專利名稱：用于填充骨缺損的陶瓷組合物的制作方法
用于填充骨缺損的陶瓷組⑩相關(guān)申請無相關(guān)申請。有關(guān)聯(lián)邦政府資助的研究或研發(fā)的聲明 不適用。涉及序列表、表格或計算機(jī)程序列表光盤附件的參考 無。發(fā)明背景1. 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總地涉及外科用生物活性玻璃骨植入產(chǎn)品，更具體而言是一種通過Y輻射滅菌的用于填充骨缺損的可模塑和可成形的膠泥 (putty)組合物，該組合物具有大小范圍從32至710jam、重量范圍從 組合物重量的68%至76%的生物活性玻璃材料，其混合在甘油和聚乙二 醇液態(tài)載體中。2. 發(fā)明背景外科植入物應(yīng)設(shè)計為生物相容的，以成功地執(zhí)行其預(yù)期功能。生 物相容性可被定義為植入物的一種特征，即以表現(xiàn)其治療功能而無繼 發(fā)不良作用例如毒性、異物反應(yīng)或細(xì)胞破裂的方式起作用。可成形的組合物被用于矯正可能由外傷、病理性疾病、手術(shù)干預(yù) 而引起的手術(shù)缺損或其它需要在骨手術(shù)中處理缺損的情況。使缺損填 充物處于穩(wěn)定、可成形粘性組合物形式以使將組合物置于通常形狀和 深度凹凸不平的手術(shù)部位是很重要的。外科醫(yī)生將把組合物放在刮刀或其它器械上并把它抹到靶部位內(nèi)或用手指將骨缺損材料做成合適的 形狀以與需要矯正的部位相適。缺損填充物的生物相容性也是很重要 的。成骨性骨移植材料通?？煞譃閮深?，即，那些骨傳導(dǎo)性的和那些 骨誘導(dǎo)性的?？梢哉f，骨傳導(dǎo)性植入物當(dāng)植入骨組織時跨越缺損而"傳 導(dǎo)"骨的生長。而另一方面，骨誘導(dǎo)性植入物具有"誘導(dǎo)"區(qū)域內(nèi)的 細(xì)胞以主動生成骨的能力。甚至當(dāng)這些骨誘導(dǎo)性植入物被植入到非骨 組織時它們也將導(dǎo)致骨的生成。已開發(fā)了許多產(chǎn)品以嘗試解決這種對生物相容性可成形材料的外 科手術(shù)需要。 一個這樣的例子是從患者獲得的自體骨顆?；蚬瞧?。當(dāng) 從患者身上取出時，這些骨片或骨顆粒由于所結(jié)合的血而是濕粘的。 這對治愈缺損非常有用但需要導(dǎo)致手術(shù)延長的顯著的二次手術(shù)，延長 了患者處于麻醉的時間并且增加了費(fèi)用。此外，顯著增加的患者發(fā)病 率是該技術(shù)隨之帶來的，因?yàn)橥饪漆t(yī)生必須從患者的非累及部位取骨 以獲得足夠的健康骨、骨髄和血液用于進(jìn)行缺損填充手術(shù)。這導(dǎo)致顯 著的術(shù)后疼痛。同種異體移植骨是一種自體骨的合理替代物。它容易獲得并且排 除了上述提及的與自體骨相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥以及患者發(fā)病率。同種異 體移植骨實(shí)質(zhì)上是膠原纖維強(qiáng)化的羥磷灰石基質(zhì)，其中含有活性骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，并且能以無菌形式提供。脫鈣骨基質(zhì)(DBM)于1889年由Senn首次描述。在20世紀(jì)60年代 后期被Urist和Strates重新發(fā)現(xiàn)并透徹地研究。從此它成為世界上 組織庫的主要產(chǎn)品。正如其名稱所暗示的，這是一種用酸處理去除礦 物質(zhì)(脫鈞)的骨。自然地，脫鈣形式的同種異體移植骨既是骨誘導(dǎo) 性的又是骨傳導(dǎo)性的。脫鈣同種異體移植骨組織通過一種充分確立的 生物學(xué)機(jī)制完全整合入患者組織中。其在骨外科手術(shù)中已使用了多年， 用于填充前面討論過的骨缺損。脫鈣同種異體移植骨通常以凍干或冷凍干燥并且無菌的形式得到 以提供延長的保存期限。這種形式的骨通常是很粗糙和千燥的并且令外科醫(yī)生難以操縱。 一種使用這種凍干骨的解決方法是以凝膠形式提供-GRAFTON ， Osteotech Inc.的注冊商標(biāo)，它是甘油和顆粒大小在 0. lcm至1. km(1000微米至12， OOO微米)范圍的凍干脫鉀骨粉的簡單 混合物，如美國專利號5, 073， 373所公開的。