專利名稱：：C環(huán)上具有羰基和氧取代基的齊墩果烷衍生物及用途的制作方法c環(huán)i^W,tWM^M^勝物湖途本^i青是申請(qǐng)日為20m年12月29日，斬f^"為20CW101Q2895.6的中國鍋胂ifW^案申請(qǐng)。本發(fā)嚇及有抑機(jī)PI9IM機(jī)贓具體而言，本發(fā)蹄步及多氧艦糊五環(huán)5^繼繊帝i搭方凝口用途。本發(fā)鵬繊lJf七，碰鵬W^口人綱編鵬(PC-3)，劓釅鵬(CNE)，口腔(KB)，AJ3糖細(xì)胞(A549)，Afffi(BEL/74(M)，人子每鵰細(xì)胞(Hela)謝亍了腫瘤^fe娜蛞Mi。i^f七^IM!mSm有一定鵬iJ1^^^^^^!M乍為棚1^lf勿用途。跳麟七^!二甲翻綱中鵬顯著，^^f七^X以予鵬MMi^m目前，由于:nim/l中帶WT^^麟問風(fēng)v^^fe#￡T^^tmswfm，月1^^的Bi^艦率iOTim。然而辦月1^附爭鵬并不齢"驢，并且目前拋幗l鵬用鵬毒Bi^^f性不謝^0寸正常^賺勞，限制了i^W^SW生。,匕哥飾發(fā)現(xiàn)瞎6毒,1^ti^世界范圍內(nèi)飾i^熱點(diǎn)。劍、:h^于拋^^0航。^kw*，3g^S3^f七^STO^m^性弓llgr湖鄉(xiāng)(CM陽IChang等JournalofNaturalProducts,(鄉(xiāng)J^躲志)，2004年67巻91~93頁)，有希敏人中激贈(zèng)雜^^<^別七溯。跡l^:明的目6^于對(duì)這對(duì)七^M亍合礙P^m湖腐樹月1^伊頓鵬,的多氧艦代的五環(huán)3^勝物。禾^^^1!^^是中國6^^1^譜廁11^&劍l、鵬了人頓iM)S鵬(PC-3)，鼻鵬鵬(CNE)，口Kj^te(KB)，AS^H胞(A549)，Aff癌鵬(BEM04)，人子宮鵬,OMa)湖橢鵬乍為體夕^fflK^KSiWr^feifeSS^/l懶頓裀素、彌因織IJ^"綱W4SlS。鄉(xiāng)服現(xiàn)月搬群'M^E販掛M^^R嫂^t作用強(qiáng)，濟(jì)臓贅而且娜翻i^^m糖頗^^甾^t^(SAD)fl^作用賺柳甾Mi^CNS細(xì)作用燃對(duì)6^嫩饑j鵬為娜睏可能弓,翻周身性不as^"i^f錯(cuò)i^m^!非甾^a^例嫩考;Eiim鵬瞎^^^Si^w做艮高，1賽贓^^#力虛糊^，鵬raram鄉(xiāng)應(yīng)ii^m微啊司眺1^Ta、！5f^r厶消ife^^^喊ijmm^dff樹窮，嚴(yán)重者iS5^ffF湖滾竭麻亡。從中職資源中射鵬輸駭^錁、Xt,繊ra^W魏緘化激^^且^tM:界范離P^^,^之一。糊臓鵬^W口3^f七^t^i^1i^Hjf乍用(如Ana-IsabelHuguet等，EuropeanJournalofPhaimacol鄉(xiāng)(隞十^^)，2000年410巻69—81頁)；在中國，微P^麟K^J:Tl5l^用于^fBfe^(孫^A等,Ifi^m中國gl^綱版社，335頁)。做卜，戴聘湖隨了齊JMM"不離娜l繊大H^中販二甲微小,中^fel^難者陏明顯柳制乍用(戴礎(chǔ)，齊WM)^作用，中BH^i^^^志，l卿年第二巻，97頁)。atb^發(fā)明的百贓于對(duì)織七^Sf亍合礙P^)^yi^樹ife^頓鵬鵬的多氧艦艦環(huán)HI^！生物。本發(fā)明中iiW二甲職小,WWOTM乍為縱作用艦ff介標(biāo)難。糊目的本發(fā)明的目的繊共一種敲細(xì)IW&鵬、具有式(1)B^多氧艦棚五環(huán)3^f勝物及駒其中RiR6可(^目^^同，分另i跑自氪含1^8^ITW藤基含H^l^fW鵬基，含1~81子6^卣素，織石瞎離鷗織2，3{幼司，9，l"幼、司，11，12{幼司，12，13{幼司，禾喊13，18^tf舸以各自^^fe^^單^^鶴2，3fetl、WT以是環(huán)難；R7和Rs可吸目l^f"不同，選自"CH3，"COOH"CH2QH，"COORa"CONHi"CONHRft—CO,，其中^體1~84預(yù)驢刺^(棚雜取^W娜藤'其中"刺鋮規(guī)代"尉^WiT姊被刺微被取代，用娜微4微自麟織石瞎織離媒含l8t^W^含1~8^^^含1~8^，皿本發(fā)明的又一目的^t^了式(1)化^]用刊,治月1鵬用途；錄明的又一目的繊乓了式(1)化^用刊^^]職；本發(fā)明的另4目的鰂共了一禾恰有式(1)化^用于拋4^的繊且激本發(fā)明的再"^目的繊共了一禾恰有式(i)化^i)WJWSW^且激。對(duì)肭容本發(fā)鵬乓了一種賄式(i)戶;^多氧艦棚研a^勝物^]^用a^M她其中R廣R6可說目雨環(huán)同，分另i跑自ft含1~81^^藤基含18個(gè)^1^子6<基含卜81^^W&卣素，鷗離離維織2，3{幼、司，9，l"幼司，11，124幼司，12，134幼司，禾喊13，184幼、舸以各自^5*^單^5(鍵；2，3^2J、SJEST以是環(huán)織；R和Rg可說目l^^"不同，選自^CH3，"COOH"CHsOH,"COORft"COM^"CONHRft~CON(R9)2，其中19體1~8^預(yù)麒刺^棚織取f^w^織其中"取f^wr尉旨fflsjm^被取f^t被取代，用f^(fw^働自囪素，織石媒》儘，離宇邀含1~84驢含1~811^^含1~8^^雜織劇頃有說明，本發(fā)明中的^^旨l-8個(gè)鵬預(yù)藤本發(fā)明賦(l)化^FK當(dāng)2，34幼司為雙鎮(zhèn)11，12fetl司，12，B4幼司，禾喊13，1W幼百J為^^#Ri，R2和R5^I^子，Rs為甲勘寸，^^1^m(I)化，其中R3,R4和R7域(1)化^t)^的^C相同；^f提當(dāng)2，34幼司^又態(tài)12，13^tf司^X銀9，1H幼司是單繊寸，R3和R4力、E)PF會(huì)洞時(shí)趨。雌RiRt分另嗨自氫含18^^^WSW^含H藤織石敏鷗驢鷗R7選自"CH3，<卿"CH20H，"COORft~CONH2,"C。NHRft""CONO^,其中R9齢l8^i^預(yù)織取f^^TO^取繊七^IWW過禾騏懶嚇化溯Ia、Ic分別由化糊3—甲^fflS—齊il^一28—酸一ll，13(18)—Z^、3—甲^^基—齊±1—28—繊頓旨一ll，13(18)—^SWif乍fflT脫去甲S^f穀U。Ie由化^JIcM^M化織1H^翻。化溯3—甲S^ffl^—齊Jt^—28—酸—12」烯(3—甲ffl^ffl^—齊it^一28—繊,旨一i2」烯)與N—激wamaasa^gf穀i此溯iia(ne)再脫去甲s^f穀uih(im)，再7辦f薛ljlg(ll)。化溯E、ln由化^#^^—28—^"2，12—rjt、齊itm-28-纖頓旨—2，12-J與Hft化鉻^^ffl^翻。1k、Ip分別由化^fJt^—H2，U、齊i娜一28—纖兩旨—2，12-z^與r^化石gSiM驟」，彌147KM驟此劊勿S、fo。化鑭nip用氫化MS^穀湘/W^IqIu。Ib眺^Wtm—H2，12—Z^錢化纖鵬幫蘊(yùn)化ISa^翻，魂氮甲^ZSI以f驟Jf七^t/Id?！鱱,,，R=H合鵬線2△U',,R=Hla△u,,，R=Hfc<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>化娜,搭榭七溯3—甲^^^^~齊:^—28—H2」席(l.Ommol)加5新DMAC(N,N'—二甲鉱醐安)艦再力DA^i(2.0mmo1)。^g/^4她鵬I^O時(shí)。7賴呢，濾鄉(xiāng)隊(duì)10飾K中，以ZS^裕鵬MM中性。^wirp燥。賺職斤(S石油醚乙酸乙酯8/1)，翻白棚條;^—H2，12—J，部82%。在20^jf鼸(含5X6^iMlf)中，力pA化^fil^—28—M~2，12—J(0.82mmoD和遵化鉻(4.92腦l)，繊下WM。將鵬化鄉(xiāng)iJA20新水中，用氯^m裕鵬頓PMm滌，再;WS中性。5&MMW喿?？崝M斤石油醚za凍4/1)，翻白^S^IVb，靴溯IVb(0.38腦l)溶于10新鴨中，(TC下力n7^[化鈉(1.52mmo1),翁顯下,67小時(shí)。反^^/S，力隊(duì)lMS^f七，脫去大船鴨，力PAZJiZj旨10^F和水10新，分層后，7願(yuàn)以ZI,。合^ftU目，7j^魅中^力J^ltff燥。fi!Ktt^斤(S石油醚ZMZI^3/1)，得到白色固體E，~78%。鵬讓1,鄉(xiāng)鵬下臓,d讓22化她帶飾U2:齊Jt^一28—酸一2，11，13(18)—(k)糊烙，C3(ft4Q2，MS:ESIm/e436(M^);Rf(5蒲氯仿/鴨:4/4/0.6):0.63，!HNMR(400MH^CDCl3)S:2.51(hKUfi^R2Hz3-19),5.31-5.43(m^HAH-3，H-12、6.35械1H^10.4取H-l1)。