專利名稱：：一種中藥口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法一種中藥口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法技術(shù)領(lǐng)械本發(fā)明涉及治療口腔疾病的藥物，特別是涉及一種中藥口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法.
背景技術(shù)：
：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，也稱復(fù)發(fā)性口瘡，是一種以周期性反復(fù)發(fā)作為特點的口腔粘膜局限性潰瘍疾病.它的特點是反復(fù)發(fā)作、灼痛難忍，同時能引起多種并發(fā)癥.不少患者隨著病程的延長，潰瘍面積增大，數(shù)目增多，疼痛加重，愈合期延長，間隔期縮短等，彩響食和說話.對口腔潰瘍的治療方法雖然很多，但基本上都是對癥治療，目的主要是減輕疼痛或減少復(fù)發(fā)次數(shù)，但不能完全控制復(fù)發(fā)，所以預(yù)防本病尤為重要.中醫(yī)理論認(rèn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是因七情內(nèi)傷，素體虛弱，外感六淫之邪，致使肝郁氣滯，郁熱化火，心火熾盛，胃火上攻，心腎不交，虛火上炎熏蒸于口而發(fā)病.欲治愈此病，必須從根本上進行治療.目前，治療口腔潰瘍的藥物包括西藥類固酵激素、抗生素、口服硫酸鋅、含二性零素B和四環(huán)素的糖漿、左旋咪唑及激光治療等等，但由于療效、不良反應(yīng)等多方面因素的影響，滿足不了多數(shù)患者的需求.另外，還包括含收斂殺菌藥物漱口劑、金零素油裔及一些藥物的膜劑等等.其中的含漱劑作用時間更短；油裔難于涂上患處；膜劑雖可貼于潰瘍面，但一般在5分鐘左右即溶解消失，尚不夠理想.中藥包括錫類散、冰硼散等散劑，特別是冰硼散對創(chuàng)面有強烈的刺激性，使用不便，而且將其涂于患處，會很快隨唾液而流失，限制了其作用的發(fā)揮.因此開發(fā)新型、療效髙的治療口腔潰瘍藥物及其新劑型就顯得尤為重要.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的在于提供一種中藥口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法.本發(fā)明的中藥口腔潰瘍雙層貼片，一層為可溶性髙分子組成含藥的粘貼層，另一層為不溶性髙分子組成的不含藥的保護層.本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種中藥口腔潰瘍雙層貼片，由含藥的粘附層和不溶于水的保護層組成，其中含藥粘附層含有0.1~15mg中藥提取物、卡波普、木糖酵、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的中藥提取物由吳茱萸1.5~12克，青黛1.5~20克，甘草5~10克，五倍子10~15克組成.本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物優(yōu)選含量為0.5~5mg。本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物更加優(yōu)選含i為2腸5mg.本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，最佳的技術(shù)方案為含藥的粘附層含有中藥提取物5mg、卡波普3mg、木糖酵8.5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉17mg、硬脂酸鎂0.2mg、滑石粉0.6mg;不溶于水的保護層含有乙基纖維素0.5~1.5mg、食用色素1~2嗎.本發(fā)明所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，中藥提取物的制備為將吳茱萸1.5-12克(優(yōu)選1.5~5克)，青黛1.5~20克(優(yōu)選1.5~3克)，甘草5~10克，五倍子10~15克，用60-95X乙酵回流，提取2-3次，濾液濃縮成浸*，加水使浸奢成混懸液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35%-95%乙酵酵沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過錄或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物.在生物粘附制劑的研究中，要使藥物能長時間的粘附在粘膜位置，就要使用生物相容性的髙分子材料，這種材料常常使藥物釋放很緩慢；但藥物釋放過緩會導(dǎo)致藥物濃度低，影響療效的發(fā)揮.因此，生物粘附制劑的研究需要解決粘附有效性和藥物療效這一對矛盾，一般較難于兼顧。