCF＝237Hz)，153.9，139.2，133.7，133.3，130.0(d，JCF＝8.9Hz)，129.6，128.2，127.5(d，JCF＝7.6Hz)，122.2(d，JCF＝4.2Hz)，112.3(d，JCF＝29.4Hz)，111.0(d，JCF＝22.6Hz)，50.8，44.7，38.6，36.6，36.5，23.3.MS(-APCI)m/z 436.1，434.1(M-H).
ee＝97％；保留時間＝15.3分鐘[Chiral Pak OD柱250×4.6毫米，己烷/2-丙醇/乙醇/乙酸(90∶5∶5∶0.2)]；[α]D21＝-29.3度(c1.0，MeOH)。
鈉鹽是通過在EtOH(100毫升)中用14.80毫升IN NaOH水溶液處理6.45克(14.80毫摩爾)上述酸化合物來制備的。真空除去有機溶劑，并將粗固體在回流下溶于1.2升異丙醇中。通過蒸餾溶劑將最終的體積降低到500毫升。通過冷卻到室溫而結晶出鈉鹽。把結晶的鈉鹽懸浮在水中，用干冰浴冷凍并在高真空下冷凍干燥，得到6.00克標題化合物，鈉鹽形式。
1H NMR(500MHz DMSO-d6)δ7.63(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.6Hz)，7.47(dd，1H，J1＝9.7Hz，J2＝2.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，2H，J＝8.4Hz)，6.06(d，1H，JAB＝17.9Hz)，5.76(d，1H，JAB＝17.9Hz)，3.29(m，1H)，3.08(s，3H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.55(m，1H)，2.18(m，2H)，1.93(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝9.7Hz).
實施例1A(+/-)-[5-溴-4-(4-氯芐基)-7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸(實施例1，步驟4)的替代方法步驟1(+/-)-7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基)乙酸二環(huán)己胺(DCHA)鹽將0.526M的2-溴-4-氟苯胺甲苯溶液與(2-氧代環(huán)戊基)乙酸乙酯(1.5當量)以及硫酸(0.02當量)一起加熱回流20小時。用Dean-Stark設備共沸除去水。反應后用核磁共振檢測，20小時之后，通常會觀察到有80-85％轉化為希望的亞胺中間體。反應混合物用1M碳酸氫鈉(0.2體積)洗滌15分鐘，蒸發(fā)有機餾份。剩余的漿液進行真空蒸餾(0.5毫米汞柱)。殘余的二甲苯在30℃下蒸餾，然后在50-110℃范圍內回收過量的酮和未反應的苯胺；在110-180℃回收亞胺，淺棕色澄清液，純度為83％。
然后，把亞胺中間體加入到脫氣后的乙酸鉀(3當量)、四正丁基氯化銨一水化物(1當量)、乙酸鈀(0.03當量)和N，N-二甲基乙酰胺(使亞胺的最后濃度＝0.365M)的混合物中。反應混合物加熱到115℃，加熱5小時，允許其冷卻到室溫。之后加入3N KOH(3當量)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水(1.0體積)稀釋，用甲苯(3×0.75體積)洗滌。水相用3N HCl酸化到pH值＝1，用甲基特丁基醚(2×0.75體積)萃取。合并的有機餾份用水(0.75體積)洗滌。向清澈的淺棕色溶液中加入二環(huán)己胺(1當量)，并把溶液在室溫下攪拌16小時。過濾鹽，用乙酸乙酯、甲基特丁基醚洗滌，并使其干燥，得到標題化合物，黃褐色固體。
評價94A％。
1H NMR(500mHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.82(t，1H)，6.2(br，2H)，3.6-3.5(m，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.88-2.70(m，3H)，2.66(dd，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.13-2.05(m，2.05)，1.83(d，4H)，1.67(d，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.33-1.11(m，6H).