帶飾U3:齊^—28—酸一2，9(11)，12—0b)離i搭，C3oHmQ2，MS:ESIm/e436(M>Rf(5髓氯仿/4/4/0.6):0.63,iHNMR(400MHz^CDCl3)S:5.31-5.40(nUIiH-2^H-3，H-12),5.46(4lli帶J^M4:齊itS^—28—Mffi旨一2，11，13(18)—H)t(Ic)糊恪，<:31！^，MS:ESIm/e450(V0;Rf卿醚氯你1/1):a65^HNMR(400MH^CDCb)S:3.66"3HOCH3)，5.組48扭2IiH-2,H-3X5.63械1H^1(X4取H-12、6.44鎮(zhèn)lfi盧10.4取H-l1)。偉讓5:齊it^—28—纖兩旨—2，9(11)，U(Id)離條，(331験，MS週m/e450(M^Rf(5Mi^氯仿1/1):0.65，iHNMR(400MH^CDCl3)5:3.65(s^3HOCH3),533-5.43(nUHH國23-3，H-12),5.50(4諷月.6取11-11)。偉,ij6:28—!運(yùn)一齊Jt^一2，11，13(18)—J(Ie)糊恪，C30H^C)，MS:ESIm/e422(M^;Rf(石油醚，ZI旨3/1):0.57;!HNMR(400MH^CDa3)S:3.62(叫祖腦,腦),5.42扭2FiH-;蹄5.63扭1HH42),6.45(bi^1H^7取H-11)。帝'細(xì)7:28—趨—齊it^K—2,9(11)，12—，Of)離1搭A(yù)0H^,MS:ESIm/e422(M^);Rf(石髓Z^Z1^:3/1):0.57;iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.62(m^2FiH-28,H-28'),5.33(cUH^10.0H^H-12),5.42扭2!iH-二H-3)，555(ht^1H^10.0取H-l1)。先讓8:11—趨一齊:li^—H2，12—Klg),搭，C3oH4A,MS:ESIm/e454一；Rf卿醚氯仿/稱4/4/0.6):0.55,'HNMR(400MH^CDa3)5:頓(hsJIiH-llX5.36"5.44扭2HH^蹄5.66(btMIiH-12)。偉,ij9:11—溴一齊^^一28—^~2，12—J(Ih)離i恪，CaoHtsBrOz,MS:ESIm/e516(M^);Rf(^,氯仿/鴨4/4/0.6):0.60,^NMR(400MH^CDCl3)S:3.56(h^lIiH隱ll),536"5.44(nUHH-二H-3,H-12)。希,10:1，l卜二趨一齊Jt^一28—H12—KH)鵬條，C3oH4A，MS:ESIm/e470(Mt);Rf(^氯仿/鴨:4/4/0.6):0.50,iHNMR(400MHz^CDCl3)S:3鄰(bt^H-Il),5.66(ht^lIiH-12),5.53(4lH^lO.OH^H-3),5.73(wl!iH國2)。偉麵ll:1—趨—齊Jtm—H2，12—Kp離恪，C3oH4A，MS:ESIm/e454—;Rf(H蘭氯仿/4/4/0.6):0.55HNMR(400MH^CDCb)S:2.88(taUIi^l(X2H^H國18),3.55月.6H-l),5.32(br^H-12乂5.53(41H^10.0Hz;H-3),5.731HH-2)。第i鵬ij12:1—Zig5^S—齊il^^—28—^~2,12—JOk)離恪，QzH^a,MS:ESIm/e4%([<);Rf(^鵬氯仿/稱:4/4/0.6):0.65,'HNMR(400MHz>CDCfe)S:2.86(d4lli^.O,B.6取H-18夂4.74"1H月,6取H-lX527(h^1HH-12)，5.60(4lH月.6取H-3),5.66(r^1HH-2)。希麵13:11—趨一齊Jt^—28—纖頓旨一2，12—KH),藍(lán)，(331恥，MS:ESIm/e468(M^Rf(石,Z^ZI旨8/1):0.35;!HNMR(400MH2;CDCl3)S:3.69(s^HOCH^4.01(brsJHH-llX536"5.44(m取H-^H-3)，5.66(bts^H-12)。第i鵬iJ14:11—溴一齊i!TO—28—繊甲酯一2，12—Klm)鵬恪，CmH^BiOz,MS:ESIm/e530Rf(石蘭ZMZI旨8/1):0.40;iHNMR(400MH^CDa3)S:3.67(s^fiOCH3),3.98(hrs^HH-ll),5.66(bts^IKH-12),5.53"1H^10.0取H-3)，5.73lliH-2)。偉讓15:1，11—二趨—齊itm—28—繊兩旨—2，U0n),搭，C31H04，MS:ESIm/e484(N^);Rf(石油醚疆2I旨8/1):0.31;^NMR(400MH^CDCl3)5:3.67&3IiOCH3)，3.98(hr^H-11),5.66(hi^lliH-12乂5.53"11^^10.0H-3),5.73(叫1HH-2)。偉讓16:1—H齊it^—28—纖頓旨—2，12—J(Io)糊恪，Qi脇，MS:ESIm/e468(Ivt);Rf(石油醚，ZJ旨肌)035;'HNMR(400MHz^CDCl3)S:2.88(h41H^102取H-18),3.55(4希,」17:l-Z^S^-齊:i^-28-纖鴨-2,12-Klp)離條，C33H5(A，MS:ESIm/e510—;Rf(石鰣，ZiI旨8/1):0.55;'HNMR(400MH^CDa3)S:2.86(ckUH^4.0，13.6取H,偉^^J18:11，28—二,遂一齊it^一2，12—rJt(Iq)離i搭，CaoHsOz,MS:ESIm/e440(Mt);Rf(石^ttfZMZI旨5/1):0.35;iHNMR(400MH^CDa3)S:323(cUJi^l0.8Hz3-28),3.57((UIi^10.8取H-28，)，4.01(ht^l!iH隱ll)，536"5.44(i^2EiH-23-3),5.66(b^1H^H-12)。偉讓19:11—溴—28—雜-齊JI^—2，12—rM(lr)糊恪，C3oH47BiO，MS週m/e5Q2(M^Rf(石蒲ZMZI旨5/1):0.42;iHNMR(400MHz^CDCl3)5:S^AlH^KMH^H-^p^aili^KM取H-28，)，3鄰(hr^1HH國l1),5.66lliH-12),5.53"1H^H0.0Hz;H-3)，5.73(rn^lliH-2)。帝IJ^^J20:1，11，28—3^逮一齊Jtm—2，12—(ls)離恪，Rf(石Z^Zm5/1):0.31;iHNMR(400MH^CDa3)S:3.66(^2FiH-28,H"28)，421(ht^lHH國ll),5.66(hr^1JiH-12)，5-53"1JiJ=10.0Hz;H-3),5.73(m^1HH-2)。帝,21:1，28—二雞—齊Jtm—2，12—(It)卿搭，CsoHbQz,MS:ESIra/e440(M^);Rf(石鵬繼ZI旨5/1):035;^NMR(400MH^CDa3)S:2.88(hKUIi^l02取H-18p.55(i^2IiH陽1,H-28),3.60(4lH盧10.4Hz3國28，)，532(h^1HH-12),5.53"lH廬10.0取H-3)，5.731HH-2)。偉讓22:1—Z^WS—28-趨—齊^—2，12—^)t(Iu)離恪，C^HAMS:ESIm/e482(M^);Rf(石油醚Z^ZI旨5/1):0.55;'HNMR(400MHz^CDa3)S:2.86(dcUIi^M.0,13.6取H-18),3.30月.6蹄5.66扭1HH-2)。本發(fā)明賦(1)化"^FK當(dāng)12，13^tl司為雙感R4為^f、子，R3、R5和R6^J^子，R8為甲勘寸，01)化激<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R，R2和R7域(1)化^W紋相同。雌R!，R2可講目I^F同，分另i跑自氫，含1~8^子6^&含1~8^^^^卣素，石鑑P述g^R和R2;tf舸y^^^^;R7選自^CH3，^COOH^CH20H，"COORft~CONH2,"CONHRft"CON胸，其中1^體1~81預(yù)驢取fMW^m取本發(fā)明MW^(n)化溯^]^用Si^,媳3(3—甲S^ffl^—11—溴一齊;W^—Hl2」烯(Ha);2卩，鄧—二!