專利名稱：(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽Ⅱ型結(jié)晶、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有光學(xué)活性的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽和含有該鹽的制劑，其可以具有特異性地作用于前列腺內(nèi)的Ci1受體，同時(shí)可以減少多沙唑嗪的全身性反應(yīng)。更具體的， 本發(fā)明涉及光學(xué)活性的(_)(左旋)多沙唑嗪甲磺酸鹽及其I型、II型、III型、IV型、V型或VI型結(jié)晶以及使用該光學(xué)活性的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的I型、II型、III型、IV型、V 型或VI型結(jié)晶制劑和它們?cè)谥苽涮禺愋灾委熈夹郧傲邢僭錾乃幬镏械挠猛尽?br> 背景技術(shù)：
良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)是常見(jiàn)的、多發(fā)的男性老年病之一。BPH目前多采用手術(shù)治療，雖然效果較好，但是仍有20%手術(shù)患者的癥狀不能得到根本緩解；因此人們力求尋找藥物和損傷性小的非手術(shù)方法替代外科治療。BPH患者出現(xiàn)的尿路梗阻表現(xiàn)，一方面源于增大前列腺所致的機(jī)械性梗阻，另一個(gè)更主要的原因是前列腺和膀胱頸部平滑肌收縮導(dǎo)致的動(dòng)力性梗阻。研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)前列腺平滑肌功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用；如脊髓麻醉阻滯全部神經(jīng)時(shí)，可導(dǎo)致尿道閉合壓下降47%，阻斷α受體能產(chǎn)生相似的降壓作用。這些動(dòng)力學(xué)變化說(shuō)明，藥物阻滯支配前列腺運(yùn)動(dòng)的交感腎上腺素能神經(jīng)，具有重要的臨床意義，這構(gòu)成了 α受體阻滯劑治療 BPH的基礎(chǔ)。α受體在體內(nèi)廣泛分布，在泌尿生殖系統(tǒng)中分布在前列腺內(nèi)、包膜、尿道、膀胱頸， 尤其是前列腺基質(zhì)內(nèi)最多。α受體又可分為、和Ci2受體。研究發(fā)現(xiàn)，分布在前列腺平滑肌上的主要是Q1受體。因此，對(duì)ai/^受體有高度選擇性的拮抗劑，可以有效地改善尿路梗阻癥狀(Eri LM, Tveter KJ, α -Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia, J Urol. ,1995,154 :923 934.)。(士)多沙唑嗪(Doxazosin)最早公開(kāi)于US4，188，390中，該藥物由Pfizer公司開(kāi)發(fā)，并于1988年上市，是長(zhǎng)效選擇性α ！受體阻斷劑，目前市售的多沙唑嗪制劑為甲磺酸鹽，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋體混合物。盡管(士)多沙唑嗪作為選擇性α工受體阻斷劑，可以緩解BPH尿路梗阻的癥狀，但是發(fā)現(xiàn)其具有非常明顯的心血管方面的副作用，例如低血壓、眩暈、頭痛、口干、不安、緊張、 出汗、心動(dòng)過(guò)速和皮膚潮紅等(L印or H, Knapp-Maloney G, Sunshine H. A dose titration study evaluating terazosin,a selective,once-a-day α j-blocker for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia,J Urol. ,1990a,144 (6) :1393 7·)。Hatano等通過(guò)放配基和離體實(shí)驗(yàn)研究了(士)多沙唑嗪及其對(duì)映體(+)多沙唑嗪和(")多沙唑嗪在人前列腺組織的藥理學(xué)特性(Hatano A，Tang R，Walden PD, et al. The α -adrenoceptor antagonist properties of the enantiomers of doxazosin in thehuman prostate,Eur J Pharmacology, 1996, 313 (1-2) :135 143.)。研究結(jié)果表明，(士) 多沙唑嗪及其對(duì)映體對(duì)α工受體有高選擇性和高親和力。離體實(shí)驗(yàn)證明，(士)多沙唑嗪及其對(duì)映體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗苯腎上腺素引起人離體前列腺平滑肌收縮反應(yīng)，三者的拮抗參數(shù)即PA2 值相同(Yamada S, Suzuki Μ, Tanaka C, et al. Comparative study on α「adrenoceptor antagonist binding in human prostate and aorta, Clin. Exp. Pharmacol Physiol., 1994,21(5) :405 11)。因此，(士)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪對(duì)心血管系統(tǒng)的立體選擇性成為人們十分關(guān)心的重要問(wèn)題。如果兩個(gè)對(duì)映體中的某一個(gè)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的作用弱于另一個(gè)對(duì)映體同時(shí)也弱于(士)多沙唑嗪，則該藥物可能成為心血管系統(tǒng)副作用小且治療BPH效果更為專一的單一對(duì)映體藥物。發(fā)明名稱為“治療良性前列腺增生和動(dòng)脈粥樣硬化的方法和⑴多沙唑嗪的組合物，，(Methods and Compositions of (+) Doxazosin for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)的 W094/09785 號(hào)公 艮中公開(kāi)了 (+)多沙唑嗪的選擇性治療良性前列腺增生癥的效果，其中描述到“(”)多沙唑嗪誘發(fā)低血壓反應(yīng)，而(+)多沙唑嗪不具有低血壓反應(yīng)；因此(+)多沙唑嗪優(yōu)于(士)多沙唑嗪，更適合于治療良性前列腺增生癥。臨床人用劑量為每日0. 5 10mg，單次或分次服用；最適劑量每日0.5 5mg，單次或分次服用”。但是在同一申請(qǐng)人提交的發(fā)明名稱為“治療良性前列腺增生和動(dòng)脈粥樣硬化的方法和(_)多沙唑嗪的組合物”(Methods andCompositions of(-)Doxazosin for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)W094/09783號(hào)公報(bào)中也公開(kāi)了(_)多沙唑嗪的選擇性治療良性前列腺增生癥的效果，其中描述到“ (+)多沙唑嗪誘發(fā)低血壓反應(yīng)，而(_)多沙唑嗪不具有低血壓反應(yīng)；因此(_)多沙唑嗪優(yōu)于(士)多沙唑嗪，更適合于治療良性前列腺增生癥。臨床人用劑量為每日0. 5 10mg，單次或分次服用；最適劑量每日0. 