專利名稱：甲磺酸多沙唑嗪控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及曱磺酸多沙唑溱控釋制劑，具體涉及一種口服曱磺酸 多沙唑溱單片芯單室滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲石黃酸多沙哇。秦(DoxazosinMesylate)是由美國輝瑞(Pfizer) 公司開發(fā)的一種選擇性oc受體阻滯劑，臨床適用于高血壓，亦可治療 良性前列腺增生；良性前列腺增生是指前列腺體積的增大，可引起男 性患者排尿困難等癥狀，這些癥狀包括尿頻(尤其是夜尿增多)，尿 急，排尿躊躇和尿線變細(xì)等。50歲以上的男子中，有超過30%的人受 到良性前列腺增生(BPH)的困擾，60歲以上的老年男性約達(dá)到50%, 后果是泌尿功能日甚一 日地受到損害。
輝瑞公司對原有的普通片劑進(jìn)行了改進(jìn)，采用Alza公司滲透泵 控釋技術(shù)(亦稱胃腸道治療系統(tǒng)，GITS),開發(fā)了該品種的長效制劑 "可多華"(Cardura XR),并先后在歐洲、中國以及美國等地上市。 其獨(dú)特的控釋技術(shù)改善了 "可多華"普通片的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)一 步減少了普通片劑的副作用，將療效與安全性理想地結(jié)合，為良性前 列腺增生的藥物治療提供了 一個(gè)新的選擇。
由于甲磺酸多沙唑嗜4鼓溶于水(25。C時(shí)的溶解度為0.8% )，"可 多華"的控釋制劑采用了具推動(dòng)層的雙層片芯結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)工藝相對復(fù)
雜，需要采用特殊的設(shè)備兩次壓片，并用色料使兩層明顯區(qū)別，打釋 藥孔時(shí)必須能夠有效識(shí)別。整個(gè)生產(chǎn)工藝復(fù)雜且技術(shù)難度大，生產(chǎn)控 制點(diǎn)多，增加了質(zhì)量控制難度，制約了規(guī)^莫化生產(chǎn)。
單片芯結(jié)構(gòu)的滲透泵具有初級(jí)滲透泵的簡單結(jié)構(gòu)，是目前應(yīng)用于難
溶藥物的開發(fā)熱點(diǎn)，但尚未發(fā)現(xiàn)曱磺酸多沙唑。秦在此方面的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種新型的口服甲磺酸多沙 唑嚷控釋片。
本發(fā)明甲磺酸多沙唑嗪控釋片包含單層片芯，不溶性半透膜衣和片 上下兩面各開的單個(gè)釋藥小孔，其中，片芯包含以下成分，以占片芯重
量的百分比計(jì)
甲磺酸多沙唑溱 1 % ~ 10 % ;
增溶輔料 3%~40%;
助混懸劑 0. 5% ~ 10%;
促吸收劑 0. 5% ~10%;
滲透劑 30%~80°/。；
潤滑劑 0. 5~ 2%;和
填充劑 余量。
在本發(fā)明曱磺酸多沙唑溱控釋片的片芯中，助混懸劑在片芯中所占 的重量百分比進(jìn)一步優(yōu)選為5%~10%;促吸收劑在片芯中所占的重量百 分比優(yōu)選為5%;滲透劑在片芯中所占的重量百分比優(yōu)選為40% ~ 70 % ,更進(jìn)一步優(yōu)選為50 % ~ 60 % 。
本發(fā)明曱磺酸多沙唑嗪控釋片中，增溶輔料可以選自固體酸、表面 活性劑或兩者的組合，優(yōu)選固體酸和表面活性劑的組合，其中固體酸與 表面活性劑的比例優(yōu)選重量比為2-20,更優(yōu)選重量比為5~10;其中， 固體酸為可食用或可藥用的固體酸，優(yōu)選選自酒石酸、檸檬酸和蘋果酸 中的一種或多種；表面活性劑是選自本領(lǐng)域常用的適于甲磺酸多沙唑溱 的表面活性劑，優(yōu)選十二烷基磺酸鈉；本發(fā)明增溶輔料更進(jìn)一步優(yōu)選為 酒石酸與十二烷基磺酸鈉的組合或檸檬酸與十二烷基磺酸鈉的組合。