步驟2步驟2(+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基)乙酸將以上步驟1的DCHA鹽與二氯甲烷(0.241M溶液)的漿液冷卻-20到-15℃。一次性加入吡啶(2當量)并在30-45分鐘內向漿液中滴加溴(2.5當量)，此過程中保持溫度為-20℃到-15℃。在大約加入了1/3的溴時，反應混合物變得粘稠，需要有效的攪拌。最后，當加入約1/2的溴時，混合物再次變得″稀松″。加料結束后，反應混合物在-15℃下再放置1小時。然后在5分鐘內加入乙酸(3.04當量)，并分步加入鋅粉(3.04當量)。(一部分鋅在-15℃下加入，并且將混合物放置約5分鐘以確保溫升過去(約-15℃到-10℃))。在約30分鐘內鋅的這一加料操作重復5次。當不再能觀察到溫升時，快速加入剩余的鋅。全部操作花費約30-45分鐘。
加料完成后，將這批料升溫到室溫，放置1小時，然后濃縮。反應混合物切換到甲基叔丁基醚(MTBE，0.8體積)中，加入10％的乙酸溶液(0.8體積)?；旌衔?鹽，如吡啶鹽的結晶)在室溫下放置1小時，通過solka-floc過濾。對solka-floc墊用MTBE(大約0.2體積)沖洗，濾液(兩相的，MTBE/水溶液)轉移到提取器中。有機相用水(0.8體積)洗滌。濃縮MTBE萃取液并轉入異丙醇(IPA，0.25體積)中以結晶出化合物。加入水(0.25體積)，并將這批料放置1小時。在1小時之內加入另外的水(0.33體積)。水的加料完成之后，批料另外放置1小時，過濾，并用30/70的IPA/水(0.15體積)沖洗。結晶的溴代酸在+45℃的烘箱中干燥。
步驟3(+/-)-[5-溴-4-(4-氯芐基)-7-氟-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]-吲哚-3-基]乙酸將步驟2的溴代酸溶于二甲基乙酰胺(0.416M溶液)中，并一次性加入碳酸銫(2.5當量)。向漿液中一次性加入4-氯芐基氯化物(2.5當量)，批料加熱到50℃，加熱20小時。將批料冷卻到室溫，在5分鐘之內加入5N的氫氧化鈉(4.00當量)(溫度升高到+40℃)。反應在50℃下進行約3小時，冷卻到室溫并轉移到L萃取器中。用乙酸異丙酯(IPAc，2體積)稀釋該溶液，冷卻到+15℃。溶液用5N HCl酸化到pH約為2。分離各層，有機層用水(2×2體積)洗滌。濃縮IPAc溶液并轉移到IPA(0.8體積)中以結晶出產品。在2小時內加入水(8升)，過濾批料，得到標題化合物，分離后的收率為88％。該批料可以在+40℃的烘箱中干燥24小時。
實施例2(+/-)-{4-[1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-甲基磺?；?1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基}乙酸 向1.5克實施例1步驟3的酸的甲酯(通過在四氫呋喃中用重氮甲烷對相應的酸進行酯化制得)、2.03克1-(-溴甲烷)-4-氯苯和50毫升乙腈的溶液中加入6.01克碳酸銫。所得混合物在劇烈攪拌下加熱到回流反應3小時，然后把反應混合物冷卻到室溫，用50毫升乙酸乙酯稀釋、過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物通過急驟層析(硅膠，4％的EtOAc/己烷)純化得到1.41克希望的芐化產物，根據(jù)核磁共振分析，為約1∶1的非對映體混合物。
向溶于80毫升NMP的上述酯(1.2克)中連續(xù)加入2.63克甲烷亞磺酸鈉和3.7克Cu(I)Br。所得懸浮液在N2流下脫氣，然后加熱到140℃并劇烈攪拌8小時。之后，將反應混合物冷卻到室溫，用500毫升乙酸乙酯和500毫升己烷稀釋。所得混合物通過硅膠墊過濾，進一步用EtOAc洗脫。濾液濃縮到體積為約300毫升，用水和鹽水洗滌。分離出有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗物質進一步通過硅膠急驟層析純化，用30％的EtOAc/己烷洗脫，得到1.0克磺化物質。在室溫下，使用10毫升2N NaOH在由10毫升THF和10毫升MeOH組成的溶劑混合物中將其水解3小時，形成相應的酸。反應混合物用1M HCl水溶液中和并用EtOAc萃取。分離后的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)得到粗酸。使用制備HPLC(Zobax，含有0.2％AcOH的30％的EtOAC/己烷)分離兩種非對映體，得到300毫克非對映體A(保留時間較短)和210毫克非對映體B(保留時間較長)。
非對映體 B1H NMR(丙酮-d6)δ10.70(br s，1H)，7.66(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(d，2H)，6.95(d，2H)，6.91(q，1H)，3.39(s，3H)，3.05-3.00(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.70(dd，1H)，2.44(dd，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.21(dd，1H)，2.11(d，3H).MS(-APCI)m/z 448.0(M-H).
