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      一種4-硝基吲哚的合成方法

      文檔序號:9857585閱讀:829來源:國知局
      一種4-硝基吲哚的合成方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】:
      [0001] 本發(fā)明涉及一種4-硝基吲哚的合成方法,屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
      【背景技術(shù)】:
      [0002] 4-硝基吲哚是制取其他簡單4-取代吲哚的重要中間體,也是合成染料和藥物的重 要原料。關(guān)于4-硝基吲哚的合成方法國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少,國外研究比較多:如通過2-甲 基-3-硝基苯胺關(guān)環(huán)合成4-硝基吲哚、通過間硝基苯腙環(huán)化后水解制取4-硝基吲哚、通過間 二硝基苯衍生物制取4_硝基Π 引噪、通過4_硝基Π 引噪琳制取4_硝基Π 引噪等。但是上述合成4_ 硝基吲哚的方法中具有價(jià)值的是以2-甲基-3-硝基苯胺為起始原料在二烷基草酸鹽的促進(jìn) 下通過堿誘導(dǎo)制取4-硝基吲哚,其他幾種方法有的原料昂貴,有的要求的工藝條件較高,有 的反應(yīng)副產(chǎn)物較多,不易分離。
      [0003] 中國發(fā)明專利CN201310238174.7公開了一篇名為《一種重要醫(yī)藥化工中間體4-硝 基吲哚的合成工藝》,其內(nèi)容為:2_甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯對甲苯磺酸催化下,反 應(yīng)生成N-( 2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺。N-( 2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙 醇鉀及草酸二乙酯反應(yīng),生成4-硝基吲哚。重結(jié)晶,然后真空升華,得到淺黃色產(chǎn)品,即為4-硝基吲哚,總收率在35%左右,該發(fā)明在何光洪上述文獻(xiàn)基礎(chǔ)上限制了n(2-甲基3-硝基苯 胺):n(原甲酸三乙酯)=1:1.1-1.3;110-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺):11(乙醇鉀 與草酸二乙酯)=1:1.1-1.5;以及其他的一些反應(yīng)條件,其收率仍然由于重結(jié)晶及生化收 率低二導(dǎo)致最終總收率低。
      [0004] 何光洪在《科學(xué)技術(shù)與工程》期刊第2009年1月份第9卷第2期公開了一篇名為《4-硝基吲哚的合成研究》2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯(n(2-甲基3-硝基苯胺):n(原甲 酸三乙酯)=1:1.2)在120°C及對甲苯磺酸催化下,反應(yīng)3 .Oh生成N-(2-甲基-3-硝基苯基) 乙氧基甲亞胺,收率82.58% <^-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鉀及草酸二乙 酯(n(N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺):n(乙醇鉀與草酸二乙酯)=1:1.15)在35°C 反應(yīng)2.5h,生成4-硝基吲哚,粗產(chǎn)品收率98.8%。水-乙醇重結(jié)晶,重結(jié)晶收率55.1 %,然后 真空升華,得到淺黃色產(chǎn)品,升華收率63%。反應(yīng)總收率30%以上,產(chǎn)品經(jīng)紅外確認(rèn)。該合成 方法N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺及4-硝基吲哚粗產(chǎn)品收率均較高,但是重結(jié)晶 及真空生化收率較低,直接導(dǎo)致最終4-硝基吲哚收率低,影響了經(jīng)濟(jì)效益,該合成方法是本 發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術(shù),其合成路線為
      [0005]
      [0006]其中,N-(2_甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與草酸二乙酯及乙醇鉀反應(yīng)生成4- 硝基吲哚的反應(yīng)歷程如下:
      [0007:
      [0008] 在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上,通過改善工藝方法和參數(shù),提高收率,具有重要意義。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0009] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題:
      [0010] 在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對工藝參數(shù)逐一優(yōu)化,提高反應(yīng)的總收率,減少反應(yīng)時(shí)間,提 高合成經(jīng)濟(jì)效益。
      [0011] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