本發(fā)明曱磺酸多沙唑嗪控釋片中，還要求增溶輔料與活性成分曱磺 酸多沙唑溱保持適宜的比例關(guān)系，其中增溶輔料與甲磺酸多沙唑。秦的重
量比為3~20,優(yōu)選重量比為5 15,更進(jìn)一步優(yōu)選重量比為5~10。 本發(fā)明甲磺酸多沙唑嗪控釋片中，助混懸劑優(yōu)選選自低分子量聚環(huán)
氧乙烷、阿拉伯膠或它們的組合；更進(jìn)一步優(yōu)選為低分子量聚環(huán)氧乙烷
與阿拉伯膠的組合；低分子量聚環(huán)氧乙烷是指分子量在10萬~ 20萬的
聚環(huán)氧乙烷，當(dāng)其與阿拉伯膠組合使用時(shí)，低分子量聚環(huán)氧乙烷與阿拉
伯膠的重量比為1 ~ 20;優(yōu)選為5 ~ 10。
本發(fā)明甲磺酸多沙唑嗪控釋片中，促吸收劑優(yōu)選選自高分子量聚環(huán)
氧乙烷、海藻酸鈉鹽和海藻酸鉀鹽中的一種或多種，其中，高分子量聚
環(huán)氧乙烷是指分子量為500萬 800萬的聚環(huán)氧乙烷。
本發(fā)明滲透劑優(yōu)選選自葡萄糖、乳糖、蔗糖和甘露醇中的一種或多
種；潤滑劑優(yōu)選選自硬脂酸、硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
本發(fā)明填充劑優(yōu)選選自4敖晶纖維素、淀粉和糊精中的一種或多種， 填充劑主要用來調(diào)節(jié)片芯大小并改善顆?？蓧盒?，可以采用本領(lǐng)域常規(guī) 技術(shù)中的用法與用量；具體可根據(jù)本發(fā)明曱磺酸多沙唑溱控釋片的具體 情況，然后按照本發(fā)明上述片芯中各組分用量之比，計(jì)算出其它各組分 的使用量后，即可確定出本發(fā)明填充劑的使用量。
本發(fā)明曱磺酸多沙唑嗪控釋片中，不溶性半透膜衣包含半透膜衣材 料和增塑劑或/和致孔劑，其中半透膜衣材料選自醋酸纖維素或乙基纖 維素；增塑劑選自鄰苯二曱酸二甲酯、鄰苯二曱酸二乙酯和鄰苯二甲酸 二丁酯中的一種或幾種；致孔劑選自聚乙二醇-1500,聚乙二醇-4000, 聚乙二醇-6000、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；包衣增重控 制在控釋片重的5% ~20%。
本發(fā)明曱磺酸多沙唑嗪控釋片中，控釋片上下兩面的小孔的孔徑在 0. 4mm~ 0. 8mm之間。
為使本發(fā)明甲磺酸多沙唑。秦控釋片能夠防潮，且外觀優(yōu)美，本發(fā)明 進(jìn)一步的還可選擇市售常規(guī)的薄膜衣材料，對打孔后的甲磺酸多沙唑溱 控釋片再包一層保護(hù)膜衣。
本發(fā)明甲磺酸多沙唑嗪控釋片可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行制
備，其中，優(yōu)選以下方法
將曱磺酸多沙唑嗪、增溶輔料、助混懸劑、促吸收劑、滲透劑、填 充劑分別粉碎后，過篩，混合均勻，用乙醇為潤濕劑制軟材，二十目篩 制粒，濕顆粒干燥，十八目婦整粒，然后干顆粒加潤滑劑混勻后壓片即 得片芯；
用包衣溶劑溶解半透膜衣材料和增塑劑或/和致孔劑，制得半透膜 包衣液，于包衣鍋中對片芯進(jìn)4亍包衣，揮發(fā)干包衣片中的包衣溶劑；用 激光打孔器在包衣片上下兩面中部各打一小孔，然后選擇市售常規(guī)的薄 膜衣材料再包一層保護(hù)膜衣，即得曱磺酸多沙唑漆滲透泵控釋片。
在本發(fā)明甲磺酸多唑嗪控釋片的包衣工序中，包衣溶劑可以采用本 領(lǐng)域常用的適于本發(fā)明控釋片的包衣溶劑，本發(fā)明優(yōu)選選自丙酮、異丙 醇和三氯甲烷中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選丙酮與異丙醇的組合或丙酮 與三氯甲烷的組合。