本發(fā)明處方工藝經(jīng)反復(fù)研究篩選，選擇了低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉和卡波普(Carbopol)三種不同性質(zhì)的髙分子材料為生物粘附劑和緩釋材料，使貼片粘附在潰瘍膜部位，達到定位給藥的目的；同時4使用木糖酵為致孔劑和填充劑，避免藥物釋放過象；最后加入適量潤滑劑和助流劑硬脂酸鎂和滑石粉，制成雙層片劑，很好的達到了既能有效粘附給藥部位，又能在一定時間內(nèi)(兩餐之間3~4小時)完全釋放藥物的目的，同時避免了進食對給藥的影響，由于所用的生物髙分子材料有較強的粘附能力，在給藥期間可飲水，不會影響的貼片的粘附。本發(fā)明的中藥口腔潰瘍雙層粘貼片含i為0.1-15mg，較好為0.5~5mg，最佳劑量為2-3mg.權(quán)利要求中表述的處方是各輔料用i最佳配比，在各輔料現(xiàn)有用量的雙層設(shè)計，保護層選用了乙基纖維素這種常用的、在口腔pH條件下難溶解的髙分子材料，減少了藥物向口腔粘膜的對側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感，使患者更容易接受.制備過程中采用的保護層髙分子材料除乙基纖維素外，還可用其他在口腔pH條件下難溶解的髙分子材料，如丙烯酸樹脂等，雖然效果上相似，但在成本上比使用乙基纖維素遜色.所述的色素一錄為食用色素，可以是紅色素、黃色素、藍色素，優(yōu)選黃色素。本發(fā)明的中藥口腔潰瘍雙層貼片通過如下方法制備(1)中藥提取物的制備為將吳茱萸8~12克，青黛1.5~20克，甘草5~10克，五倍子10~15克，用60-95%乙酵回流，提取2-3次，濾液濃縮成浸有，加水使浸裔成混懸液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35-95%乙酵酵沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物.(2)中藥提取物與木糖酵，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉混合，用30%乙酵制粒，干燥；加入處方i的卡波普(Carb叩ol)、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻后用平?jīng)_壓片，再通過噴膜機將含有乙基纖維素和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護層，自然干燥即可.本發(fā)明所采用的各藥材的理化性質(zhì)如下5吳茱萸:果實含揮發(fā)油為吳茱萸浠、羅勒浠、吳茱萸內(nèi)醋、吳茱萸內(nèi)睹酵等.還含吳茱萸酸.吳茱萸煎劑(100%)對霍亂弧菌有較強抑制效力(瓊脂挖溝平板法).10%水浸劑在試管內(nèi)對絮狀表皮癬菌有抑制作用；用于寒證之胃痛、腹痛、胃寒惡心、嘔吐、吞酸.還可引火下行治口舌生瘡.青黛為菘藍、馬藍、寡藍、草大青等葉中的色素。清熱解毒，涼血消斑，清瀉肝火，息風(fēng)定驚.主治溫毒發(fā)斑，吐血衄血，熱毒洛瘍，喉痹癉甘草甘草性平，味甘，有解毒、祛痰、止痛、解痙以至抗癌等藥理作用.在中醫(yī)上，甘草補脾益氣，滋咳潤肺，緩急解毒，調(diào)和百藥.主治咽喉腫痛，痛疽瘡瘍，胃腸道潰瘍以及解藥毒、食物中毒等；蜜炎主治脾胃功能減退，大便溏薄，乏力發(fā)熱以及咳嗽、心悸等.五倍子五倍子為漆樹科落葉灌木或小喬木植物鹽膚木，或同厲植物青麩楊葉上寄生的蟲瘻.功能斂肺澀腸，止血解毒.傳統(tǒng)主要用于久咳、久痢、自汗、盜汗等癥.現(xiàn)代藥理研究表明，五倍子具收澀、抗菌、抗病毒等作用，可用于口舌生瘡的治療.本產(chǎn)品參照中國藥典2000版釋放度測定方法，測定體外釋放情況，結(jié)果表明，中藥提取物雙層口腔粘附片能持續(xù)釋放3~4小時，可以長時間發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來的疼痛.對本發(fā)明的產(chǎn)品通過光照(2500Lux)、高溫(40C、601C)、室溫等條件下放置各10天的影響因素試驗，加速試驗(40TC、RH75W)三個月和室溫留樣24個月的穩(wěn)定性考察，其含藥層性狀、有關(guān)物質(zhì)量、溶解性、含量等均無明顯變化.對本發(fā)明的產(chǎn)品進行了粘膜刺激試驗，釆用中藥提取物粘附片外敷對豚鼠口腔粘膜以及完整皮膚、破損皮膚的局部刺激實驗，觀察數(shù)藥后豚鼠口腔粘膜、皮膚反應(yīng).結(jié)果中藥提取物口腔粘附片對豚鼠口腔粘膜及完整皮膚、破損皮膚敷藥后，豚鼠口腔粘膜及背部皮膚未發(fā)現(xiàn)局部水腫及明顯紅斑反應(yīng)，與自身對照一側(cè)的皮膚相比，無明顯差異.說明本品對粘膜沒有刺激性.本發(fā)明產(chǎn)品用于治療口腔潰瘍和粘膜炎，進行過共計120例病人的臨床實驗，實驗采用隨機對照法，試驗組(中藥提取物口腔轱附片)80例，對照組(安慰組，空白片)40例，劑i:一次l片(2mg/片)，一日4次.療程復(fù)發(fā)性口瘡4天，粘膜炎IO天.結(jié)果試驗組與對照組總有效率分別為95.3%與31%.