逮—11—溴—齊:W^—28—H2」席(lib);2，3—環(huán)氧—11—溴—齊:i^—Hl2」席(He);鄧—^mS—11—溴—齊Jt^一28-M"12—浠(Ed);鄧—甲Sf^^—11—溴一齊Jt^—28-,頓旨—12」烯(He);2P，3卩一二l^"ll一溴一齊i^一28—纖EPI旨—12」浠(Hf);2，3—環(huán)氧一11—溴—齊JI^—28-纖兩旨—12」浠(Hg);鄧—ZjmS"11—溴一齊:lt^K一28—纖頓旨一12」烯(ffli)。麟七^mW過額胸下化溯IIa(ne)由化溯3—甲S^^"齊:i^^一28—H2」烯(3—甲S^S—齊itm—28—纖ffi旨一12—席)與NBS(N—激meMl安)在l，4一zm7Wn水t^i」中Ml^穀l」。脫去甲^f穀!K七溯Ih(Im)，由l、ima^喊(mCPBA)環(huán)氧做穀ljf七溯llc(Hg)，稱^^WP^穀iJf七溯Hb(Hf)?；Id、Eh分別由化嫩—ZJ^S^J|—28—H2」席、3-Z^WS"齊墩鵬—28-繊兩旨—12」烯與N-澍鵬,鵬翻。合鵬線5R=HR=HndR=CH3R=CH3nh制備例23:化合物IIa的制備化激3—甲^^ffi^齊il^—28—H2」烯(l.Ommol)力隊(duì)10新1，4一^t^，i^TF加^^(2.00漏1)，^T力隊(duì)N—溴W^EK(250扁1)。^SSZM小時(shí)，纖，濾働口10^feK和10新2M^m分鷗，7願(yuàn)ZM乙酉,有服翻7]<^中&力J^WfP燥。^^M斤(洗臓石鵬ZM凍12/1)，翻白^WlIa，衝0%0鵬讓23航鄉(xiāng)恪以下臓,24~$,31化激吿!)^ij24:3卩一甲^^W^"ll—溴一齊itm—28—H2」烯(Da)離條，C31HBi05S，MS:ESIm/e612(T<);Rf卿醚氯仿/鴨4/4/0.6):0.52^HNMR(400MH^GDCl3)S:3.04(s^fiSCHs),357(hts^1HH-lIX3.04&3HSCH3X413諷1H^7叉R0取H隱3),5.30(bt^諷H-12)。帝i微iJ25:鄰，鄧一二!蓬一11_溴一齊Jtm—28—H2」烯(lib)離恪，C3oH47Bi04，MS:ESIm/e550(I<);Rf(^油醚氯仿/鴨4/4/0.6):0.41HNMR(400MH^CDa3)5:3.56(htsJHH陽ll),3.77"Hi^ll2取H隱3),409(d41li^llA20.4Hz;H-2)，523(s^1liH-12)。希麵26:2，3—環(huán)氧—11—溴一齊JI^一28—H2」浠(He)鵬恪，C30H45B1Q3，MS:ESIm/e532(M^);Rf(^"油醚氯仿/4/4/0.6):0.60HNMR(400MHz^CDa3)S:3.60(teJIiH-ll),3.03(r^2^H隱3),3.561HH-ll乂523(s^1HH-12)。偉,U27:鄧一Z^^ffl^ll—溴一齊Jtm—28—酸一12」浠(IId)離恪，C3zH49Bi04，MS:ESIm/e576(M>'Rf(^tet氯仿/鴨4/4/0.6):055,HNMR(400MH^CDCl3)S:4.52(itUHH-3p57(h^UiH-ll),526(sJHH-12)。；帝^^!]28:3(3—甲^^ffl^—11—溴—齊^—28—纖頓旨—12」烯aie)糨恪，C32H51Bi05S，MS:ESIm/e626(M^Rf(石鵬Z^Z1旨6/1):0.55，^NMR(400MH^CDCl3)S:3.04(s^HSOi),3.57銅條ij29:2卩，3P—二P^"11—溴—齊:^^K一28—繊兩旨一12—烯(Hf)糊恪，(^HgBA,MS:ESIm/e564(M^);Rf(石譜，Z^旨6/1):0.35，！HNMR(400MH^GDCl3)S:3.56(btsJHH-ll),3.69&3HOCH3),3.77(41HoM12取H-3),4.09(私1H^1l二20.4取H-2)，523&1HH-12)。諾讓30:2，3—環(huán)氧—11—溴—齊^—28—纖,旨—12」烯(ng)離恪，C諷7BiQ3，證ESIm/e546([<);Rf(石,Z^ZI旨:0.65，iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.60(ht^lHH-11)，3.03(m2BiH陽二H-3)，3.56(ht^lliH-l1),3.67&OCH3),529&1HH-12)。帝鵬ij31:鄧一溴一齊il^—28—繊兩旨一12」烯咖)離恪，C33H51Br04，MS:ESIm/e590—;Rf(石，Zil旨6/1):0.55，iHNMR(400MH^CDa3)S:3.67(s^HOCHA4.52扭1HH-3),3.57—1HH-l1)，526(s^lliH-12)。本發(fā)明賦a)化^W，當(dāng)R3和R4^^子，Rs為甲蟇離中無扭5Rx鄉(xiāng)寸，^^^tMM:an)化激其中R!，R2，R5，R6，117域(1)化^)^紋相同。雌R!，&，R5，R6可說目l^^同，分另i跑自氫含1~81!^1^鵬蟇含H個(gè)a^Wfi鵬基，卣素，tt石、媒離，，述！m赫R!和&力、舸^J^g^鶴；R7選自"CH3，^COOH—CH2OH，"COORft"CO跳"CONHRft"CON^,其中R9齢H4^預(yù)織刺"1^代本發(fā)明更1M^;加)化鋤^]^用S^M搬3卩，12，13—^H齊ii^—28—酸(ffla);2卩，3|3，12，13—,運(yùn)—齊JI^—28—酸咖)；2a，3(3，12，13—,逮—齊Jt^—28—酸加c);3卩，12，13—^H齊il^K一28—繊￥1旨血d);2卩，3p，12，13—E^遂一齊^—28—纖甲酯血e);2a，3P，12，13—,^~齊^—28—繊兩旨咖)。mdffle皿織七^W過禾騏做口下化溯IIIanic分別她激原鵬WWf七^F;W^—H2，12—Z^Ef謝鵬不(^牛下研糊?；輒dIDf分別她溯fflanic^!M甲^^翻。合^7齊職烷—28—酸一2，12—二烯mb合淑各線9齊Jt^一28—酸一2，12—二烯瓜c帶J^M10:化溯mb鵬恪靴^Wim—H2，12—J(0.42腿ol)、激被5^H^a甲劍，力隊(duì)mCPBA(間離誠喊)幅證ol)，離T1M^01^&g^中滴加2繊鵬。窓USlS3小時(shí)。待SlS^后力隊(duì)5^bK，分層后，7翻二氯甲烷5^f輒有樹@7]<^中性。力K^ftT燥。^Ktt)^斤石髓，Zm3/1)，德帕棚體nib,辣28%?！靆M326tl^鄉(xiāng)i搭以下戶臓歸U334嫌ij38化^t/:帝i飾iJ33:3P，12，13—^H齊Jtm—28—酸0Da)糨恪，QqHsA,MS:ESIm/e490酌；Rff&,氯仿/鴨:4/4/0.6):037，iHNMR(400MH^CDa3)5:323(艱1H10.4取H-3),3.89(hts,lgH-12)。第i鵬U34:鄰，3p，12，13—2P堪一齊JS^—28—酸(mb)糨恪，CaoHsA,MS:ESIm/e506(M^Rf(Sttlf氯仿/鴨4/4/0.6):0:20^HNMR(400MH^CDa3)S:3.80械1.6取H-3、3.891HH-12),416諷1H^.6,11線H-2)。帝i飾iJ35:2a，3卩，12，13—Mf堪一齊if!^一28—酸(nic)糊恪，CsoHsA,MS:ESIm/e506(lVO;Rf(^鵬氯仿/鴨4/4/0.6):023HNMR(400MH^CDa3)S:3.68(m^2IiH-2^11-3X3.91(^^^-12)。帶J^ij36:3p，12，13—a^逮一齊:lt^K一28—,甲酯(md)離條，C31H205，MS:ESIm/e504Rf(石鵬ZMZI旨3/1):0.56，'HNMR(400MH^CDCl3)S:323(dcUH^，10.4H^H-3、3.69(s^3HOCH3),3.89(hts,1HH國12)。帝IJ^M37:2(3，3p，12，13—,遂一齊Jt^—28—繊Effi旨(Die)離恪，CmHsA,MS:ESIm/e520一；Rf(石油醚，ZI旨3/1):0.42，iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.69(s3HOCH3)，3.80(cUIi^11.6取H-3),3,89(h^1HH-12),4.16(私1HJ=9.6，U.6取H-2)。第,ij38:2a，3p，12，13—,蓬一齊JI^一28—纖頓旨(IIIf)鵬恪，C31Hs06，MS:ESIm/e520(M>Rf(石油敝疆21旨3/1):0.45，'HNMR(400MH2;CDCl3)S:3.68扭5HH-2,H-3，00^3.9112)。*^3月賦(1)化^t^，當(dāng)2，3{幼司、12,13^2J、司同時(shí)為雙敏R4為釅藤Ri，！^和R5趨原子，Rg為甲勘寸，H^fiM^(IV)化激式(IV)其中Rs和R7域(1)化劊Ml^定義相同。