與常規(guī)的緩釋制劑相比，本發(fā)明甲磺酸多沙唑溱控釋片使藥物釋放 不受胃腸道環(huán)境、蠕動(dòng)、胃排空等因素的干擾和影響，使血藥濃度更加 平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象，有效降低了副作用，減少了給藥次數(shù)，提高了 患者順應(yīng)性，滿足了臨床用藥需要。
本發(fā)明滲透泵控釋片的制備過程均為常規(guī)的壓片、包衣技術(shù)，除需 要激光打孔外，其它過程與常少見的制備并無不同，克服了 "可多華"控 釋片的整個(gè)生產(chǎn)工藝復(fù)雜且技術(shù)難度大，生產(chǎn)控制點(diǎn)多，質(zhì)量控制和規(guī) 模化生產(chǎn)難度大的缺陷。
同時(shí)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明曱磺酸多沙唑。秦控釋片與"可多華"的藥物 控制釋放基本保持一致。
重要的是，本發(fā)明還能使難溶藥物單片芯滲透泵片釋放完全， 如附圖1 ~圖4所示，曱磺酸多沙唑。秦控釋片24小時(shí)累積釋》文均大 于90%以上；能使曱磺酸多沙唑溱呈線性釋放，如附圖l所示，標(biāo) 準(zhǔn)介質(zhì)中本發(fā)明制劑曱磺酸多沙唑嗪控釋片0~16小時(shí)累積釋放度的線性擬合相關(guān)系數(shù)R2 = 99. 5，曱磺酸多沙唑"秦控釋片于4小時(shí)、6 小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)各點(diǎn)釋放速率均處于6% ~7%范圍區(qū)間；并 能在24小時(shí)內(nèi)保持有效、平穩(wěn)的血藥濃度，提高了療效、降低了 副作用發(fā)生率；同時(shí)使生產(chǎn)工藝大大簡化。


圖1、標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中本發(fā)明制劑與可多華的累積釋放曲線；
圖2、 pH=l. 2緩沖溶液介質(zhì)中本發(fā)明制劑與可多華的累積釋放曲線；
圖3、 pH=4. O緩沖溶液介質(zhì)中本發(fā)明制劑與可多華的累積釋放曲線；
圖4、 pH=6. 8緩沖溶液介質(zhì)中本發(fā)明制劑與可多華的累積釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
下面將結(jié)合具體實(shí)施例和相關(guān)附圖，對本發(fā)明進(jìn)行詳盡的解釋，但 是，下面所提供的實(shí)施例只是為了說明本發(fā)明，并不是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1: (1 )片芯處方
成分g/1000片
曱5黃酸多沙唑"秦4. 86
酒石酸30
十二烷基磺酸鈉
乳糖70
甘露醇70
聚環(huán)氧乙烷(20萬分子量)3
阿拉伯膠17
聚環(huán)氧乙烷(500萬分子量)5
糊精44
硬脂酸鎂1
(2)制備方法
原輔料分別過80目篩。按處方配比稱量，混合均勻，用乙醇為潤 濕劑制軟材，二十目篩制粒，濕顆粒于5(TC下干燥，十八目篩整粒，干 顆粒加潤滑劑混勻后壓片，即得片芯。
將醋酸纖維素與聚乙二醇1500 (重量比5: 1)溶解于丙酮與異丙醇 的混合溶劑中，制得半透膜包衣液。于包衣鍋內(nèi)對片芯包衣，控制包衣 膜重量在15mg 20mg之間。待包衣片揮發(fā)干包衣溶劑后，用激光器在 片上下兩面中部位置各打一個(gè)激光小孔，孔徑控制在0. 4mm~ 0. 8腿，再 用市售預(yù)混化包衣粉配漿后包保護(hù)膜衣，即得甲磺酸多沙唑溱滲透泵控 釋片。
實(shí)施例2: (1)片芯處方
成分 g/1000片