其中復(fù)發(fā)性口瘡有效率分別為96%和38%，粘膜炎有效率分別為97%和30%.試驗組與對照組相比，具有顯著的療效.具體是按以下步驟制備的1.吳茱萸812克，青黛15~20克，甘草5~10克，五倍子10~15克，經(jīng)水煎煮l-3次，每次2-3小時，水提液濃縮至比重1.2-1.4時，髙速離心；2.離心液或濃縮干燥得粗提物；3.大孔樹脂，經(jīng)水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35%-95%乙酵酵沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物.本發(fā)明的劑型和現(xiàn)有的膜劑、單層貼劑相比，具有如下的優(yōu)點-.1、該產(chǎn)品具有一側(cè)為含藥的粘附層，另一層為不溶于水的保護層的雙層設(shè)計的特點，可以減少藥物向口腔粘膜的對側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡i使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感.2、與現(xiàn)有劑型不同的是，該產(chǎn)品具有長達3-4小時持續(xù)釋放的緩釋作用，可長時間定位于病灶部位發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來的疼痛.使局部有較髙的、較長時間的濃度而獲得較好的療效，從而減輕全身副作用.3、本劑型經(jīng)藥理動物實驗證實對粘膜無刺激性，又經(jīng)初步臨床實驗證實，潰瘍治療率可髙達96%以上，療效顯著，是目前較理想的治療口腔潰瘍的新劑型.具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的描述，但不作為對本發(fā)明的限制.實施例一1.吳茱萸8克，青黛15克，甘萆5克，五倍子10克，經(jīng)水煎煮3次，每次2小時，水提液濃縮至比重1.2-1.4時，髙速離心；2.離心液或濃縮干燥得粗提物；3.大孔樹脂，經(jīng)水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以95%乙酵酵沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物.實施例二將吳茱萸12克，青黛20克，甘草10克，五倍子15克，用75X乙酵回流，提取3次，濾液濃縮成浸脊，加水使浸有成混懸液，經(jīng)大孔樹脂D301,水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以95%乙酵酵沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。實施例三吳茱萸10克，青黛150克，甘草8克，五倍子15克，將吳茱萸IO克，青黛150克，甘草8克，五倍子15克，用95%乙酵回流，提取2次，濾液濃縮成浸裔，加水使浸裔成混懸液，經(jīng)大孔樹脂D301,水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以95%乙酵酵沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物.實施例四制備中藥提取物雙層口腔粘附片(IOOO片)中藥提取物0.5g卡波普3g木糖酵8.5g低取代羥丙基纖維素8g羧甲基纖維素鈉17g硬脂酸鎂0.2g滑石粉0.8g乙基纖維素0.5g紅色素1.5mg制備工藝將處方量的中藥提取物，木糖酵，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，充分混勻，經(jīng)30目篩制粒，60TC烘千后，經(jīng)30目餘整粒，加入過100目獰的卡波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約40mg，含氣來咕諾0.5mg,將乙基纖維素O.Sg用9596乙酵95ml溶解，加入色素1mg，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)自然干燥后，形成片劑的保護層.按照中國藥典2000版釋放度測定方法檢查中藥提取物雙層口腔粘附片的體外釋放情況，結(jié)果如下表l中藥提取物口腔粘附片全釋放曲線批號07091101<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明該產(chǎn)品可持續(xù)緩慢釋放藥物4小時左右.該貼片在健康志愿者口腔中黏附時間平均達到3.6小時(n=5).實施例二制備中藥提取物雙層口腔粘附片(1000片)中藥提取物2g卡波普4.2g木糖酵7.5g低取代羥丙基纖維素8.1g羧甲基纖維素鈉17g硬脂酸鎂0.3g滑石粉0.8g制備工藝將處方量的中藥提取物，木糖酵，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過100目獰，充分混勻，經(jīng)30目餘制粒，60X:烘干后，經(jīng)30目篩整粒，加入過100目餘的卡波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勾后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約42mg，含氣來咕諾2mg.