專利名稱：一種左旋肉堿微丸及其制備方法
一種左旋肉堿微丸及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域-本發(fā)明涉及醫(yī)藥食品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種左旋肉堿制成的微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
左旋肉堿是一種促使脂肪轉(zhuǎn)化為能量的類氨基酸。對(duì)人體無毒副作用。特別適合人們配 合做有氧運(yùn)動(dòng)來減脂。效果比較明顯。不同類型的日常飲食已經(jīng)含有5 -100毫克的左旋肉堿。 左旋肉堿在人體的肝臟和腎中產(chǎn)生，并儲(chǔ)存在肌肉、精液、腦和心臟中。L-左旋肉堿適用于 多種與心臟健康有關(guān)的問題預(yù)防心臟病，改善患充血性心臟問題的人的心臟功能，當(dāng)在心 臟病發(fā)作之后盡量減少其損害，減少絞痛的痛苦，改善心律不齊而又不影響血壓，當(dāng)增加高 密度膽固醇或好膽固醇時(shí)，減少血中的三酸甘油脂及膽固醇水平。艾滋病，尤其減輕來自艾 滋病防護(hù)藥治療的副作用；酒精中毒；阿茲海默癥；食欲減退；慢性疲勞綜合癥；糖尿?。?抑郁綜合癥；癲癇癥(孩童時(shí)期)；血液透析；抑制(生物體的)免疫反應(yīng)；男性的不育癥；L-左旋肉堿還具有減輕體重的作用。目前，左旋肉堿已應(yīng)用于醫(yī)藥、保健和食品等領(lǐng)域，并已被瑞士、法國、美國和世界衛(wèi) 生組織規(guī)定為法定的多用途營養(yǎng)劑。我國食品添加劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB2960 — 1996規(guī)定了左旋肉堿 酒石酸鹽為食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑。目前開發(fā)的產(chǎn)品基本均為普通的片劑和膠囊劑，但卜.述劑型存 在崩解時(shí)間長；在體內(nèi)的某一部位點(diǎn)崩解，對(duì)胃粘膜有一定的刺激性；生物利用度低等缺點(diǎn)。 基于上述問題，我們將在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展迅速的微丸技術(shù)引進(jìn)到食品領(lǐng)域，將本品制成了在體 內(nèi)釋放可控、且生物利用度高的微丸型產(chǎn)品。微丸制劑的制備過程中一般要加入賦形劑、粘合劑、致孔劑、崩解劑、增塑劑等藥用輔 料《緩釋控釋制劑的設(shè)計(jì)與開發(fā)》顏耀東等，中國醫(yī)藥科技出版社，2006年，257 — 258， 在微丸的研究過程中，需要對(duì)制劑制備進(jìn)行深入的研究，才能制備出合格的微丸產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們通過對(duì)左旋肉堿的物理和化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行深入的分析，以溶出度為指 標(biāo)，通過科學(xué)的試驗(yàn)，確定藥用輔料為賦形劑和粘合劑，并且對(duì)賦形劑和粘合劑進(jìn)行重量百 分含量的確定"藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其中左旋肉堿重量百分含量為10 90%，賦形劑的重量百分含量為20 80%，粘合劑重的量百分含量為1 5%";通過這個(gè)完整的技術(shù)方 案，本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照現(xiàn)有技術(shù)的微丸的制備方法，就可以制備出符合要求的微丸制劑;將上述微丸制劑可以制備成符合要求的緩釋制劑或腸溶制劑，有利于服用者的依從性。我們 將左旋肉堿與賦形劑進(jìn)行了充分的粉碎，即微粉化粉碎，使左旋肉堿很好地分散到了賦形劑 中，使粒徑達(dá)到了微粉級(jí)，用這樣的物料制成微丸，在體內(nèi)釋放的過程中，主成分可以隨著 賦形劑的洛解而迅速釋放出來，且本品是由幾百粒小的微丸單元組成，在體內(nèi)分散面積大， 與吸收器官接觸的比表面積也大，故使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，提供一種左旋肉堿的新制劑——微丸制劑。 本發(fā)明的另一目的在于提供一種左旋肉堿微丸制劑的制備方法，該方法簡單、方便、易 于操作。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的—種左旋肉堿微丸制劑，由左旋肉堿、藥用輔料組成，其特征在于藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其中左旋肉堿重量百分含量為10 90%，賦形劑的重量百分含量為20 80%，粘合 劑重的量百分含量為1 5%。