曱石黃酸多沙唑漆 4.86
檸檬酸 35
十二烷基磺酸鈉 5
蔗糖 40
乳糖 80
聚環(huán)氧乙烷(IO萬分子量) 5
阿拉伯膠 20
海藻酸鈉 20
淀粉 40
硬脂酸鎂 1
(2 )制備方法
原輔料分別過80目篩。按處方配比稱量，混合均勻，用乙醇為潤
濕劑制軟材，二十目篩制粒，濕顆粒于50。C下干燥，十八目篩整粒，干 顆粒加潤滑劑混勻后壓片，即得片芯。
將醋酸纖維素與聚乙二醇1500 (重量比5: 1)溶解于丙酮與異丙醇 的混合溶劑中，制得半透膜包衣液。于包衣鍋內(nèi)對片芯包衣，控制包衣 膜重量在15mg 20mg之間。待包衣片揮發(fā)干包衣溶劑后，用激光器在 片上下兩面中部位置各打一個(gè)激光小孔，孔徑控制在0. 4mm~ 0. 8腿，再 用市售預(yù)混化包衣粉配漿后包保護(hù)膜衣，即得甲磺酸多沙唑溱滲透泵控 釋片。
實(shí)驗(yàn)例1 釋放度的測定實(shí)驗(yàn)
1 、 樣品
本發(fā)明曱磺酸多沙唑嗪控釋片，按照本發(fā)明實(shí)施例l制備；"可多 華"/人市場購買。
2、 實(shí)驗(yàn)方法
以中國藥典2005年版二部附錄X D第一法(采用溶出度測定第二法 的裝置，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn))，測定甲磺酸多沙唑溱的累積釋放量，并 將本發(fā)明制劑與上市的可多華(美國輝瑞生產(chǎn)，大連輝瑞分裝)的測定 結(jié)果進(jìn)行對比。為進(jìn)一步說明本滲透泵制劑對藥物的控制釋;^欠不受環(huán)境 影響，按中國藥典2005版相關(guān)的指導(dǎo)原則與方法，分別以標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)(每 lml中含2mg氯化鈉的鹽酸溶液(7 — 1000 ))、 pH=1.2、 pH = 4. O以及pH二 6. 8的緩沖溶液作為溶出度測定的介質(zhì)，結(jié)果如圖1 ~圖4所示。
3、 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
參見圖1~圖4可知，本發(fā)明甲磺酸多沙唑。秦控釋片和"可多華"的 釋放基本保持一致。
權(quán)利要求
1、甲磺酸多沙唑嗪控釋片，其特征在于，包含單層片芯，不溶性半透膜衣和片上下兩面各開的單個(gè)釋藥小孔，其中，片芯包含以下成分，以占片芯重量的百分比計(jì)甲磺酸多沙唑嗪1％～10％；增溶輔料 3％～40％；助混懸劑 0.5％～10％；促吸收劑 0.5％～10％；滲透劑30％～80％；潤滑劑0.5％～2％；和填充劑余量。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于，所述助混懸劑占片 芯重量的百分比為5% ~ 10%;促吸收劑占片芯重量的百分比為1% ~ 5%;滲 透劑占片芯重量的百分比為50% ~60%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋片，其特征在于，所述增溶輔料選自 固體酸、表面活性劑或兩者的組合，其中，固體酸選自酒石酸、檸檬酸 和蘋果酸中一種或多種；表面活性劑選自十二烷基磺酸鈉；助混懸劑選自低分子量聚環(huán)氧乙烷和阿拉伯膠中的一種或多種；促吸收劑選自高分 子量聚環(huán)氧乙烷、海藻酸鈉鹽和海藻酸鉀鹽中的一種或多種；滲透劑選 自葡萄糖、乳糖、蔗糖和甘露醇中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸、 硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉中的 一種或多種；填充劑選自微晶纖維素、 淀粉和糊精中的 一種或多種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的控釋片，其特征在于，所述增溶輔料為固 體酸與表面活性劑的組合，且固體酸選自酒石酸或檸檬酸，其中，固體 酸與表面活性劑的重量比為5~10。