實施例2A(+/-)-{4-[1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-甲烷磺?；?1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基}乙酸的另一種合成法向6.52實施例1步驟3的酸的甲酯(通過在四氫呋喃中用重氮甲烷對相應的酸進行酯化制得)和160毫升NMP的溶液中連續(xù)加入10.2克甲烷亞磺酸鈉和19克CuI。所得懸浮液在N2流下脫氣，然后加熱到150℃并劇烈攪拌4小時。之后，將反應混合物冷卻到室溫，用500毫升乙酸乙酯和500毫升己烷稀釋。所得混合物通過硅膠墊過濾，進一步用EtOAc洗脫。濾液濃縮到體積為約300毫升，用水和鹽水洗滌。分離出有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗物質進一步通過硅膠急驟層析純化，用30％的EtOAc/己烷洗脫，得到4.7克磺化物質，將其溶于200毫升二氯甲烷中。向所得溶液中加入3.39克4-氯苯基甲基醇和5.68克三苯基膦，隨后分批加入4.99克偶氮二羧酸二叔丁酯。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后濃縮。將殘余物加載到硅膠柱上，并用5％的EtOAc/己烷洗脫，得到5.1克標題化合物的甲酯，通過核磁共振氫譜分析大約為非對映體的1∶1混合物。遵循實施例2中描述的水解和純化步驟，得到標題酸。
實施例3(+/-)-[9-(4-氯芐基)-6-氟-8-甲基磺?；?2，3，4，9-四氫-1 H-咔唑-1-基]乙酸 步驟1(+/-)-(8-溴-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)乙酸乙酯 向7.24克(2-溴-4-氟苯基)肼鹽酸鹽在100毫升乙酸的懸浮液中加入5.5克2-(2-氧雜環(huán)己基)乙酸乙酯。所得混合物加熱到回流加熱1小時。然后加入10毫升乙醇，反應混合物在回流下加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用EtOAc稀釋，連續(xù)用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。分離出有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過在硅膠上進行急驟層析純化(5％的EtOAc/己烷)，得到3.12克希望的化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.97(brs，1H)，7.34(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.09(dd，1H)，4.16(q，2H)，3.43-3.35(m，5H)，3.05-2.88(m，1H)，2.76-2.53(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.82-1.72(m，H)，1.72-1.64(m，1H)，1.23(t，3H).
步驟2(+/-)[8-溴-9-(4-氯芐基)-6-氟-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯
向3.12克步驟1制備的酯和3.62克1-溴甲基-4-氯苯與30毫升乙腈的溶液中加入5.74克碳酸銫。所得混合物在回流下劇烈攪拌3小時。然后它冷卻到室溫，用最低量的EtOAc稀釋，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過在硅膠上進行急驟層析純化(50％的甲苯/己烷)，得到4.1克標題化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ7.32(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.86(d，2H)，6.00and 5.65(AB q，2H)，4.15-4.05(m，2H)，3.44-3.35(m，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.65-2.52(m，3H)，2.00-1.80(m，4H)，1.22(t，3H).
步驟3(+/-)-[9-(4-氯芐基)-6-氟-8-甲基磺酰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸向478毫克步驟2制備的酯與8毫升NMP的溶液中連續(xù)加入510毫克甲烷亞磺酸鈉和950毫克CuI(I)。所得混合物在N2流下脫氣，然后在劇烈攪拌下在140℃加熱8小時。反應混合物冷卻到室溫，用最低量的EtOAc/己烷的1∶1混合物稀釋。所得混合物通過硅膠墊過濾，用EtOAc進一步洗脫。濾液濃縮到約50毫升，用水和鹽水洗滌。收集有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠急驟層析純化(30％的EtOAc/己烷)，得到320毫克希望的磺化物質，將其溶解在5毫升THF加上5毫升甲醇中。向所得溶液中加入5毫升2N NaOH，所得混合物在室溫下攪拌6小時。反應混合物用1M HCl水溶液中和并用EtOAc萃取。分離的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在劇烈的攪拌下與己烷一起回流0.5小時。所得混合物在劇烈的攪拌下冷卻到室溫，過濾得到278毫克希望的酸。
1H NMR(500MHz丙酮-d6)δ10.73(brs，1H)，7.57(d，1H)，7.56(d，1H)，7.29(d，1H)，6.67(d，2H，)，6.47 and 5.61(AB q，2H)，3.27-3.21(m，1H)，2.98(s，3H)，2.85(dd，1H)，2.76-2.55(m，3H)，2.00-1.84(m，3H)，1.82-1.73(m，1H).MS(-APCI)m/z448.0(M-H).