上述左旋肉堿微丸制劑制備的緩釋劑型。或上述左旋肉堿微丸制劑制備的腸溶劑型。其中所述的賦形劑為選自蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素和明膠中的一種 或幾種的混合物。其中所述的粘合劑為聚乙烯吡咯垸酮、纖維素類、樹脂類、糖類、動(dòng)物酸中的一種或幾 種的混合物。本發(fā)明微丸制劑可以按照上述技術(shù)方案，以現(xiàn)有技術(shù)微丸制劑的制備方法進(jìn)行制備，也 可以按照下述方法進(jìn)行制備-(1) 取左旋肉堿，加入賦形劑，粉碎到微粉化的級(jí)別，混勻；(2) 將粘合劑溶于水、無水乙醇或含水乙醇中的溶液中；(3) 采用微丸成型技術(shù)制成微丸。傳統(tǒng)技術(shù)中，藥材或提取物的粉碎程度為粗粉(內(nèi)服用、粒徑850um士70函、過24目篩)、 中粉(內(nèi)服用、粒徑250um土9.9um、過65目篩)、細(xì)粉(外傷用、粒徑150um±6. 6咖、過 100目篩〉、最細(xì)粉(點(diǎn)眼用、粒徑125咖±5. 8咖、過120目篩)和極細(xì)粉(粒徑75um±4. l咖、 過200目:篩)，本發(fā)明則采用微粉化技術(shù)將左旋肉堿粉碎成微粉，其平均粒徑一般小于10uin， 主要分布在1 20um。微粉化方法可采用現(xiàn)有技術(shù)中的方法物理粉碎法，例如機(jī)械沖擊式 粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)、振動(dòng)磨、攪拌磨、雷蒙磨、高壓微粉磨機(jī)等；物理化學(xué)合成法，包括噴霧干燥、原位微粉化及超臨界流體技術(shù)等。與傳統(tǒng)粉碎技術(shù)相比，本工藝主要優(yōu) 勢(shì)在于增加有效成分吸收率，提高生物利用度。有效成分的溶出速度與其顆粒比表面積成 正比，而比表面積與粒徑成反比。因此，有效成分的粒徑越細(xì)，則其比表面積越大，越有助 于有效成分的溶出。據(jù)研究，腸胃對(duì)物質(zhì)顆粒的最佳吸收粒度為15um左右，而微米成分的顆 粒就達(dá)到了這個(gè)最佳吸收細(xì)度水平；由于微米級(jí)有效成分在胃腸道的溶解度明顯增加，從而 增加其生物利用度，加快了其起效時(shí)間。本發(fā)明中的微丸成型技術(shù)可以采用現(xiàn)有技術(shù)中的任何微丸成型技術(shù)，這些技術(shù)包括但不 限于泛丸法、擠壓一滾圓成丸法、或離心一流化造丸法等。本發(fā)明的有益效果在于-首先，我們將左旋肉堿與賦形劑進(jìn)行了充分的粉碎，使左旋肉堿很好地分散到了賦形劑 中，且粒徑達(dá)到了微粉級(jí)，用這樣的物料制成微丸，在體內(nèi)釋放的過程中，主成分可以隨著 賦形劑的溶解而迅速釋放出來，且本品每粒膠囊是由幾百粒小的微丸單元組成，在體內(nèi)分散 面積大，與胃液接觸的比表面積也大，固使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。本發(fā)明微丸可以根據(jù)需要通過不同組方制成快速釋放或慢速釋放的微丸，屬于多劑量劑 型，可由不同釋藥速度的微丸組成。也可通過包衣技術(shù)，將微丸制成胃溶型、腸溶型等定位 釋放微丸。本微丸可以裝膠囊制成膠囊劑，或壓片制成片劑，或做成其他的各種包裝形式。 本發(fā)明微丸與單劑量劑型(如片劑)相比，輔料用量少，質(zhì)量穩(wěn)定，具有較好的療效重現(xiàn)性， 不良反應(yīng)發(fā)生率低；本產(chǎn)品微丸在胃腸道表面分布的面積增大，使生物利用度提高而局部刺 激較少或消除，為廣大消費(fèi)者提供了更多的消費(fèi)選擇。我們將本品與市售的片劑和普通膠囊劑進(jìn)行了體外釋放對(duì)比試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)方法按照中華人 民共和國藥典2005年版溶出度檢測分析方法)，結(jié)果如下普通膠囊劑(南京某廠家生產(chǎn)，批號(hào)061213)在胃液中30分鐘溶出率為52%; 片劑(山東某廠家生產(chǎn)，批號(hào)07031O在胃液中30分鐘溶出率為61%; 而本品在胃液中30分鐘溶出率即達(dá)91%。同時(shí)，我們還可以通過對(duì)微丸進(jìn)行包衣的技術(shù)，通過不同的包衣材料，使產(chǎn)品成為緩釋、 控釋、腸溶等不同規(guī)格的產(chǎn)品。我們將本品制成緩釋微丸后，具有12小時(shí)的緩釋功能，因此能有效的控制左旋肉堿的釋 放量，安全性、有效性較好；緩釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長時(shí) 間的有效濃度，血藥濃度波動(dòng)?。