      [0012] 一種4-硝基吲哚的合成方法,將2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯在催化作用 下,反應(yīng)生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺,將N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲 亞胺與乙醇鹽及草酸二乙酯反應(yīng)生成4-硝基吲哚粗品,4-硝基吲哚粗品經(jīng)過重結(jié)晶及真空 升華,得到4-硝基剛哚,其中:
      [0013] 將2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下,反應(yīng)生成N-(2-甲 基_3_硝基苯基)乙氧基甲亞胺;
      [0014] 2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的摩爾質(zhì)量比為0.9-1:1;
      [0015] N-(2_甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鈉及草酸二乙酯反應(yīng)生成4-硝基吲 噪粗品;
      [0016]乙醇鈉及草酸二乙酯的摩爾比為n(乙醇鈉):n(草酸二乙酯)=1.1-1.2:1;
      [0017] 2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鉀和草酸二乙酯的摩爾比為:n-(2-甲 基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺):n(乙醇鉀與草酸二乙酯)=1:1.05-1.1;
      [0018] 將4-硝基吲哚粗品經(jīng)過乙二酸乙醇重結(jié)晶。
      [0019] 優(yōu)選的,所述催化劑苯甲酸的添加量為2-甲基-3硝基苯胺物質(zhì)的量的5-10%。
      [0020]優(yōu)選的,所述2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的摩爾質(zhì)量比為0.9:1。
      [0021]優(yōu)選的,所述乙醇鈉及草酸二乙酯的摩爾比為n(乙醇鈉):n(草酸二乙酯)=1.1: 1〇
      [0022]優(yōu)選的,所述2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鉀和草酸二乙酯的摩爾比 為:n-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺):n(乙醇鉀與草酸二乙酯)= 1:1.05。
      [0023] 優(yōu)選的,所述乙二酸乙醇重結(jié)晶4-硝基吲哚中,乙二酸與乙醇的重量比為1:4-5。 [0024] 優(yōu)選的,所述乙醇為95%乙醇。
      [0025]苯甲酸中羧基直接與苯環(huán)碳原子相連接的最簡單的芳香酸。分子式C6H5C00H。苯 甲酸又稱安息香酸。以游離酸、酯或其衍生物的形式廣泛存在于自然界中,例如,在安息香 膠內(nèi)以游離酸和芐酯的形式存在;在一些植物的葉和莖皮中以游離的形式存在;在香精油 中以甲酯或芐酯的形式存在;在馬尿中以其衍生物馬尿酸的形式存在。用于醫(yī)藥、染料載 體、增塑劑、香料和食品防腐劑等的生產(chǎn),也用于醇酸樹脂涂料的性能改進(jìn);另外苯甲酸具 有良好的抗真菌和消毒防腐功效,通常用作定香劑或者消毒防腐劑。本發(fā)明中將苯甲酸用 作催化2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯反應(yīng)合成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞 胺,能夠減少反應(yīng)時(shí)間,提高收率。
      [0026] 草酸,即乙二酸,最簡單的有機(jī)二元酸之一,結(jié)構(gòu)簡式HOOCCOOH,易溶于乙醇,溶于 水,微溶于乙醚,不溶于苯和氯仿。草酸根有很強(qiáng)的配合作用,當(dāng)草酸與一些堿土金屬元素 結(jié)合時(shí),其溶解性大大降低,如草酸鈣幾乎不溶于水。因此草酸的存在對必須礦質(zhì)的生物有 效性有很大影響;當(dāng)草酸與一些過渡性金屬元素結(jié)合時(shí),由于草酸的配合作用,形成了可溶 性的配合物,其溶解性大大增加。草酸工業(yè)應(yīng)用中被用作絡(luò)合劑,掩蔽劑、沉淀劑及還原劑, 用作酚醛樹脂合成的催化劑,催化反應(yīng)溫和,過程比較平穩(wěn),持續(xù)時(shí)間最長。草酸丙酮溶液 能催化環(huán)氧樹脂固化反應(yīng),縮短固化時(shí)間。也用作合成脲醛樹脂、三聚氰胺甲醛樹脂的pH值 調(diào)節(jié)劑。還可加入聚乙烯醇縮甲醛水溶性膠黏劑中提高干燥速度和粘接強(qiáng)度。亦用作脲醛 樹脂的固化劑、金屬離子螯合劑??捎米鱇Mn04氧化劑制備淀粉膠黏劑的促進(jìn)劑,加快氧化 速度,縮短反應(yīng)時(shí)間。本發(fā)明采用乙二酸與乙醇來重結(jié)晶4-硝基吲哚粗品,提高重結(jié)晶得 率。
      [0027]本發(fā)明的合成方法過程為:
      [0028]將2-甲基-3硝基苯胺,原甲酸三乙酯和對苯甲酸依次加入反應(yīng)器(配備有分餾回 流裝置和機(jī)械攪拌)中,開啟攪拌,油浴緩慢加熱,反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行。當(dāng)溫度升到120 °C時(shí)維持反應(yīng)3 . Oh,停止加熱。將反應(yīng)液真空精餾,收集(156-160) °C/6mm的餾份。得到淡 黃色固體N-( 2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺。