GRAFTON很有效地讓外 科醫(yī)生能將同種異體移植骨材料置于靶部位上。然而，栽體甘油具有很低的分子量(92道爾頓)并且易溶于手術(shù)部 位流經(jīng)血液中的主要組分一水。當(dāng)其溫度從室溫(典型地，在手術(shù)室中 為22。 C)升至患者組織的溫度(典型地，37。 C)時，甘油還經(jīng)歷粘性的顯著降低。這種高水溶性和降低的粘性的組合導(dǎo)致具有甘油載體 的同種異體移植骨材料易于流動并且在放置后幾乎立即從靶部位流走，這阻礙了外科醫(yī)生小心放置的骨材料在靶部位中的適當(dāng)保持。美國專利號5， 290， 558公開了一種可流動的脫鈣骨粉組合物，其 釆用與具有2至大約18個碳的低分子量多羥基化合物混合的范圍從約 0. 1至大約1. 2cm的大顆粒大小的成骨性骨粉，所述多羥基化合物包 括若干類不同的化合物例如單糖、二糖、水分散性寡糖和多糖。美國專利號5， 356，629公開了制備性質(zhì)為骨水泥的剛性組合物以填充骨中的缺損，通過將生物相容性顆粒優(yōu)選用聚曱基丙烯酸羥乙酯 包被的聚甲基丙烯酸甲酯混合于選自包括透明質(zhì)酸的組的基質(zhì)中以獲 得模塑半固體塊，該固體塊可適用于加工植入骨內(nèi)，透明質(zhì)酸還可以 單體形式或優(yōu)選具有不超過大約一百萬道爾頓分子量的聚合形式利 用。注意到可用于形成生物相容性顆粒的非生物可吸收材料可以從異 種移植骨、同源骨、自體骨以及其它材料得到。除了分碎的松質(zhì)骨、 吸取的骨髓和其它自體骨來源，生物活性物質(zhì)也可以是成骨劑例如脫 鈞骨粉。采用的顆粒的平均大小優(yōu)選大約0.1至大約3. Omm，更優(yōu)選 大約0. 2至大約1. 5腿，并且最優(yōu)選大約0. 3至大約1. 0咖。該文獻(xiàn)推 論性地提及但并未教導(dǎo)具有大約7， 000至8， 000微米的平均大小，或 甚至小到大約IOO至700微米的顆粒也能被采用。這只是用于髖假體 植入的一種接合劑而不用于促進(jìn)骨生長。2002年8月20日頒布的由本發(fā)明受讓人持有的美國專利號6， 437， 018公開了一種可延展骨膠泥和可流動凝膠組合物，供骨缺損 部位應(yīng)用以促進(jìn)該部位的新骨生長(采用脫鉀凍干同種異體移植骨 粉)。骨粉具有范圍自大約IOO至大約850微米的顆粒大小并且混合 在含有磷酸鈉鹽水緩沖劑的高分子量水凝膠載體中，栽體的水凝膠組 分占組合物的大約0. 75%至4. 5%并且具有大約至少160， 000道爾頓的 分子量。組合物的pH值在6.8-7.4，含有大約25%至大約35%骨粉并 且可另外地提供有BMP。另一種可延展骨膠泥公開于美國專利號 6， 030， 635中，現(xiàn)在是RE 38， 522，頒布于2000年2月29日。另一種產(chǎn)品組別包括使用無機(jī)材料提供基質(zhì)供新骨在手術(shù)部位生 長。這些無機(jī)材料包括從海珊瑚中獲得或合成得到的羥礴灰石。任一 形式均可與患者的血液和/或骨髄混合以形成凝膠或膠泥。硫酸鈣或熟 石骨可以與水混合以類似地形成膠泥。該組別中的其它產(chǎn)品包括陶瓷 例如磷酸三鉀。利用P磷酸三鉤和ot磷酸三鈣(TCP)的陶瓷組合物在骨移植替代 物中的應(yīng)用也是本技術(shù)領(lǐng)域熟知的。這些移植材料通常在適當(dāng)位置變 硬。頒布于1996年6月4日的美國專利號5， 522， 893公開了一種骨填 充材料，它是磷酸三鈣和磷酸二鈣鹽的組合，其被混合并反應(yīng)變硬， 在植入后形成羥基碳酸磷灰石?，F(xiàn)有技術(shù)的TCP組合物傾向于變硬得 相當(dāng)快并且保存時間短暫(如果有的話)。因此，該組合物必須在外 科手術(shù)當(dāng)時或者在手術(shù)前很短的時間混合，Bioglass⑧和其它生物活性玻璃是一種由Si02、 Na20、 CaO、 P205 玻璃組成的骨移植材料，具有在植入數(shù)分鐘內(nèi)產(chǎn)生碳酸幾基磷灰石的 生物活性表面層的能力。這種材料不依賴于捐助者的可得性并且克服 了文化和宗教疑慮或關(guān)于人骨使用的禁令。而且，該材料具有骨誘導(dǎo) 性和骨傳導(dǎo)性特點(diǎn)和較長的保存時間，使其能成功用作為骨植入修復(fù) 材料。