雌R3分另i跑自氫、含H個(gè)^I^JSfflS、含l8個(gè)a^子飾^fflS、卣素、MS、5瞎、t^、羥R7選自"CH3、"COOH、~CH2OH、~C0OR9、—CONH2、~OONHR9或"CON(Re)2;其中&體18^子的驢、取f^W^^Mt取^W鵬麒本發(fā)日展^av)化^^^用a^ijm^11_難—齊iim—28—酸—2，12_JOVa);1，11—二難—齊^#—28—酸—2，12—Z^(IVb);1一溴—11_難—齊JI^—28—H12-r^0Vc);卜2—11—~齊^1^—H2,12—J麵)；1—,^~1卜驢一齊il^—H2，12—J(IVe);1卜難—齊W^-28-纖頓旨—2，12—J(IVf);1，11—二M"齊Jtm—28—纖兩旨—2，12—J(IVg);1—溴一ll-難—齊it^—28-纖甲酯—2，12—J(IVh);1—^WS-11—,—齊Jtm—28—繊TO-2，12—J0Vi);1—越一11-難一齊Jt^一28—繊頓旨一2，12_:=M,。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>該類化合物的制備過程具體如下-化^4勿IVa、IVf分別由化^/鄧一甲凝^fflS"ll—孝，一齊JI^—28—H2—烯、3卩一甲翻黃SW^~n—^~齊^—28-繊兩旨_12」繊去甲超繊觀，S^EM七TOft化娜七溯IVb、IVg，化溯IVc、IVh分別眺溯IVa、IVf與N—激"WeK8銥l，4一1^詠翻?；軮Vd、M分別由化溯IVa、IVf艦rft俗瞎俗翻，彌隨粉另,七溯IVe、IVj。合礙鄉(xiāng)嚇'C00R、R=HIVaR=CH3IVf合鵬線11C00RR=HIVaR=HIVcR=CH3IVfR=CH3IVh帶JMB9:化溯IVj離恪后，糊。鵬，濾液使JAio新^c中，有微SWnWi^,敏J^私再7j^S中性。力J^Mm賺職斤(S石,疆凍10/1)，翻白棚體M，@20%。0.80ramolSft化評(píng)^S0.5^bK中，再力隊(duì)10新ZH。樹七^t/M力PASlti^^中，力鵬流。7賴脂，脫去大船￥@1，加io^bK^io新zazi旨，分層后，7媳以ZMZI,。合^mt目，lMSm^^fe^^fe7j^S中性。力M^frP燥，^Ktt^斤(^.石油醚ZMZ^:l(Vl)，德臨鲴體IVj，凍5%。鵬,39鄉(xiāng)恪以下臓細(xì)40至帝麵49化她鬼ij^^40:11—難一齊Jt^K一28—酸一2，12—J0Va)離恪，C3(ft4O3,MS:ESIm/e452(M^Rf(^^W氯仿/鴨4/4/0.6):0.43，!HNMR(400MHz^CDC^S:5.31-5.43(r^2HH-2^H-3),5.76(s^1HH隱12)。帝麵41:1，11一^—齊土|^—28—12，12—:r^(IVb)鵬恪，C30H42O4MS:ESIm/e466(M^);Rf(^"油醚氯仿/鴨4/4/0.6):038,iHNMR(400MH^CDa3)S:5.74&1HH-12),5.82(cUH^10.4取蹄624諷lH^10他H-2)。帶鵬ij42:1—溴一ll一離一齊Jt^—28—酸一2，12—J(IVc)離恪，CsoUbBiOj,MS:ESIm/e530(M^);Rf(^油敝氯仿/鴨4/4/0.6):0.46HNMR(400MH^CDa3)S:3.88(hrsJHH國l)，5.602BiH-lH-3),5地1職12)。帶^M43:1—11—^"齊:W^—28—M~2，12—(IVd)糊恪，QzH^s,MS:ESIm/e510(M^;Rf(SlW氯仿/鴨:4/4/0.6):0.50,^NMR(400MH^CDCb)S:4.74(cUH月.6取H-l),5.60"1H月.6取H-3X5.66(1^lHH-2),578(s1PiH-12)。帝讓44:1—趨—11—^"齊if^—H2，12—KlVe)離恪，C3oH4404，MS:ESIm/e468(M^);Rf兩鰣氯仿/稱4/4/0.6):0.42^HNMR(400MHz^CDa3)5:335(cUfi月他H-l),5.53"1H^10.0Hz3-3),573(ihl!iH-2)，5.79fe1HH-12)。翁鵬ij45:11—P^"齊:i^—28—纖ffi旨—2，12—二烯(IVf)糊恪，<331順，MS:ESIm/e466(1Vt);Rf(5油酸Z^乙酯:5/1):0.61,1HNMR(400MH2;CDa3)S:3.66(s43H5OCH3)，5.31-5.43(m2HH-2,H-3X5.76(sJHH-12)。帶鵬ij46:1，n—二^"齊itm"28—繊頓旨一2，12—rMOVg)離恪，(231^04，MS:ESIm/e480(M*);Rf(5,，21^:3/1):0.60HNMR(400MH^CDCl3)S:3.69(s3HOCH3)，5.71felHH-12),5.85"1H^10.0Hz^H-3),623(私1H^10.0取H-2)。鬼iJ^M47:1—溴一11一難一齊Jt^K一28—繊頓旨一2，12—二烯OVh)鵬恪，CaHtsBiOs,MS:ESIm/e544(M^;Rf(^tiWZ^2J旨:5/1):0.67HNMR(400MH2;CDa3)5:3.66(s^HOCHs),3.89(brsJHH-l)，5.652HH-l，H-2)，5.86(s^1PiH-12)。芾WU48:1—Z^SWS—11—，蹣一齊it^一28—繊頓旨一2，12—KM)糨恪，CbH^s，MS:ESIm/e524(M^;Rf(石油醚，乙酯6^1):0.60HNMR(400MH^CDCl3)5:3.68(諷0013),4.74"1H月他H-1)，5.60(41H^.6取H-3),5.69扭1,2),5.76(s>1,12)。帝翻49:卜魏—11一驢一齊Ji^—28-纖甲酯—2，12-J(IVj),搭，C3顯4，MS:ESIm/e482(M>，Rf(5"鵬Z^ZJ旨6/1):0.43jHNMR(400MH^CDa3)S:3.55(cUH月.6取H-l),3.66fe0CH3),5.32一lliH-12),5.53(41Hhl0.0歐H-3),5.73(叫1HH-2)。本發(fā)明(1)化^，當(dāng)R5為i^13，18^tl司^^又鎮(zhèn)R2，R3和R4^IIC子，Rs為甲M，(V)化激其中R，R7域(1)化^]^C相同。雌Ri分另嗨自氪含1^8^^TWWS含l84^H子fiWW^卣素，織石瞎，離離,R7選自"CH3，~COOH~CH2OH，"COOR^~CONH2,""CONHR^"CON,其中R9本發(fā)日服iM^;(v)化激m^用S^M搬3卩一，蓬一12—,—齊:llim—28—H3(18)」烯(Va);鄧一Z^^"12—M—齊Jt^一28—酸一13(18)」烯(Vb);3卩一甲^~12—織一齊^^一28—酸_13(18)—烯(Vc);3(3—尹蓬一12—|藤一齊;^—28—,頓旨一13(18)」席(Vd);鄧_2^~12-難一齊^—28—纖甲酯一13(18)」烯(Ve);鄰一甲S^S—12—難一齊il^^一28—纖兩旨一13(18)」烯(Vf)。式(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>i纖^m過觀懶嚇化激Vd、Ve、Vf分別趙七溯3—f謹(jǐn)一齊il^^一28—纖頓旨一ll，13(18)—J、3—基一齊:lim—28—纖頓旨—11，13(18)—Z^f、3-甲S^ffl^—齊Jt^一28—纖頓旨—11，13(18)—Z^fiM^Wffi^^f牛下l^f七f穀!j。化^/VaVb分別由化溯VdVf7KI^穀iJ。合鵬銣下合成路線13R尸OHR產(chǎn)OHVdR尸OHVaR尸。AcR產(chǎn)OAcVeR尸OAcVbR尸。MsR尸OMsVfR尸OMsVc希J^N50:化^f勿Va離恪榭七^/3—f謹(jǐn)一齊Jtm—28—纖甲酯一11，13(18)—JG.00mmol)用10^H甲離解，力nAl司^^彌G.OOmmol),i^t三小時(shí)，滴力Pi^鵬10瓶^SSM小時(shí)。力隊(duì)10^bK分層后，7翻氯仿10新魏。合瓶卿，卿薩C(^溶繊條溯私7鵬中性。^KMW傲賺職斤(^:石油醚ZM凍髓)，翻白feWVd，，1%。在5^t"二甲基鴨安中，力nA化^4勿Vd(022mmo辨0i^鋰(l.lOmmol)，S^Z混^I她PM1MSS^練。鵬繊'JA10新水中，ZM乙酯10新魏。有微翻7鵬中性。形J^MB氣賺柱謝(WS石油醚Zazm5/1)，德帕fe^Va，凍5%。