5 5mg，單次或分次服用”。因此，可以認(rèn)為，關(guān)于㈠或⑴多沙唑嗪的選擇性治療BPH的效果，仍然是不清楚的。此外，關(guān)于(_)或(+)多沙唑嗪治療BPH的特異性，現(xiàn)有技術(shù)文件也不清楚甚至自相矛盾。因此，對(duì)于研制治療BPH的新藥造成混亂。同時(shí)，上述文獻(xiàn)中也沒(méi)有公開(kāi)關(guān)于光學(xué)活性多沙唑嗪的鹽的內(nèi)容，因此對(duì)于光學(xué)活性多沙唑嗪的鹽，目前也知之甚少。本發(fā)明的發(fā)明人等通過(guò)長(zhǎng)期深入研究，發(fā)現(xiàn)了(_)多沙唑嗪的鹽酸鹽及其多晶型物-I型、II型和III型結(jié)晶。另外，本發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，可以獲得良好的治療BPH的效果，同時(shí)可以降低用藥量，而且減少心血管方面副反應(yīng)的發(fā)生。 (-)多沙唑嗪鹽酸鹽，及其多晶型物-I型、II型和III型結(jié)晶已經(jīng)在2004年9月8日申請(qǐng)了發(fā)明名稱為光學(xué)活性的多沙唑嗪鹽的發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)?00410076821.X。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人等在(_)多沙唑嗪鹽酸鹽進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。本發(fā)明公開(kāi)了 1.㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽。2.如1所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為11. 01°、25. 9°和沈.6° 左右處具有衍射峰的I型結(jié)晶。
3.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖2所示的X-射線衍射模式的結(jié)
曰
曰曰°4.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為251.95 °C，起始點(diǎn) 2!35.66°C，熱焓值/J · g—1 170.21。5.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖13所示。6.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15. 20° ,15. 82° ,22. 10° 和22. 79°左右具有衍射峰的II型結(jié)晶。7.如6所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其衍射峰相對(duì)強(qiáng)度最大的峰位于2 θ角 15.82° 左右。8.如6所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖4所示的X-射線衍射模式的結(jié)
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曰曰°9.如6所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為255. 62 °C，起始點(diǎn) 254. 03°C，熱焓值/J · g—1 106.60。10.如6所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖14所示。11.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為10.35°、20.45°和 22.68°左右處具有衍射峰的III型結(jié)晶。12.如11所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對(duì)強(qiáng)度最大的峰位于2 θ角 22. 68度左右。13.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖6所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。14.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為觀3. 30°C，276. 74，熱焓值/J· g—1 143.54。15.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖15所示。16.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15.2°、22.67 °和 24. 75°左右處具有衍射峰的IV型結(jié)晶。17.如16所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對(duì)強(qiáng)度最大的峰位于2 θ角 24. 75度左右。18.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖8所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。19.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，DSC數(shù)據(jù)為峰值138.90°C，起始點(diǎn) 124. 370C，熱焓值 /J · g—1 34. 07 ；峰值 177. 10，起始點(diǎn) 167. 44°C，熱焓值/J · g—1 12. 30 ；峰值243. 80，起始點(diǎn)231. 75°C，熱焓值/J · g—1 44. 06 ；峰值269. 30，起始點(diǎn)263. 45，熱焓值/ J · 28. 94 之一。20.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖16所示。21.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15.83°、20. 58°和 22.8°左右處具有衍射峰的V型結(jié)晶。22.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對(duì)強(qiáng)度最大的峰位于2 θ角 22. 8度左右。23.如21所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖10所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。24.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為M7. 91°C，240. 66，熱焓值/J· g-UH25.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖17。26.如權(quán)利要求1所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15.89°、 20.63°和22. 85°左右處具有衍射峰的VI型結(jié)晶。27.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對(duì)強(qiáng)度最大的峰位于2 θ角 22. 