發(fā)明概述主題制劑是一種混合在甘油和聚乙二醇栽體中的生物活性玻璃顆粒和粉末的特定混合物。該組合物具有創(chuàng)造性的一方面是在保持有利的生物反應(yīng)的同時克 服了操作問題，這是通過控制玻璃顆粒的顆粒大小和在組合物中的重 量百分比(通過將其混合在生物相容性栽體中)。該膠泥有利的操作 特征是由于組合物中窄范圍的玻璃重量百分比和栽體組成。較本發(fā)明 而言更大的玻璃顆粒大小獲得的有砂礫感的膠泥是外科醫(yī)生所不能接 受的并且不能有效用于注射器中。更小的玻璃顆粒大小獲得的膠泥有不利的生物反應(yīng)，因?yàn)榈陀?0pm的小顆?？杀晃仗於ニ鼈?的效力，可導(dǎo)致免疫反應(yīng)，并且可以遷移通過淋巴系統(tǒng)。本發(fā)明的一個目的是利用具有有用顆粒大小的生物活性玻璃缺損 材料，以獲得膠泥組合物的可延展特性，該組合物保持形狀并且在操 作過程中不融化，這使外科醫(yī)生容易應(yīng)用而容易將其插入骨缺損區(qū)域。本發(fā)明還有一個目的是創(chuàng)建一種生物活性玻璃缺損修復(fù)材料，該 材料能很容易地被醫(yī)師操作并且在植入后保持完整直到手術(shù)部位關(guān)閉 并在沖洗過程中保持在適當(dāng)位置。本發(fā)明另 一個目的是該組合物離開包裝即可使用并且無需混合。本發(fā)明的另 一個目的是利用能迅速降解的載體以暴露生物活性玻 璃用于骨刺激性(osteostimulatory)骨愈合。本發(fā)明還有一個目的是創(chuàng)建一種生物活性玻璃缺損修復(fù)材料，該 材料穩(wěn)定并且包裝后具有兩年的延長保存期限。本發(fā)明的另一個目的是創(chuàng)建一種生物活性玻璃缺損修復(fù)材料，該 材料額外地使用了細(xì)胞材料例如活細(xì)胞和細(xì)胞元件。本發(fā)明還有另 一個目的是在生物活性玻璃缺損修復(fù)材料中使用生 長因子。本發(fā)明還有另一個目的是在生物活性玻璃缺損修復(fù)材料中使用抗 感染劑。在考慮詳述中包含的教導(dǎo)及附圖時，這些還有其它目的、優(yōu)點(diǎn)、 以及本發(fā)明的新特點(diǎn)將是顯而易見的。附圖簡述

圖1顯示了反映在Y輻射滅菌前測試的一系列膠泥樣品的圖表；以及圖2顯示了反映對圖1樣品在Y輻射滅菌前后的測試的圖表。 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種混合在甘油和聚乙二醇載體中的基于生物活性玻 璃顆粒的膠泥組合物，其被應(yīng)用于骨缺損。栽體在植入后少于三天內(nèi) 降解以暴露生物活性玻璃顆粒用于骨刺激性骨愈合。當(dāng)與高分子量的甘油和聚乙二醇栽體混合時玻璃顆粒的顆粒大小 產(chǎn)生臨床上有用的骨誘導(dǎo)特性。應(yīng)注意的是，當(dāng)甘油和聚乙二醇分別 作為載體使用時，組合物的可模塑性和形狀保持能力劣于本發(fā)明組合 物。聯(lián)合栽體的可成形特性和生物活性玻璃重量及大小使得外科醫(yī)生 可以將組合物塑造成與手術(shù)缺損恰好相適的形狀。有點(diǎn)像雕塑中用到 的濕粘土，可對可成形生物活性玻璃組合物塊操縱處理，其不會粘到 外科醫(yī)生的手套上。本發(fā)明的一個重要方面是植入基質(zhì)必須保持在傷口部位并且不被 愈合機(jī)理帶到乾部位的流動血液和其它沖洗液體沖走。盡管是粘性的， 甘油和聚乙二醇栽體是高分子量的大分子并且不易被血液及傷口部位 的液體溶解或沖走，但卻能在缺損部位內(nèi)迅速降解而將生物活性玻璃 暴露以用于骨刺激性骨愈合。所以，治療性可成形生物活性玻璃組合物不會因被沖走而消散并 且會在缺損部位存在以呈現(xiàn)骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性。生物活性玻璃的量 被最大化以獲得骨傳導(dǎo)性和物理操作特性的最佳平衡。加入過多的生 物活性玻璃材料會產(chǎn)生 一種砂礫或沙質(zhì)狀態(tài)，在這種狀態(tài)下組合物不 被周圍的粘性基質(zhì)包封并且玻璃顆粒不保持在一起。用于本發(fā)明的生 物活性玻璃材料的優(yōu)選類型是以一定比例與大小范圍從32jim至90n m的生物活性玻璃粉末混合的顆粒大'卜范圍自92pm至710nm的45s5 生物活性玻璃(Bioglass⑧)。