鵬,50織i搭以下臓麵51至帝,56化溯希|」51:鄧一l謹(jǐn)一12—難一齊Jt^一28—H3(18)」烯(Va)鵬恪，C30H^^MS:ESIm/e470帕；Rf(S"蒲氯仿/甲醇4/4/0.6):0.33,^NMR(400MH^CDCb)S:2.91(htxUIiH-ll),325(nUHH-3)。帝iJ^iJ52:鄧一ZSW^—12—難一齊itm—28—酸一13(18)」浠(Vb)糊條，CsH^A,MS:ESIm/e512(I<);Rf(^油醚氯仿/鴨4/4/0.6):0.45HNMR(400MHz^CDa3)5:2.90(htxUIiH-ll),4.52(nUIiH隱3)。帶j^^53'.鄧一甲^^SS—12—鶴一齊:!tll^一28—酸一13(18)」烯(Vc)離恪，CkH^^S,MS:ESIm/e548(M^Rf(&,氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.36,iHNMR(400MH^CDCl3)S:2.93(b41HH-11),3.03&3HCH3S),4.38諷IH^.0,11.6取H-3)。帝ij^ij54:鄧一，遂一12—，藤一齊itm—28—M頓旨一13(18)—烯(Vd)鵬恪，C^H^804，MS:ESIm/e484(NO;Rf兩,ZMZI旨:3/1):0.80,'HNMR(400MH^CDC13)S:2.91(taUHH-ll),325(nUH1)，3.65(諷0013)。帝^^!J55:3|3—iiWS—12—難一齊Jt^一28—纖兩旨一13(18)」烯(Ve)離恪，QsHsA,MS:ESIm/e526(M^);Rf(^繊Z^ZJ旨:0.67,HNMR(400MH^CDa3)S:2.90(htxUIiH-ll),3.66&OCH3),4.52扭lliH-3)。56:3P—甲^^—12—齊Jtm—28—纖甲酯一13(18)—烯(Vf)離恪，Q2H50C^，MS:ESIm/e562(lvO;Rf卿醚戰(zhàn)ZI旨:6/1):0.52^HNMR(400MH^CDCl3)S:293(hrcUHH-11)，3.03(諷CH3S)，3.70(s3IiOCH3X4.38扭諷H-3)。本發(fā)明賦(1)化^K當(dāng)R4為li^R3^M!I子，Rs為甲謝，^^IfM^(VI)化溯:其中R!，R2，R5，R6和R7鋱(1)化^tm^C相同。雌Ri，R2,R5，R6可講目l^^同，分另i跑自氫含1H^)^W鵬墓含l8^1ITOiSW^卣素，石媒l逸^Ri和R2;tf舸以形/K^,R7選自^CH3，"COOH"CHbOH,"COORft~€0跳^CONHRft"CON(R9》，其中R9體H^WIW驢取f^OT本發(fā)明更1^(vi)化激m^用a^鵬媳鄧，13—二趨一11—織一齊:i^—28—酸(Via);3(3_ZJ^^11—^~13—魏一齊^—28—酸(VIb);3卩—甲^^^—11—難—13—雜—齊it^一28—酸(VIc);3P，13—二|逮—11—難一齊^—28—纖頓旨(VId);3卩一2^S"11-難—13—雜一齊^—28—纖兩旨(Vfe);3(3—甲^ffig"lH藤—DH齊:W^—28—纖兩旨(W);3P，12—二趨一11—~齊;^—28—酸(VIg);鄧一ZS^"1卜離—12—趨—齊Jt!^—28—酸(Vlh);3P—甲S^S^11—驢—12-雜一齊Jtm—28-酸(Vn);3(3，12—二趨-ll—難一齊Jt^—28—繊頓旨(VTj);3P—雜—11一難—齊JI^—28—纖頓旨(VIk);鄧—甲S^WS"12—趨—11一^"齊JI^一28—纖頓旨(VH);11—難—12H齊^m—H2J烯(VIm);2，3—環(huán)氧—ll一,-12—趨一齊it^一28—酸(Vh);2卩，3卩，12—難—齊WK—28—酸(VIo);11一難一12-趨一齊JI^^28—纖頓旨—2」烯(VIp);2，3-環(huán)氧—11一難—12-^""齊JITO—28—繊兩旨(VIq);鄰，3卩，12—^"齊:1^一28—纖甲酯(VIr)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>VIjVIkVII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>VimVInVIo<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>VIpVIqVIr該類化合物的制備過程具體如下化合物VkVfc、VlgVB相應(yīng)由原料齊墩果酸、化合物3—乙酰氧基--齊墩果烷—28-酸—12—烯、3一甲^ffl^—齊^—28—酸一12」烯與N—激懶,敏ZJ青、^m甲竊,懶喊驟J。將它們甲謝衫薛l^3Z6^甲酯行生物VIdVIf、VTjVH?；痎4勿Vlm(VIp)由化^4勿VIi(VII)脫去甲基繊翻。與ll]tti^W^fe環(huán)氧化翻七溯Vln(VIq)，酸147嫩飄機(jī)Vfo(VIr)。合成路線14R尸OH齊W^R產(chǎn)OH，R^R^OHVkR尸OH，RfHRrOHVIdR尸OH，RfOHRe=HVIgR尸。H，RfOHR^HVIjR產(chǎn)OAcR尸OAc，RfHR^OHVIbR尸OH，RfH^OHVieR尸OH，RfOH^HVIhR尸OH，RfOHR^HVIkR尸OMsR尸OH，RfHR^OHVIcR尸OH，RffiR^OHWR尸OH，RfOHR^HVBR尸OH，R產(chǎn)OfiR^HW合鵬線15R=HVIiR=HVimR=CH3VDR=CH3VIpR=HVInR=HVIoR=CH3VIqR=CH3VIr翁Wij57:化溯Vk，VIg離恪將原4^f:li^(1.00mmol)力隊(duì)20新ZI青、1甲微詠(15/1/0.1)附i^激U，光tCF力隊(duì)N—溴{Q.00mmol)。力隊(duì)020^t"三這，光照0小日爐，力隊(duì)10新5%^"^1N^2Q3溶瓶mZI旨10^f"魏。合^t禾財(cái)目，依次以1MS^、^<、概曦化1^^^條。干凰賺職斤(Wfe石油醚Zazm8/1),翻Jf機(jī)Vk(白棚體Rf,石油醚ZM乙酷8/1)，VIg(白棚體Rf:(X2石油敝，Zm8/1)，)"^另隄19%，34%。鵬,57織恪以下臓'腦58至第麵75化像偉讓58:3p，13—二越—11—聽—齊Jtm—28—酸(Vk),恪，C3oH4A，MS:ESIm/e488(M^);Rf閑,Z^ZI旨肌)0.30，iHNMR(400順CDa3)5:322(dUH^.4,10.8取H-3)。帶條ij59:鄧一Z^^llH^"13—P^"齊ii^K一28—酸(VIb)糊恪，QzHsA,MS:ESIm/e530(M^);Rf(5鰣Z^ZI旨,0.44,!HNMR(400順CDCb)S:4.52帝iJ^N60:3(3—甲S^ffiS—ll一織一13H齊Jt^一28—酸(VIc)糊烙，C^HsAS,MS:ESIm/e566(M^;Rf卿醚Z^ZI旨:肌)03VHNMR(400MH^CDa3)5:3.03(諷0^4.40諷諷^11.8,5.6Hz;H-3)。第i鵬ij61:3p，13—zHll—難一齊iti^一28—纖頓旨(VId)離恪，C31H5d05，MS:ESIm/e502(M");Rf(^鵬Z^ZI旨8/1):0.51,HNMR(400MH^CDCl3)S:332(私IH冗.0,10.8取H曙3),3.65(諷簡3)。帶飾ij62:鄧一ZI^—11H^~13—夢(mèng)l齊ii^一28—繊頓旨(VIe)頓恪，cbh5206,MS:ESIm/e544(M>,Rf(5,Z^2;l旨::0.62^HNMR(400MH^CDa3)S:3.68(s^HOCHs),4.52(nUHH-3)。制絲ij63:3卩一甲凝黃SmS—ll一難一13—f遂一齊it^烷一28—羧酸甲酯(W)的制備，QzHsAS,MS:ESIm/e580(M^);Rf卿敝，ZI旨8/1):0.55,iHNMR(400MH^CDCl3)S:3.03(諷CH3S),3.68(s^OCH3),4_33(私1.4,5.6取H-3)。希i飾ij純3|3，12—二，逮一11一難一齊JI^—28—酸(VIg)糊恪，C3iH4805，MS:ESIm/e488(M^;Rf(石鵬2MZ1旨:8/1):020,HNMR(400MHz;CDa3)5:323(dUH月.6,10.8取H-3),3.68H-12)。帶條IJ65:鄧一Z^^—11一^"12—竽^"齊lt^^—28—酸(VIh)糊恪，Q2H5d06，MS:ESIm/e530(I<);Rf(^"油醚Z^ZI旨:8/1):035HNMR(400MHz;CDCl3)S:3.66"1HH-I2)，452(m^lH^H-3)。