      [0029] N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與DMF-起加入到三口燒瓶中,攪拌使之溶 解,待用。取另一支三□燒瓶,加入干燥的DFM及草酸二乙酯,冰水浴冷卻5°C以下,劇烈攪拌 下緩慢加入乙酸鈉??刂萍尤肓?,在5°C以下加完乙醇鈉。將乙醇鈉與草酸二乙酯的混和液 在快速攪拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯)乙氧基甲亞胺與DMF溶液中。溶液立 刻變?yōu)樯罴t色。所得到的深紅色溶液在室溫慢速攪拌2.5h,然后倒入冰水中,立即有大量棕 黃色絮狀物出現(xiàn)。抽濾,干燥后得到棕黃色粗產(chǎn)品。4-硝基吲哚粗產(chǎn)品用乙二醇乙醇重結(jié) 晶,將重結(jié)晶的產(chǎn)品在減壓升華裝置中真空升華,得到高含量的4-硝基吲哚。
      [0030]本發(fā)明的有益效果:
      [0031] 1.本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對工藝參數(shù)逐一優(yōu)化,提高反應(yīng)的總收率,減少反 應(yīng)時(shí)間,提高合成經(jīng)濟(jì)效益。
      [0032] 2.本發(fā)明提出將苯甲酸用作催化2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯反應(yīng)合成N- (2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺,能夠減少反應(yīng)時(shí)間,提高收率。
      [0033] 3.本發(fā)明采用乙二酸與乙醇來重結(jié)晶4-硝基吲哚粗品,提高重結(jié)晶得率,大大的 提高了 4-硝基吲哚綜合收率。
      【具體實(shí)施方式】:
      [0034]下面對本發(fā)明的實(shí)施例做詳細(xì)的說明,本實(shí)施例在以發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施,給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程,但是本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí) 施例。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方案,通常按照常規(guī)條件或者制造商所建議的條件 實(shí)施。
      [0035]本發(fā)明的合成方法為:
      [0036]將2-甲基-3硝基苯胺,原甲酸三乙酯和對苯甲酸依次加入反應(yīng)器(配備有分餾回 流裝置和機(jī)械攪拌)中,開啟攪拌,油浴緩慢加熱,反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行。當(dāng)溫度升到120 °C時(shí)維持反應(yīng)3 . Oh,停止加熱。將反應(yīng)液真空精餾,收集(156-160) °C/6mm的餾份。得到淡 黃色固體N-( 2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺。
      [0037] N_(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與DMF-起加入到三口燒瓶中,攪拌使之溶 解,待用。取另一支三□燒瓶,加入干燥的DFM及草酸二乙酯,冰水浴冷卻5°C以下,劇烈攪拌 下緩慢加入乙酸鈉??刂萍尤肓?,在5°C以下加完乙醇鈉。將乙醇鈉與草酸二乙酯的混和液 在快速攪拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯)乙氧基甲亞胺與DMF溶液中。溶液立 刻變?yōu)樯罴t色。所得到的深紅色溶液在室溫慢速攪拌2.5h,然后倒入冰水中,立即有大量棕 黃色絮狀物出現(xiàn)。抽濾,干燥后得到棕黃色粗產(chǎn)品。4-硝基吲哚粗產(chǎn)品用乙二醇乙醇重結(jié) 晶,將重結(jié)晶的產(chǎn)品在減壓升華裝置中真空升華,得到高含量的4-硝基吲哚。
      [0038]根據(jù)工藝參數(shù)的不同,實(shí)施例做具體的闡述。
      [0039] 實(shí)施例一
      [0040] -種4-硝基吲哚的合成方法,主要工藝參數(shù)為:
      [0041]將2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下,反應(yīng)生成N-(2_甲 基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺,苯甲酸的添加量為2-甲基-3硝基苯胺物質(zhì)的量的5%;
      [0042] 2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的摩爾質(zhì)量比為0.9:1;
      [0043] N-(2_甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與乙醇鈉及草酸二乙酯反應(yīng)生成4-硝基吲 噪粗品;
      [0044]乙醇鈉及草酸二乙酯的摩爾比為n(乙醇鈉):n(草酸二乙酯)=1
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