載體的主要角色是作為生物活性玻璃的遞送媒介。通過平衡配方 中釆用的分子量和濃度，載體的體積粘度實(shí)現(xiàn)了良好操作性能的設(shè)計 目標(biāo)。膠泥優(yōu)選用重量從68°/。至76%v/w的生物活性玻璃顆粒(優(yōu)選大約 68%至大約70%)配制，其含有按3:5至大約5.0的比例混合的由 Novabone Inc.制造的大小范圍從90jam至710 jlx m的玻璃顆粒和同樣 由Novabone Inc.制造的大小范圍從32jLim至90Mm的玻璃粉末的組 合，以及24%至32% (wt% )甘油和聚乙二醇(PEG)栽體。甘油與PEG 的比例優(yōu)選從35: 65至60:40;(優(yōu)選大約45: 55至大約50: 50 )，并 且總栽體占組合物重量的大約24%至大約32%(優(yōu)選大約30%至大約 32%)。小于20微米的顆粒是不期望的，因?yàn)樗鼈兛蓪?dǎo)致炎性反應(yīng)并且 小顆粒能通過淋巴系統(tǒng)移動。在本發(fā)明制劑中，范圍從68%至70%的生物活性玻璃是最優(yōu)選的范 圍，被選作最佳玻璃材料重量配方。在401C下對膠泥組合物進(jìn)行一周 的加速老化研究(相當(dāng)于室溫下的4周)，膠泥沒有變化。優(yōu)選膠泥的 針入度(penetration) 、 pH和操作性從零時間至一周加速老化均沒 有變化。 使用的材料1. 由Novabone Products LLC.生產(chǎn)的大小從90 pm至710jiim的 Novabone 45s5生物活性玻璃(Si02Na2OCaOP205)。該組合物按重量計 是Si02 -45 % Na20 -24. 5 % Ca0 - 24.5% P205 -6. 0 % 公差大約±2. 0%。其密度是2. 73克/cc，軟化點(diǎn)是627t)。2. 大小從32 jum至90 jam的Novabone 45s5生物活性玻璃粉末 (Si02Na2OCaOP205)，過篩以除去小于32卞m的粉末。3. 由EMD Chemicals, Inc.生產(chǎn)的甘油。4.由Clariant Corporation制造的聚乙二醇(PEG),具有范圍從 1000至2000道爾頓的分子量，優(yōu)選1500至2000道爾頓。 PEG在水浴中融化，然后與甘油混合。有益于骨生長的額外加入可成形組合物的添加物是活細(xì)胞和細(xì)胞 元件例如軟骨細(xì)胞，紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板，血漿，骨髄細(xì)胞，間 充質(zhì)干細(xì)胞，多能細(xì)胞，成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞，以及成纖維細(xì)胞，上 皮細(xì)胞，和內(nèi)皮細(xì)胞。這些細(xì)胞或細(xì)胞元件或它們的組合以105至108 每cc載體的濃度存在并且于手術(shù)時加入組合物中。取決于生長因子的穩(wěn)定性在包裝時或在手術(shù)時可用于本發(fā)明的生 長因子添加物是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-P)，胰烏素生長因子(IGF-1);血 小板衍生的生長因子(PDGF)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),成纖維細(xì)胞 生長因子(FGF)(編號1-23)以及其變體，骨橋蛋白，生長激素例如促 生長素細(xì)胞引謙劑(cellular attractant )和附著劑(attachment agent)以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)。成纖維細(xì)胞生長因子以2至4毫 克每lOcc載體溶液的量加入。通過在混合過程中的任何步驟向組合物中加入所述物質(zhì)或直接加 入最終組合物中，任意數(shù)目的醫(yī)學(xué)上有用的物質(zhì)均可用于本發(fā)明。這 些物質(zhì)包括用于血管形成和/或骨形成的I型膠原和不溶性膠原衍生 物，羥磷灰石，以及可溶性固體和/或其中溶解的液體?？