希i賺ij66:鄧一甲S^(S—ll一f藤一12—1^"齊Jtm—28—酸(VIi)鵬恪，C31H^AS，MS:ESIra/e566(]V0;Rf(石,Z^ZI旨8/1):02VhNMR(400MH^CDC13)S:3.03(s^HO^S),3.68(s^HH-12)，433(dUH^11.4,5.6H^H-3)。諾^^J67:3p,12—二孚蘊(yùn)一ll一難一齊Jtm—28—繊頓旨(Vp雌恪，C31H5A，MS:ESIm/e502(Nf);Rf卿醚Z^I旨肌)020HNMR(400MHz;CDa3)S:323(ckUH^.6，10.8取H-3),3.68扭4HH-l;och3)。先i微U68:3p—12—,^~11—難一齊^—28—繊兩旨(VDc)讎恪，C33H5A，MS:ESIm/e544(M+);Rf皮W戰(zhàn)ZI旨:8/1):0.6VHNMR(400MH^CDCl3)5:3說(b^4HOCHiH-12),4.52(nUIiH-3)。制絲ij69:3P—甲SimftS—12—P強(qiáng)一ll一,一齊Jt^烷一28—繊甲酯(Vn)的制備，C32H5AS，MS:ESIm/e580(M^;Rf兩鰣，ZI旨8^1):025,'HNMR(400MHz^CDa3)S:3.03(諷CH-X3.68(hMfiH-l;OCH3)，4.33諷5地H-3)。帝細(xì)70:ll—難-12—趨一齊Jt^一28—m"2J烯(Vlm),恪，CsoH^A,MS:ESIm/e470(V0;Rf(^鵬Z^ZI旨3/1):0.65，!HNMR(400MH^CDd3)S:3.695.41(叫2IiH-;H-3)。諱讓71:2，3-環(huán)氧—11—宇^~12—雖—齊^—28—酸(VIn)瓶恪，CaoH^A,雄ESIm/e486(KO;Rf卿醚疆ZI旨3/1):0.60，^NMR(400MH^CDC^S:321扭2HH-二H-3),3.68(諷H-12)。帝WU72:2p，3p，12—^^—ll一f^"齊ii^—28—酸(Vfo)離恪，CacftA,MS:ESIm/e504(1<);Rf(5油糖，ZI旨3/1):0.40,LHNMR(400MH^CDa3)5:3說(sJIiH-12),3.73(d(UIi^112取蹄4.10諷1H月.6,18順H-2)。翁條IJ73:11—難一12—笑速一齊il^一28—,兩旨一2」烯(V^),恪，MS:ESIm/e484(!V0;Rf(5油職疆^1旨:5/1):0.65,iHNMR(4O0MH^CDCl3)5:3.65(s^HOCH;),3.69(s^HH-12),5.41扭2aH-;H-3)。帶J^^74:2，3—環(huán)氧—11一驢—12—H齊ig^—28—繊蹄旨(VIq)離恪，C31H05，MS:ESIm/e500(M^Rf(S油離Z^Z^I旨:5/1):0.62^HNMR(400MH^CDCl3)S:321(1^2^H-2^H-3),3.68(h^4HH墨l;OCH3)。偉,IJ75:2p，3p，12—EI謹(jǐn)—11一難一齊:WK—28—繊兩旨(VIr),恪，C31H5A，MS:ESIm/e518(NO;Rf(^油敝ZMZJ旨5/1):0.47,HNMR(400MH2;CDa3)S:3.68(hrs^HH-UOO^),3.73(私l!i^ll2H^H-3),4.10(dal!i月.6,18.0取H-2)。本發(fā)明賦(1)當(dāng)R7為甲基，R4和R5;M^子，2，3fetl司^5(德9，lnitf萌卩12，13働雙働寸，(vn)化她式(vn)其中RuRz，R3和Rs域(1)化^4鵬^C相同。雌RhR2，R3分另瞇自氫，含1~8^^^&含1~8^^^，卣素，難，石'媒■l蓬，,MR和R2力、s:M^^^f,;Rg選自"CH3，^COOH"CHsOH,"COOR^"CONH2,^CONHRft~00,)2，其中Rg體H^I^預(yù)織刺MWTO^刺"^1一雜—齊JI^一30—酸一2，9(11)，12—HM(VUa);齊it^一30—M"2，9(11)，12—，(Vffl));1，30—H齊Jt^—2，9(11)，12—J(Vile);30—趨一齊Jim—2，9，12—J(vnd)。觀織七^搭過觀懶嚇化^t/VDa與稀分別由原刺l，11—二難—齊Jtm—30—酸—2，12—J、11—~齊土,—30—H12—z^3dS化iaM^翻?；輛nc和vnd分別由化嫩一趨-11—難一齊墩麟一30—纖兩旨一2，12—，口ll-難一齊Jtm—30-繊兩旨一2，12—zM3dS化ISa^得到。合成路線16氫化鋰鋁四氫呋喃，室溫合鵬線17(鵬燃2，3働雙能蹄無必頓力吐R2赫R1)RfOfiRfRfHVHa々,,,>COOCH3氫化鋰鋁R2々,,,>CH2OHR尸Hj四氫呋喃，回流R,帝J^^I76:1—P藩一齊Jt^^一30—M~2，9(11)，12—(VHa),恪，在氮?dú)釳^下，向氫化鵬(0.9腦1)船JC,彌溶液(5新)嶽孚液中小ll働口l,11—二難—齊^-30—H，12-J((Bmmol)fi^J^XMi劉i^瓶^^^。滴力t^^后，^E^M下逝亍一小時(shí)。小。、力隊(duì)1M鵬；tl^n^&燦。)^t/用ZMZI旨10^f"^H次。合^^財(cái)目，用7Wjfe^至中性。^KSMTF燥，鵬后，賺職斤(、鵬U:石鵬ZM乙酯1/1)，翻白棚體VHa，陶9%。Cs(ftA，MS:ESIm/e452(M^;Rf拓鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.52^HNMR(400MH^CDCl3)5:3.59((UIi月.6取H-l),5.50(4^14.0取H-3),5.59"lli>6.0取H-12),5.65"lliM.O歐H-l1),5.68(私1HJ=6.0，14.4取H-2)。鵬讓76鄉(xiāng)恪以下臓讓77至審腳79化溯帝I腳'J77:齊Jt^一30—^"2，9(11)，12—J(VHb)離恪，C30H4A，MS:ESIm/e436(M^;Rf(SW氯仿/鴨:4/4/0.6):0.66，iHNMR(400MH^CDa3)S:531-5.43(叫2HH-23-3),5.60"l!i月.6取H-12),5.63鎮(zhèn)1H月.6取H-11)。帶腳J78:1，30—二,蓬一齊Jt^K一2，9(11)，12—a)t(VHc)糊條，C30H^，MS:ESIm/e438(M^);Rf(^5猶，ZI旨1/1):0.52^HNMR(400MH^OXl3)S:3.37(sJHOH),3.49((UH^10,8取5.55"lfi月峰H-2)，6.65(4Ui月地H-3)。諱讓79:30—趨—齊Jt^一2，9(11)，12—31(Vnd),恪，CaoH^AMS:ESIm/e422(M^;Rf(SW戰(zhàn)^IB:1/1):0.68,'HNMR(400MH2;CDa3)5:3.49(4lH5<^10.8Hz!H-30),3.62(d3lH5^10.8Hz;H-30，),535-5.47(叫2HH-23-3),5.60(41H月.6取H-12),5.63械1H月.6取H-11)。本發(fā)明賦(1)化^，當(dāng)R7為甲基R!，&和115^11子，2，3^^f萌口12，13^^|司為)寸，(vni)化激式(vm)其中R3，R4和Rs域(1)化^H^C相同。雌R3，Rt分另瞇自氯含l8^1^T6^m含1^8^^^WffiS齒素，織石瞎，l遂■R8選自"CH3，"COOIi~CH2OH，"COOR^~CONH2,~CONHRft"CONCR^,其中R9散H^m子的鎢取^^TOjm取ft^^鵬織本發(fā)明更tM^(VHD化溯^^用&^ijf搬齊it^一30—H12—J(衡)；1l一趨一齊Ji^—30—酸—2，12—J(vmb);I—Z5^—齊:1|^—30—12，12—J(環(huán)c);l一H齊Jt^—30—酸一2，12—J(麗)；1，ll一二雜-齊il^一30—酸一2，U(衡)；齊:l^一30—纖甲酯一2，12—ZM(雨)；II—趨一齊:ltm—30—繊彌—2，12—J(Vfflg);1—齊il^一30—繊頓旨—2，12-J(職)；1一雜—齊Jtm—30—繊頓旨—2，12—J(VnH);1，11—二機(jī)一齊JI^一30—繊兩旨一2，12—J(司)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>^J^^80:化溯Vfflb糊恪榭七^t/ll一難一齊JI^一30—^"2，12—:^(1.011111101)溶于10新￥1|中，0。C下力0AI臓化鈉(40mmol)^S下,67小時(shí)。H^^g，力隊(duì)1MS^(七，脫去大船鴨力PAZMZI旨10^^詠10，分M/g，7_)^以21旨10^"^欠。合^ftf目，7自中性，燥。賺職斤(MS石鵬疆凍3/1)，翻白頓體Vfflb，，69%。