將乙基纖維素0,8克用95W乙酵95ml溶解，加入色素1.5毫克，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)自然干燥后，形成片劑的保護層.實施例三制備中藥提取物雙層口腔粘附片(IOOO片)中藥提取物5g卡波普3.5g木糖酵6.5g低取代羥丙基纖維素4.5g羧甲基纖維素鈉17g硬脂酸鎂0.2g滑石粉0.3g乙基纖維素1.8g黃色素2.9mg制備工藝將處方i的中藥提取物，木糖酵，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，充分混勻，經(jīng)30目篩制粒，60TC烘干后，經(jīng)30目篩整粒，加入過100目獰的卡波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約45mg，含氨來咕諾5mg。將乙基纖維素O.S克用9596乙酵95ml溶解，加入色素2mg，用噴膜機均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)自然千燥后，形成片劑的保護層.按照中國藥典2000版釋放度測定方法檢查中藥提取物雙層口腔粘附片的體外釋放情況，結(jié)果如下表3中藥提取物口腔粘附片全釋放曲線批號07091303杯號RSD釋放率(％)時123456X(%)間(h)10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)果表明該產(chǎn)品可持續(xù)綬慢釋放藥物4小時左右.該貼片在健康志愿者口腔中黏附時間平均達到3.3小時(n=5).實施例四制備中藥提取物雙層口腔粘附片(2000片)中藥提取物10g卡波普7.5g木糖酵L7g低取代羥丙基纖維素16g羧甲基纖維素鈉3.4g硬脂酸鎂0.4g滑石粉1.5g乙基纖維素llg黃色素2.4mg制備工藝同實施例一.權(quán)利要求1、一種中藥口腔潰瘍雙層貼片，由含藥的粘附層和不溶于水的保護層組成，其中含藥粘附層含有0.1～15mg的中藥提取物、卡波普、木糖醇、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的中藥提取物由吳茱萸1.5～12克，青黛15～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克組成。2、如權(quán)利要求l所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物含量為0.5-5mg,3、如權(quán)利要求l所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中的中藥提取物含量為2-5mg,4、如權(quán)利要求l所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中含藥的粘附層含有中藥提取物5mg、卡波普3mg、木糖酵8.5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉17mg、硬脂酸鎂0.2mg、滑石粉0.6mg;不溶于水的保護層含有乙基纖維素0.5~1.51118、食用色素l-2照。5、如權(quán)利要求l-4所述的中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中中藥提取物的制備為將吳茱萸1.5~12克，青黛15~20克，甘草5~10克，五倍子10~15克，用60-95X乙酵回流，提取2-3次，濾液濃縮成浸裔，加水使浸裔成混懸液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫液脫色后跨縮，以3596-95%乙酵酵沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物.全文摘要本發(fā)明涉及一種中藥口腔潰瘍雙層貼片，其中含藥粘附層含有0.1～15mg的中藥提取物、卡波普、木糖醇、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的中藥提取物由吳茱萸8～12克，青黛15～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克組成。本發(fā)明給出的雙層貼片藥物可充分改善局部潰瘍組織，早日修復(fù)痊愈，以達到治療的目的，此中成藥對人體無毒無害，無須煎煮，服用方便。標(biāo)本兼治，臨床療效顯著，有效率達96％。文檔編號A61K36/185GK101444567SQ200710150398公開日2009年6月3日申請日期2007年11月26日優(yōu)先權(quán)日2007年11月26日發(fā)明者邱洪江,馬永華申請人:天津市金圭谷木糖醇有限公司