梢约尤胼d體的添加物還包括抗病毒劑例如那些有效抵抗HIV的 抗病毒劑和有效抵抗肝炎的抗病毒劑；抗微生物劑和/或抗生素例如紅 霉素，桿菌肽，新霉素，青霉素，多粘菌素B，四環(huán)素，紫霉素，氯 霉素和鏈霉素，頭孢唑啉，氨節(jié)西林，氨曲南，妥布霉素，克林霉素 和慶大霉素。還想到其它可加入所述組合物的添加物是氨基酸，肽，維生素， 蛋白質(zhì)合成的輔因子；激素；內(nèi)分泌組織或組織片段；合成劑；酶類 例如膠原酶，肽酶，氧化酶；具有實(shí)質(zhì)細(xì)胞的聚合物細(xì)胞支架；血管 生成藥物以及含有該類藥物的聚合物栽體;膠原網(wǎng)格；生物相容性的 表面活性劑，抗原劑；細(xì)胞骨架劑；軟骨片段。用于上述提及細(xì)胞的食物(葡萄糖)可與氨基酸一起加入。還想到可以加入額外的糖胺聚糖(GAG)或蛋白聚糖以進(jìn)一步改善并加速骨形 成(有生理學(xué)意義的具體GAG是透明質(zhì)酸，硫酸皮膚素，硫酸軟骨素， 肝素，硫酸乙酰肝素，以及硫酸角質(zhì)素)。此外，可向制劑中加入羧甲 基纖維素，為膠泥提供額外的彈性以改善操作或其它手術(shù)應(yīng)用。在下列實(shí)施例中，配制不同組合物以測定初始產(chǎn)物效用。這些組 合物并未通過y輻射滅菌。實(shí)施例1:不可接受的膠泥組合物配方將6. 5g生物活性玻璃顆粒(90 ju m至710 ju m) (65%w)和lg生物活 性玻璃粉末(32 jli m至90 n m)(飾)與2. 5g載體(25%w)混合，所述載 體由甘油和具有2000分子量的PEG以50: 50的比例組成，配制得到一 種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(75W)，形成一種非常粘 的不可接受的膠泥。實(shí)施例2:不可接受的膠泥組合物配方將6. 5g生物活性玻璃顆粒(90 ja m至710 m m) (57%w)和2. 5g生物 活性玻璃粉末(32 jLi m至90 y m) (22%w)與2. 5g載體(22%w)混合，所述 載體由甘油和具有1500分子量的PEG以50: 50的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(79 4w),形成一種干燥 和粒狀的膠泥，是不可接受的。實(shí)施例3:可接受的膠泥組合物配方將6. 5g生物活性玻璃顆粒(90 m m至710 ji m) (62%w)和1. 5g生物 活性玻璃粉末(32 ju m至90 ja m) (14%w)與2. 4g載體(24W混合，所述 栽體由甘油和具有2000分子量的PEG以60: 40的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(76Xw)，形成一種可接 受的膠泥。實(shí)施例4:可接受的膠泥組合物配方將6. 5g生物活性玻璃顆粒(90 p m至710 m m) (62%w)和1， 5g生物 活性玻璃粉末(32 iu m至90 ju m) (14%w)與3. Og栽體(27%w)混合，所述 栽體由甘油和具有1500分子量的PEG以60:40的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(76。/。w)，形成一種良好 并且可接受的膠泥。實(shí)施例5:不可接受的膠泥組合物配方將6. 5g生物活性玻璃顆粒(90 p m至710 p m) (62%w)和1. 5g生物 活性玻璃粉末(32 ji m至90 jLi m) (l衡)與3. Og栽體(27%w)混合，所述 栽體由甘油和具有2000分子量的PEG以70: 30的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(76Ww),形成一種軲的 不可接受的膠泥。實(shí)施例6:不可接受的膠泥組合物配方將6. 5g生物活性玻璃顆粒(90 m m至710 p m) (62%w)和1. 5g生物 活性玻璃粉末(32 ja m至90 p m) (14%w)與3. Og栽體(27%w)混合，所述 載體由甘油和具有1500分子量的PEG以70: 30的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(76Ww)，形成一種粘的 不可接受的膠泥。