+||』80纟戰(zhàn)條以下戶;^|^1至希^iJ90化^;:角i飾IJ81:齊Jt^^一30—酸一2，12—j(Villa)瓶恪，C3oH^Q2,MS:ESIm/e438(M^Rf閑油SfZi^Zl旨1/1):0.60,'HNMR(400MH^CDCl3)S:531-5.43(r^3fiH-^H-3，H墨12)。帶細(xì)82:11—趨一齊it^一30—酸一2，12—Kvmb),恪，C3oH4A,MS:ESIm/e454(M^;Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.45，'HNMR(400MHz;CDC13)S:4.01(ht^lHH曙ll),5.36"5.44扭2FiH國；H-3),5.66(bsJHH-12)。帝J^M83:1—ZS^S—齊;W^—30—^"2，12—J(WIc)糊恪，CsH^^M&ESIm/eAW(MO;Rf閑鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.55HNMR(400MH^CDCl3)S:4.74((UH月.6取H-1),527(h^1HH-12X5.60"諷月順蹄5.66扭1,2)。帶鵬ij84:l—P^"齊土t^—30—^~2，12—KVHId)離恪，C3oH4A，MS:ESIm/e454(M^Rf兩鰣氯仿/鴨4/4/0.6):0.37,,HNMR(400MH^CDC13)S:3.55"諷月.6H-l>532(h^H-12),5.53(4Hi^l0.0取H-3)，5.73H-2)。偉,85:1，11一二^~齊:1|^一30—^~2，12—KVme)離恪，C3oH^MS週m/e470(M^);Rf(^鵬氯仿/喊:4/4/0.6):033,^NMR(400MH^CDa3)S:3.98(btsJIiH-ll),5.66(btsJfiH-12),5.53(4IH戶IO.O取H-3)，5.731HH-2)。帝,86:齊:ltm—30-纖兩旨—2，12-J(曹),搭，031脇，MS週m/e452(M0;Rf(^ZMZH6a):0.72^HNMR(400MHz^CDCl3)S:3.68&3HOCH3),5.31-5.43(1^3liH-2^H-3，H-12)。諾讓87:11—越一齊:i^一30—繊兩旨—2，U(Wig)糊恪，<:31恥，MS:ESIm/e468—;Rf卿敝戰(zhàn)Zii旨6/1):0.48，iHNMR(4O0MH^CDCl3)S:3.66(諷0013),4.01(htsJHH-ll、諾,88:卜Z^S^"齊;li^—30—纖頓旨—2，12—1希(菌),搭，Q3H5(A,MS:ESIm/e510(NO;Rf樂,，ZI旨6/1):0.63,iHNMR(柳MHz;CDa3)S:3.67(s^HOCHA401(btsJHH-11),5.36^5.44(rn^取H-3),5.66H-12)。葡鵬ij89:1—，^"齊Jt^—30—纖鴨一2，12—J(Van)離恪，Q!H!A，MS:ESIm/e468(IV0;Rf拓鰣Z^ZI旨:0.45,iHNMR(400順CDCl3)S:3.55(cUH^.0歐H國l),3.68OCH3),532(bt^lIiH-12),5.531H^10.0取H-3),5.T3(叫1HH-2)。偉讓90:1，11—二趨—齊it^一30—纖兩旨一2，U闊惑恪，Cm験，MS:ESIm/e484(M^;RfZa^ZI旨6/1):0.39,!HNMR(400MH2;CDC13)S:3.67(s3H0O^3鄰(h^lIi&11),5.66(^1HH-12)，5.53(《hl0.0取H隱3、5.73(rn^1liH-2)。式(1)化^tM^的生W性，體外)(^W幟鵬掛認(rèn)鍵廳鵬(PC-3J，劓鵬細(xì)胞(CNE)，(口月^±^1*(KB)，AiHfl&(A549)，Alf翻胞(BEiy7404)，人子每l^fflflfi(Hda)^^性i^日鵬多氧艦糊研5^勝物鵬中雕凝批溯(具體J^WD糊鏞*:長薪綱乍用，輛會(huì)^t^iW治月1^i/。跳麟多氧艦棚研Hl^行生物(具體J^WDM^出明MWS仁甲^[小ra中M]^fcWsT會(huì)^W^f細(xì)瞎^^。本發(fā)明賦(l)化^t^^用艦鵬OiWT以^l^上常用,斗纖^^，鵬穀鵬月WHMi娜i賠l4Mm,邗方治月1^的l5ta^勿。J^^^且^]l^aif劑、片劑、膠■u、，u、mu、滴Mu、夕卜用，u、軟膏齊y^si^。本發(fā)明賦(i)化^^]^用^^繊iji^r以^^上常用^^斗^^^，^!j^穀i鵬搬仁甲^w、ra中rat^Aw,于^tifeg^^且^/。J^^i^且^w^Mffiif劑、片劑、臓u、，u、樹u、臌u、滴艦外用驗(yàn)ij、軟膏繊iMm本發(fā)明賦(1)化^t^^用^^MW以與現(xiàn)ahilT6Wil1^她虎^^鵬(DDP)、謝i^W立替^Wnatecan、CPT—11)、^a^^^^WVinorebiiie，聽i鬆夠、臓鵬^t/^西他幾Gemcitahine，Gemzar，鵬、足葉乙式(Etoposide)、(Paclitaxel)^^f頓，偉^f驟鵬1^生娜蛞ft^ffl^f想且激，可用于^)月"t^fei^^雄且^T!Mffiait劑、片劑、臓u、輸u、翻、翻、滴艦夕卜用翻、軟膏齊徵e^;。本發(fā)明賦(1)化^^]H用SiSW^,可以與現(xiàn)eJ:繊一甾M^8^t甾Mi^勿女，卯M^(bdomdacin)、布艦(Ibuprofen)、(Phenylbutezone)、，^^1、、^75fi(MetamizoleSodium)、(Naproxen)、,陬(Clofenamicacid)^^f頓，偉iJ^穀lJ^m^消炎活SfiMa溯?？捎糜谟蝆。i^^且激可ti^W謝劑、片劑、臓U、，U、糊、翻、滴艦外用翻、軟膏繊iMim為了數(shù)BM率錄明Wm預(yù)分另卿七^^頓橢1^乍用的離^^果吸懶仁甲^[小ra中IB^^果，微J^&偉^P^條Jf職。，蛤出了4懐幽七^#^活性M。必頁說明，*^明糊|御^翻^1鄰^*發(fā)15^愚^:發(fā)明的卩瞎|」。+§*^明^^林發(fā)wM^aa都屬于本發(fā)明要求微的范圍。艦鄉(xiāng)'Jl:化溯廳徹^性KB(口m^S)!HMRPM扁線掛薪，線S4^"10%的胎牛鵬，麗/mL青霉薪口l證mLfi<^^E鵬以敏L5Xltf^MnAiU96孑版中，在37。C含5XCQ2激:^^^抖薪24小時(shí)。細(xì)鵬活糊則駒改SMIT法。,獨(dú)4小日柳瞎后，分另鵬jMttr^)VlaM二甲3Bi^以!^^SI)nAil粉L中，^f趕l/W七^ill^^^別為100Mg/mU333ng/mLai.lng/mL和3.7iJg/mL。72小時(shí)后，力nAl0pL匿(5mg/mL)Wi^^^應(yīng)M^7。C:t輸/J對(duì)后，離匸、5併1^i^il^Mn;敏L判nA200ML二甲以繊頓^MTT雕甲臜(formazan)，鵬j^fotmazanffl^f鵬70nm波長下比色#活率辦敲樹于繊品的比值體。其中化^mWB細(xì)胞柳i鵬(IQo)由劑影纖綴驟J?；痎JVa飾Qo為32X10、^^恤^貝賦化，胡毒^虹娜憤擬示。稱驗(yàn)卿鵬有多氧艦棚研3i^勝物及其中間體綱七溯，細(xì)awf^^毒ii翻^wwem有拋幗乍用的,。t^a,ijiw^法，劍『賦了戶満|]^七^(寸》3^^5具^i^i^-。表一<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表三化娜戈號(hào)IVbvmf9.8x10、艦?zāi)?J4:化激Ik對(duì)扁離性A549(AH鴨)mMRPM1640線掛鎌，歸基贈(zèng)10,臺(tái)牛鵬，麗/mL青霉薪口l隨mL6<]^^。ma&以敏L5Xltf6Win^iJ96孑版中，在37。C含5^CQ^i^nW^^腫i薪24小時(shí)。aaifi^活^i調(diào)改良MiT法具ft^激n^^ji?；?k的IQo為3.1x10、實(shí)鄉(xiāng)侖稱驗(yàn)明ltt^有多氧艦棚五環(huán)El^勝物及其中,蘇鵬樹A549^W^雖化舸會(huì)^6^糊懶作用的刻勿?！^46<1^法，劍|、|i!賦17廂^[七^^tA549]MS&具#以幾個(gè)，偽例(JJM3)o表四<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>艦^IM5:化激IVa對(duì)BEL"7404^§性BEL7404(AM)^JOTRPM1640歸掛薪，蹄基始10%的月許鵬，蘭/mL青霉薪口100U/mL6^l素。鵬以敏L5Xltf6m^toA5U96孑版中，在37。