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的控釋片，其特征在于，所述增溶輔料與甲 磺酸多沙唑。秦的重量比為5 ~ 15。甲磺酸多沙唑溱增溶輔料助混懸劑促吸收劑滲透劑潤滑劑填充劑0. 5% ~ 2 % ;和余量。1% ~ 10%; 3% ~40%; 0. 5% ~ 10%; 0. 5% ~ 10%; 30% ~ 80%;
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的控釋片，其特征在于，所述助混懸劑為 10萬~20萬分子量的低分子量聚環(huán)氧乙烷與阿拉伯膠的組合，低分子 量聚環(huán)氧乙烷與阿拉伯膠的重量比為5 ~ 10。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的控釋片，其特征在于，所述不溶性半透 膜衣包含半透膜衣材料和增塑劑或/和致孔劑，其中半透膜衣材料選自 醋酸纖維素或乙基纖維素；增塑劑選自鄰苯二甲酸二曱酯、鄰苯二甲酸 二乙酯和鄰苯二曱酸二丁酯中的一種或幾種；致孔劑選自聚乙二醇 -1500，聚乙二醇-4000,聚乙二醇-6000、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的 一種或多種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的控釋片，其特征在于，所述不溶性半透 膜衣的增重應(yīng)為控釋片重的5°/。~20%。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的控釋片，其特征在于，所述控釋片上下 兩面的小孑L的孑W圣為0. 4mm~ 0. 8mm。
10、 根據(jù)l-9任一權(quán)利要求所述控釋片的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟將甲磺酸多沙唑溱、增溶輔料、助混懸劑、促吸收劑、滲透劑、填 充劑分別粉碎后，過篩，混合均勻，用乙醇為潤濕劑制軟材，二十目篩 制粒，濕顆粒干燥，十八目篩整粒，然后干顆粒加潤滑劑混勻后壓片即 得片芯；用包衣溶劑溶解半透膜衣材料和增塑劑或/和致孔劑，制得半透膜 包衣液，于包衣鍋中對片芯進(jìn)行包衣，揮發(fā)干包衣片中的包衣溶劑；用 激光打孔器在包衣片上下兩面中部各打一小孔，然后選擇市售常規(guī)的薄 膜衣材料再包一層保護(hù)膜衣，即得曱磺酸多沙唑溱滲透泵控釋片；其中，所述包衣溶劑選自丙酮與異丙醇的組合或丙酮與三氯曱烷的 組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲磺酸多沙唑嗪控釋片及其制備方法，其包含單層片芯，不溶性半透膜衣和片上下兩面各開的單個(gè)釋藥小孔，依靠介質(zhì)中半透膜內(nèi)外的滲透壓差，本發(fā)明以單層片芯結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了控制甲磺酸多沙唑嗪的線性釋放，能在24小時(shí)內(nèi)保持有效、平穩(wěn)的血藥濃度，提高了療效、降低了副作用發(fā)生率；同時(shí)使生產(chǎn)工藝大大簡化。
文檔編號(hào)A61K31/517GK101167728SQ200710165689
公開日2008年4月30日 申請日期2007年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日
發(fā)明者軍 夏, 季俊虬, 軍 陳, 高美華 申請人:合肥立方制藥有限公司