實(shí)施例7:不可接受的膠泥組合物配方將6. Og生物活性玻璃顆粒(90 n m至710 p m) (57%w)和1. 5g生物 活性玻璃粉末(32 n m至90 n m) (14%w)與3. Og栽體(29%w)混合，所述 栽體由甘油和具有1500分子量的PEG以65: 35的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(71^v)，形成一種粒狀 的不可接受的膠泥。實(shí)施例8:可接受的膠泥組合物配方將5. 5g生物活性玻璃顆粒(90 m m至710 ja m) (53%w)和2. 0g生物 活性玻璃粉末(32 ju m至90 ja m) (19%w)與3. Og栽體(30%w)混合，所述 載體由甘油和具有1500分子量的PEG以65: 35的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(71Ww)，形成一種良好 并且可接受的膠泥。實(shí)施例9:不可接受的膠泥組合物配方將6. Og生物活性玻璃顆粒(90 m m至710 jLi m) (56%w)和1. 8g生物 活性玻璃粉末(32pm至90jum) (17Ww)與3. Og栽體(28%w)混合，所述 栽體由甘油和具有2000分子量的PEG以65: 35的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(73Mw)，形成一種粒狀 的不可接受的膠泥。實(shí)施例10:可接受的膠泥組合物配方將5. 5g生物活性玻璃顆粒(90jim至710 pm) (51%w)和1. 9g生物 活性玻璃粉末(32 ji m至90 p m) (17%w)與3. 5g載體(32%w)混合，所述 載體由甘油和具有2000分子量的PEG以65: 35的比例組成，配制得到 一種膠泥組合物。該組合物具有總玻璃百分比(68Ww)，形成一種良好 并且可接受的膠泥。對另一系列配制的經(jīng)Y輻射滅菌的膠泥樣品進(jìn)行測試，見圖1。 對具有30%至32%栽體重量的15個樣品進(jìn)行了測試，所述樣品的載體 組成比例范圍是大約45%甘油比大約55 iPEG20()0(ll個樣品；#1-9， 12，和13); 35%甘油比65% PEG 2000(1個樣品；#10); 70%甘油比 30% PEG 2000 (1個樣品；#11); 50%甘油比50% PEG 2000(1個樣品； # 14)以及40%甘油比60% PEG 2000(1個樣品；#15);玻璃顆粒(90 H m至710 ju m)在總重量中占51%至61%并且玻璃粉末(32 p m至90 y m) 的范圍是從8%到18%。樣品#1-6是堅實(shí)的(firm)，可模塑的并且保持成形良好(注意樣品# 1是標(biāo)稱樣品)；樣品#7-9比標(biāo)稱樣品軟但是可接受。樣品#10 僵硬堅實(shí)并且是不可接受的；樣品#11完全不可模塑而樣品#12， 13 和15比標(biāo)稱(樣品#1)軟但是可接受，樣品#14是非常柔軟并且可模 塑的最佳膠泥。然后將膠泥混合物經(jīng)受30 +或-5 kGy的y輻射滅菌。不像被輻射 的骨，玻璃的性能(骨誘導(dǎo)性)不受到Y(jié)輻射滅菌的影響，所以其骨刺 激特性不被改變。然而，Y輻射確實(shí)改變膠泥的操作特性，使其更軟， 如圖2表格所示。相信這一現(xiàn)象發(fā)生，因?yàn)閅輻射裂解了 PEG分子，使其分子量降低并且降低了它的熔點(diǎn)。這種軟化通過測量針入度 (permeation)而被定量。還應(yīng)注意的是處理后pH值有輕微變化。所得的膠泥組合物優(yōu)選具有按重量計68%至70%的生物玻璃和按 重量計30%至32%的栽體。上文描述了本發(fā)明的主旨、優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施模式。然而，本 發(fā)明不應(yīng)被解釋為僅限于上述特定的實(shí)施方案。而是應(yīng)將此處描述的 實(shí)施方案認(rèn)為是例示性的而不是限制性的。他人可以在不背離如下列 權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范疇情況下作出變更和變化。
權(quán)利要求