C含5XC02激^n^g^l中i薪24小時(shí)。^!fi^活Wi娜改良MIT法具ft^激口，iJ1?；痎JTVa的I"為37xlO"^M^^l侖:^^atl^W多氧艦働研5^行生物鵬中l(wèi)、聯(lián)系歹i此^jBEL/7404mWi^輔^1^W^拋橢作用的繊。1^^i娜!15敝法，謝顏了卿衞七，寸8￡^7404細(xì)^^&具^M^S。表五<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>Hek(人子宮5鵰)細(xì)鵬RPM1640il^St薪，10%湖^^鵬青，100U/mL青霉薪口100U/mL^^t。鵬以敏L5Xltf^ginA^96孑版中，在37。C含5^CQ2激^t^^^腫:t薪24小時(shí)。^m活WJ則駒改良MTT法具ft^傲[],ijl。化激IV飾C5o為1.7xlO"^M實(shí)鱗侖被驗(yàn)日Atl^有敲多氧艦棚研3^勝物鵬中l(wèi)、聯(lián)劍雌細(xì)e幽鵬繊舸倉^^l鵬有拋幗作用的繊。豐雕l^^i例6^去，我們測試了戶満^^^tl對(duì)Hda細(xì)胞的IS活性，具M(jìn)^gja^六。表六<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>3、陽'(^^且DE5C5mg^,(ig)4、化溯Wf対,n-H，80mg1^，(ig)5、化激IVf中齊,H-M，40m^kg，Og)6、化溯IVf/J濟(jì)lJlM:H-L^0mg1ig，(ig)四、施與織^H且、鍋及稱量。躲且小i^f鵬!JS瞿胃給藥3無l欲天。末^^合藥后45倂中，用30)i二甲^E小i^^S帶M^維左耳艦照。致鵬o溯，小驟臓臼艦ITF站聰，用直徑9mm附77LW下站耳片，W。用I^H小i^耳片^SM^"腫臓"，紐娜,且禾n^且與^fe7爐小i3T胡中ITO]薪題顯著。表七NSDMSODEXIVf國HIVf-MIVf-L均數(shù)16.63脇6.347.329.6510.98嫁健3.774234.424.756.335.89t-微承承氺**承承承承承綱摔62%56%42%34%*標(biāo)靜顯1^)<0.05);**^^#常顯著(pO.Ol);***標(biāo)翻腿著(pO.OOl)。i^g驟明ICR小f邀胃化溯IVf敲嚜、中齊l躕Bf頓Jl^二甲^t聰中,摔分別為56^42%和34%，與空白組t鵬顯著l！^。說棚七飾VO穩(wěn)性繊匙頓繊聰綱。為了@土本發(fā)明的，，TE分另,i^f七^^種I^B^伊洳片劑、,IJ、ftlt劑、氣翻、樹U、賺'J、滴細(xì)、外用驗(yàn)訴嗽膏劑,搭方法，說日鵬希麟嫩雌鵬。繡0^!ll:片劑用含有權(quán)禾腰求1禾鵬腰求2中化溯(以化溯If為例)2000mg，按,岸"^EPt法混勻后加輸斗800Qrag，腦喊100片，每片重10Qmg。用含有權(quán)禾腰求l禾鵬腰求2靴德以化溯If為例)2000mg，按,'i^^Rj鵬求將8000mg線嫩后，^AS心鷉^i^SlOQmgo先臍麵列3:激劑用含有權(quán)禾腰求1禾啦禾腰求2靴溯(以化溯If劃列)200Qmg，按照徵鵬斷法，謝亍活性辯湖寸，經(jīng)0.654衝1^1后，填^m，'J^K^^則。每只針齊i鵬2ml，^^1000瓶。用含有權(quán)禾腰求1禾鵬腰求2靴溯(以化溯]f為例)200Qmg，用疆丙Z1M后，力隊(duì)蒸餾7K^fli^^后，諾喊200ml^^清溶瀬Pf尋。用含有權(quán)禾腰求1禾鵬腰求2靴劊勿(以化溯ff為例)200Qmg，將之鵬隊(duì)Wftm購后力隊(duì)a^f^J^油曰鵬石ilB^1，(iAe^^H劑6t難中，第il割七溯If栓20顆。帝擠0^IJ6:翻用含有權(quán)禾腰求1禾敗禾腰求2靴微(以化溯]f細(xì)200Qmg，將^藥用甘油、7賺^jWS力q^mso目綱艦，翔別七溯if力nAi臉液4W^I，^f脂贖200片。用含有權(quán)禾展求l禾敝禾腰求2啊七劊勿(以化溯If姊iJ)200Qmg,與明l^^700mg力P^^昆勻后，滴Afffi^m斷，糊W幫商丸100丸。先擠'J^M8:外用翻用含有權(quán)鞭求l禾,展求2中化溯(以化溯If，J)2g，按照徵鵬,法，與乳化齊,料0.5gM^i賺，再力藤微K至5Qml偉喊。擊擠0WU9:軟膏劑用含有權(quán)禾腰求1禾鵬腰求2中化溯(以化溯If細(xì))200Qmg,石i^與肚^W^m98g鵬艮瞎。權(quán)利要求1.一種C環(huán)上具有羰基和氧取代基的齊墩果烷衍生物，具有式(VI)所示的結(jié)構(gòu)通式，其特征是所述化合物含其可藥用鹽或溶劑化物，其中R4是酮羰基；R3是氫原子；R8是甲基；R1，R2，R5，R6相同或不同，分別選自氫、含1～8個(gè)碳原子的酰氧基、含1～8個(gè)碳原子的磺酰氧基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基或羰基，或者R1和R2之間形成環(huán)氧基；R7選自-CH3、-COOH、-CH2OH、-COOR9、-CONH2、-CONHR9或-CON(R9)2；其中R9是含1～8個(gè)碳原子的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C環(huán)上具有羰基和氧取代基的齊墩果烷衍生物，其特征是所述化合物是Via.3|3，13—二羥基一11_羰基一齊墩果垸_28—酸；VIb.3P-乙酰氧基一11一羰基一13—羥基一齊墩果垸一28—酸；VIc.3卩一甲基磺酰氧基—11一羰基一13—羥基一齊墩果垸—28—酸；VId.3(3，13_二羥基一11_羰基一齊墩果烷—28—羧酸甲酯；Vie.3(3—乙酰氧基一11一羰基一13—羥基一齊墩果垸_28_羧酸甲酯；VIf.3P—甲基磺酰氧基一11一羰基一13—羥基一齊墩果烷一28—羧酸甲酯；VIg.3P，12—二羥基一11一羰基一齊墩果烷一28—酸；VIh.3p—乙酰氧基一ll一羰基一12—羥基一齊墩果烷一28—酸；VIi.3卩一甲基磺酰氧基一11一羰基一12—羥基一齊墩果垸一28—酸；VIj.3p，12—二羥基一11一羰基一齊墩果烷一28—羧酸甲酯；VIk.3P—乙酰氧基一12—羥基一11一羰基一齊墩果垸一28—羧酸甲酯；VII.3p—甲基磺酰氧基一12—羥基一ll一羰基一齊墩果垸一28—羧酸甲酯；VIm.11—羰基一12—羥基一齊墩果烷一28—酸一2—烯；VIn.2，3—環(huán)氧一11—羰基一12—羥基一齊墩果垸一28—酸；VIo.2P，3(3，12—三羥基一11一羰基一齊墩果烷一28—酸；VIp.11—羰基一12—羥基一齊墩果垸一28—羧酸甲酯一2—烯；VIq.2，3_環(huán)氧一11一羰基_12—羥基一齊墩果烷一28—羧酸甲酯；VIr.2卩，3J3,12—三羥基一11一裁基一齊墩果垸一28—羧酸甲酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的C環(huán)上具有羰基和氧取代基的齊墩果烷衍生物及其可藥用鹽或溶劑化物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的C環(huán)上具有羰基和氧取代基的齊墩果垸衍生物及其可藥用鹽或溶劑化物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征是所述藥物的制劑形式為片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑或軟膏劑。全文摘要本發(fā)明提供一種C環(huán)上具有羰基和氧取代基的齊墩果烷衍生物，具有式(1)所示的結(jié)構(gòu)通式。本發(fā)明的化合物具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞生長活性，可在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，可在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明式(1)所示的結(jié)構(gòu)通式如上。文檔編號(hào)A61K31/56GK101235069SQ200710194188公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2004年12月29日優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日發(fā)明者馮菊紅,周長新,巫秀美,驊白,昱趙申請(qǐng)人:浙江大學(xué)