85度左右。28.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖12所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。29.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為Μ7. 55 °C，240. 82，熱焓值/J · g-1 66.45。30.如沈所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖18所示。31. 一種多沙唑嗪制劑，含有1- 任一所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽和藥用載體， 且實(shí)質(zhì)上不含(+)多沙唑嗪。32.上述1- 所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽和上述30的制劑在制備特異性治療良性前列腺增生的藥物中的用途。


圖1是制備例3所得(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽I型結(jié)晶的紅外吸收光譜。圖2是制備例3所得(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽I型結(jié)晶的X射線衍射光譜。圖3是制備例2所得(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽II型結(jié)晶的紅外吸收光譜。圖4是制備例2所得㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽II型結(jié)晶的X射線衍射光譜。圖5是制備例4所得㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽III型結(jié)晶的紅外吸收光譜。圖6是制備例4所得㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽III型結(jié)晶的X射線衍射光譜。圖7是制備例7所得的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽IV型結(jié)晶的紅外吸收光譜。圖8是制備例7所得的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽IV型結(jié)晶的X射線衍射光譜。圖9是制備例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽V型結(jié)晶的紅外吸收光譜。圖10是制備例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽V型結(jié)晶的X射線衍射光譜。
圖11是制備例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽VI型結(jié)晶的紅外吸收光譜。圖12是制備例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽VI型結(jié)晶的X射線衍射光譜。圖13是制備例3所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽I型結(jié)晶的DSC分析圖譜。圖14是制備例2所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽II型結(jié)晶的DSC分析圖譜。圖15是制備例4所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽III型結(jié)晶的DSC分析圖譜。圖16是制備例7所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽IV型結(jié)晶的DSC分析圖譜。圖17是制備例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽V型結(jié)晶的DSC分析圖譜。圖18是制備例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽VI型結(jié)晶的DSC分析圖譜。
具體實(shí)施方式
以下具體介紹本發(fā)明，本發(fā)明說(shuō)指本發(fā)明的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽是指系統(tǒng)命名為(_) 4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊環(huán)-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的單甲磺酸鹽，具有如下式(II)所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽，為在2 θ角為15. 20° ,15. 82° ,20. 10°和22. 79°左右具有衍射峰的II型結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽，具有如下的X-射線粉末衍射模式2 θ 角(°)d 值(A)相對(duì)強(qiáng)度15.205.8235915.825.60105017.545.0535220.104.4135922.793.9050923.583.77297
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽，為具有圖4所示的X-射線衍射模式的結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為255.62°C，起始點(diǎn) 254. 03°C，熱焓值/J · g—1 106.60。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖14所示。
6.一種多沙唑嗪制劑，含有1-5任一所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和藥用載體，且實(shí)質(zhì)上不含(+)多沙唑嗪。
7.權(quán)利要求1-5任一所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽或權(quán)利要求6的制劑在制備特異性治療良性前列腺增生的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽及其多晶型化合物、含有該(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的制劑，及其在制備特異性治療良性前列腺增生藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P13/08GK102260249SQ201110185120
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日
發(fā)明者任雷鳴, 劉慶彬, 李彩輝, 牛長(zhǎng)群, 賀建功 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)新藥研究開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司