1.供骨缺損部位應(yīng)用的無菌可成形植入組合物，其包含在水性載體溶液中的生物活性玻璃，所述生物活性玻璃以范圍從大約68％至大約76％(w/w)的濃度加入粘性載體中，所述載體包含甘油和聚乙二醇的混合物，范圍從24％至32％(w/w)。
2. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，其中所述生物活 性玻璃是大小范圍從32微米至710微米的單元。
3. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，其中所述生物活 性玻璃包含大小范圍從90ium至710Mm的玻璃顆粒和大小范圍從32 pm至90ym的玻璃粉末，所述玻璃顆粒和玻璃粉末的比例范圍是大 約3. 0: 1至大約4. 5:1。
4. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，其中所述生物活 性玻璃包含大小范圍從90jjm至710|am的玻璃顆粒和大小范圍從32pm至90 pm的玻璃粉末，所述玻璃顆粒范圍從53%至62W(w/w)并且 所述玻璃粉末范圍從12%至19%(w/w)。
5. 如權(quán)利要求l所述的無菌可成形植入組合物，其中所述載體中 甘油和聚乙二醇的比例范圍從大約45: 55至大約65: 35。
6. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，包括加入所述組 合物中的生長因子添加物，所述生長因子包括由轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-|3)，胰島素生長因子(IGF-1);血小板衍生的生長因子(PDGF)， 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體(編號 1-23)，骨橋蛋白，生長激素例如促生長素細(xì)胞引誘劑和附著劑組成的 組中的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，包括加入所述組 合物中的生長因子添加物，所述生長因子包括含量為2-4毫克每lOcc 栽體溶液的由成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體(編號1-23)組成的 組中的一種或多種。
8. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，其中所述生物活 性玻璃包括玻璃顆粒和大小小于90)im的玻璃粉末，占組合物重量的 大約68%至大約70%。
9. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，其中所述組合物 包括加入的抗病毒劑，例如有效抵抗HIV的抗病毒劑和有效抵抗肝炎 的抗病毒劑；抗微生物劑和/或抗生素例如紅霉素，桿菌肽，新霉素， 青霉素，多粘菌素B,四環(huán)素，紫霉素，氯霉素和鏈霉素，頭孢唑啉， 氨節(jié)西林，氨曲南，妥布霉素，克林霉素和慶大霹素。
10. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，其中所述生物 活性玻璃包含大小范圍從90jnm至710Mm的玻璃顆粒和大小范圍從約 32pm至90Mm的玻璃粉末，所述生物活性玻璃的總重量占組合物的 大約68%至70%。
11. 如權(quán)利要求1所述的無菌可成形植入組合物，其中所述栽體 中甘油和聚乙二醇的比例是大約1: 1。
12. 無菌的經(jīng)輻射處理的供骨缺損部位應(yīng)用的可成形植入組合物， 其包含在水性載體溶液中的生物活性玻璃顆粒，所述生物活性玻璃顆 粒以范圍從大約68%至大約7(^(w/w)的濃度加入粘性栽體中，所述載 體包含甘油和聚乙二醇的混合物，范圍從24%至32%(w/w)，載體中甘 油和聚乙二醇的比例范圍從大約45: 55至大約65: 35。
13. 如權(quán)利要求12所述的無菌可成形植入組合物，包括選自由活 細(xì)胞和細(xì)胞元件例如軟骨細(xì)胞，紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板，血漿，骨 髓細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞，多能細(xì)胞，成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞，以及成纖 維細(xì)胞，上皮細(xì)胞，和內(nèi)皮細(xì)胞組成的組的細(xì)胞材料，這些細(xì)胞或細(xì) 胞元件或它們的組合以105至108每"載體的濃度存在。