煌瑫r(shí)本品比普通的劑型減少了服用的總劑量，減少了消費(fèi) 者的服甩次數(shù)。我們將本品通過體外釋放模擬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其釋放曲線明顯，在2h時(shí)，釋放度為30%以上；5h時(shí)，釋放度為50%以上；8h時(shí)，釋放度為75%以上；12h時(shí)，釋放度為恥%以上。對(duì)于一些存在胃部疾患的消費(fèi)者，為了避免產(chǎn)品對(duì)胃的影響，同時(shí)使本品更好地被人體 吸收，我們還可以將本品制成腸溶制劑，即通過對(duì)微丸進(jìn)行包腸溶衣技術(shù)，使產(chǎn)品達(dá)到腸溶 的目的。我們將本腸溶微丸進(jìn)行體外釋放模擬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微丸在人工胃液中2個(gè)小時(shí)沒有任 何的溶出，外觀也沒有任何變化，當(dāng)我們將其取出放到人工腸液中溶出試驗(yàn)時(shí)，其30分鐘釋 放度便達(dá)到了90%以上。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l取以下配方的原料備用左旋肉堿30g淀粉67g羥丙基甲基纖維素3按照以下方法制備微丸制劑(1) 取上述配方量的左旋肉堿加入淀粉，用球磨機(jī)粉碎到微粉化級(jí)別，混勻;(2) 將羥丙基甲基纖維素溶于75%乙醇溶液；(3) 采用擠壓一滾圓成丸法制成微丸。實(shí)施例2取以下配方的原料備用左旋肉堿50g淀粉46g聚乙烯吡咯烷酮4g按照以下方法制備微丸制劑(1) 取上述配方量的左旋肉堿加入淀粉，用球磨機(jī)粉碎到微粉化級(jí)別，混勻:(2) 將粘合劑聚乙烯吡咯烷酮溶于水中；(3) 釆用泛丸法制成微丸。 實(shí)施例3取以下配方的原料備用左旋肉堿7"i5g維晶纖維素23g羥丙基甲基纖維素2g按照以下方法制備微丸制劑-(1) 取上述配方量的左旋肉堿加入維晶纖維素，用球磨機(jī)粉碎到微粉化級(jí)別，混勻;(2) 將羥丙基甲基纖維素溶于適量70%乙醇中；(3) 采用離心一流化造丸法制成微丸。
權(quán)利要求
1.一種左旋肉堿微丸制劑，由左旋肉堿、藥用輔料制備而成，其特征在于藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其中左旋肉堿重量百分含量為10～90％，賦形劑的重量百分含量為20～80％，粘合劑重的量百分含量為1～5％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿微丸制劑制備的緩釋劑型。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種左旋肉堿微丸制劑制備的腸溶劑型。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿微丸制劑，其中所述的賦形劑為選自蔗糖、糊精、 淀粉、微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維 素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素和明膠中的一種或幾種的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿微丸制劑，其中所述的粘合劑為聚乙烯吡咯垸酮、 纖維素類、樹脂類、糖類、動(dòng)物酸中的一種或幾種的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的一種左旋肉堿微丸制劑的制備方法，其步驟為-(1) 取左旋肉堿，加入賦形劑，粉碎到微粉化的級(jí)別，混勻；(2) 將粘合劑溶于水、無水乙醇或含水乙醇中的溶液中；(3) 采用微丸成型技術(shù)制成微丸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述的微丸成型技術(shù)包括選自泛丸法、擠壓—滾 圓成丸法或離心 一 流化造丸法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種左旋肉堿微丸制劑，它由左旋肉堿、藥用輔料制備而成，其特征在于藥用輔料為賦形劑和粘合劑，其微丸制劑中左旋肉堿的重量百分含量為10～90％，賦形劑的重量百分含量為20～80％，粘合劑的重量百分含量為1～5％。本發(fā)明微丸制劑溶出率高，生物利用度高，制備方法簡單、方便、易于操作。
文檔編號(hào)A61K31/205GK101219133SQ200710198698
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日
發(fā)明者李紅艷 申請(qǐng)人:天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司