實施例4[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-甲基磺?；?1-氧代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸
步驟1[5-溴-4-(4-氯芐基)-7-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸甲酯 將實施例1步驟5化合物的甲酯(1.00克，通過用過量的重氮甲烷處理相應的酸制得)與10毫升9∶1THF/H2O的溶液用2.52克DDQ處理。使得反應混合物在室溫下攪拌過夜。此時將反應混合物傾入到包含EtOAc和鹽水的分液漏斗中。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮。所得物質進一步通過用30％EtOAc/己烷洗脫的急驟層析純化。層析法再重復兩次。得到350毫克上述酮，灰色固體。
步驟2[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-甲基磺?；?1-氧代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸將處于4毫升NMP中的來自于步驟1的溴化物(200毫克)用320毫克CuI和175毫克CH3SO2Na處理。使氮氣鼓泡通過反應混合物大約1分鐘，然后混合物在130℃加熱6小時。此時，把反應混合物冷卻到室溫，用EtOAc稀釋并通過硅膠墊過濾，殘余物用另外的EtOAc沖洗。有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并濃縮。所得的油狀物通過用50％EtOAc/己烷洗脫的急驟層析純化，得到54毫克相應的甲基砜，米色固體。
處于5毫升THF/H2O(1∶1)和5毫升MeOH中的上述甲酯用1毫升1NHCl溶液處理。該混合物在室溫下攪拌2小時。此時，用1N HCl溶液將反應混合物酸化并傾入到含有水和EtOAc的分液漏斗中。分離各層，水層用EtOAc萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并濃縮。所得物質進一步通過用含有1％AcOH的100％EtOAc洗脫的急驟層析純化，得到26毫克標題酸，米色固體。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ11.0(br，1H)，7.85(m，1H)，7.80(m，1H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，6.42(d，JAB＝18Hz，1H)，6.08(d，JAB＝18Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.28(m，1H)，3.10(m，1H)，3.05(s，3H)，2.65(m，2H).MS(-APCI)m/z 448.2(M-H)-.
權利要求
1.式I的化合物 和其藥學上可接受的鹽，其中n是0或1；m是1、2或3；R1是H、C1-C3烷基、鹵化的C1-C3烷基或者環(huán)丙基；R2是4-氯苯基或2，4，6-三氯苯基。
2.權利要求1的化合物，其中n是0。
3.權利要求1的化合物，其中n是1。
4.權利要求1的化合物，其中m是1。
5.權利要求1的化合物，其中m是2。
6.權利要求1的化合物，其中R1是H。
7.權利要求1的化合物，其中R1是CH3。
8.權利要求1的化合物，其中R2是4-氯苯基。
9.權利要求1的化合物，其中R2是2，4，6-三氯苯基。
10.權利要求1的化合物，其具有如下所示的立體構型
11.權利要求1的化合物，其中n是0。
12.權利要求1的化合物，其中n是1。
13.權利要求1的化合物，其中m是1。
14.權利要求2的化合物，其中m是2。
15.權利要求1的化合物，其中R1是H。
16.權利要求1的化合物，其中R1是CH3。
17.權利要求1的化合物，其中R2是4-氯苯基。
18.權利要求1的化合物，其中R2是2，4，6-三氯苯基。
19.一種化合物，其選自[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-(甲基磺?；?-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸，{4-[1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-甲烷磺?；?1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基}乙酸，[9-(4-氯芐基)-6-氟-8-甲基磺酰基-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸，和[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-甲基磺?；?1-氧代-1，2，3，4-四氫化環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸，或者其藥學上可接受的鹽。
20.化合物(-)-[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-(甲烷磺?；?-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸和其藥學上可接受的鹽。
21.化合物(+/-)-{4-[1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-甲烷磺?；?1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基}乙酸和其藥學上可接受的鹽。
22.化合物(+/-)-[9-(4-氯芐基)-6-氟-8-甲基磺?；?2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基]乙酸和其藥學上可接受的鹽。
23.化合物[4-(4-氯芐基)-7-氟-5-甲烷磺?；?1-氧代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊[b]吲哚-3-基]乙酸和其藥學上可接受的鹽。
24.包含權利要求1-23任何一項的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
25.權利要求19的組合物，還包括選自抗組胺劑、白細胞三烯拮抗劑和白細胞三烯生物合成抑制劑的第二活性成分。
26.一種治療前列腺素D2傳遞的疾病的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
27.一種治療鼻充血的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
28.一種治療變應性哮喘的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
29.一種治療過敏性鼻炎的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
30.權利要求1-18任何一項所定義的式I化合物的藥學上可接受的鹽。
31.一種用于治療或者預防前列腺素D2傳遞的疾病的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求1-18任何一項定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體的組合。
32.一種用于治療或者預防前列腺素D2傳遞的疾病的藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求19-23任何一項定義的化合物或者其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體的組合。
33.權利要求1-23任何一項的化合物或者鹽在制造用于治療前列腺素D2傳遞的疾病的藥物中的用途。
34.根據(jù)權利要求33的用途，其中所述疾病是鼻充血、鼻炎或者哮喘。
35.用于醫(yī)學治療的權利要求1-23任何一項定義的化合物或者鹽。
全文摘要
式(I)的氟取代的環(huán)烷酸吲哚衍生物和其藥學上可接受的鹽，其中n是0或1；m是1、2或3；R
文檔編號A61P11/06GK101092388SQ20071012639
公開日2007年12月26日 申請日期2003年1月22日 優(yōu)先權日2002年1月24日
發(fā)明者C·伯特萊特, N·拉錢斯, 李連海, C·斯圖里諾, 王召印 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司