14. 如權(quán)利要求12所述的無菌可成形植入組合物，其中所述生物 活性玻璃顆粒的大小范圍從90jiim至710pm，并且包括大小范圍從約 32)im至90jLim的玻璃粉末，所述玻璃顆粒和玻璃粉末的重量比例范 圍從大約5: 1至大約3. 5: 1。
15. 如權(quán)利要求12所述的無菌可成形植入組合物，其中所述組合 物包括加入所述組合物中的生長因子添加物，所述生長因子包括由轉(zhuǎn) 化生長因子(TGF-p)，胰島素生長因子(IGF-1);血小板衍生的生長因 子(PDGF)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)(編 號1-23號)，骨橋蛋白，生長激素例如促生長素細(xì)胞引誘劑和附著劑 組成的組中的一種或多種。
16. 如權(quán)利要求12所述的無菌可成形植入組合物，其中所述組合 物包括加入的抗病毒劑，例如有效抵抗HIV的抗病毒劑和有效抵抗肝 炎的抗病毒劑；抗微生物劑和/或抗生素例如紅霉素，桿菌肽，新霉素， 青霉素，多粘菌素B，四環(huán)素，紫霹素，氯霉素和鏈霉素，頭孢唑啉， 氨節(jié)西林，氨曲南，妥布霉素，克林霉素和慶大霉素。
17. 如權(quán)利要求12所述的無菌可成形植入組合物，包括加入所述 組合物中的生長因子添加物，所述生長因子包括含量為2-4毫克每 10cc栽體溶液的由成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及其變體(編號1-23)組 成的組中的一種或多種。
18. 供骨缺損部位應(yīng)用的無菌可成形植入組合物，其包含在載體 溶液中的生物活性玻璃，所述生物活性玻璃包含大小范圍從90nm至 710nm的顆粒以及大小范圍從約32jam至90pm的粉末，所述玻璃顆 粒和玻璃粉末的比例(w/w)范圍從大約4. 5:1至大約3. 0: 1,并以范圍 從大約68%至大約76 Uw/w)的濃度加入粘性栽體中，所述載體包含甘 油和聚乙二醇的混合物，范圍從30%至32%(w/w)，甘油和聚乙二醇的 比例范圍是大約45: 55至大約65: 35。
19. 如權(quán)利要求18所述的無菌可成形植入組合物，包括選自由活 細(xì)胞和細(xì)胞元件例如軟骨細(xì)胞，紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板，血漿，骨 髓細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞，多能細(xì)胞，成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞，以及成纖 維細(xì)胞，上皮細(xì)胞，和內(nèi)皮細(xì)胞組成的組的細(xì)胞材料添加物，這些細(xì) 胞或細(xì)胞元件或它們的組合以105至108每cc栽體的濃度存在。
20. 如權(quán)利要求18所述的無菌可成形植入組合物，其中所述聚乙 二醇具有1000至2000道爾頓的分子量范圍。
21. 如權(quán)利要求18所述的無菌可成形植入組合物，其中所述組合 物經(jīng)Y輻射滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種供骨缺損部位應(yīng)用的無菌可成形植入組合物，其包含在水性載體溶液中的生物活性玻璃顆粒，生物活性玻璃顆粒以范圍從大約68％至大約76％(w/w)的濃度加入粘性載體中，所述載體包含甘油和聚乙二醇的混合物，范圍從24％至32％(w/w)，甘油與聚乙二醇的比例范圍是大約45∶55至大約65∶35。
文檔編號A61L27/54GK101264340SQ200710185030
公開日2008年9月17日 申請日期2007年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月15日
發(fā)明者C·A·德波拉 申請人:肌骨胳移植基金會