專利名稱：尼莫地平雙層滲透泵控釋片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種尼莫地平滲透泵控釋片 及其制備方法。
背景技術：
尼莫地平是1, 4 - 二氫吡啶類的鈣通道拮抗劑，能有效地調節(jié)細 胞內釣的水平，使之保持正常的生理功能；其對腦血管的作用尤為突 出，可與中樞神經(jīng)的特異受體相結合,有效地預防和治療因蛛網(wǎng)膜下 腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害，對蛛網(wǎng)膜下腔 出血、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾和各型癡呆癥均有較好 的治療效果。尼莫地平不溶于水，溶于乙醇，在丙酮、氯仿中易溶， 其在體內半衰期僅為1~2小時，因此，普通片劑或膠嚢需要每4小 時服用一次，血藥濃度波動大，增加了不良反應。
口服滲透泵控釋片由于其釋藥不受胃腸道pH值等因素影響，具 有零級釋藥的特征，避免了體內血藥濃度波動過大，從而降低了藥物 毒副作用，提高了藥物有效性和安全性，同時也減少了用藥次數(shù)，且 該劑型相對于個體差異影響較小，是較為理想的口服控釋劑型。
口服滲透泵控釋片分為單室、多室等不同的種類，《沈陽藥科大 學學報》2004年第21巻第3期第168-172頁公開了尼莫地平滲透泵 控釋片的研制及釋藥影響因素的考察，該文獻介紹了尼莫地平的單層 滲透泵控釋片及其制備工藝。
然而由于尼莫地平為難溶性藥物，其在水中溶解度很低，需要高 濃度的滲透壓才能維持尼莫地平一定的釋藥速度，而單層滲透泵控釋 片很難實現(xiàn)上述技術效果，且單層滲透泵控釋片還存在著藥物活性成 分釋放不完全，對比文獻中尼莫地平單層滲透泵控釋片的藥物釋放實 際僅為處方量的75%;批與批之間重現(xiàn)性差，質量很難控制的缺陷； 雙層滲透泵控釋片無疑能夠很好解決難溶性藥物恒速釋放問題。

發(fā)明內容
針對以上技術缺陷，本發(fā)明提供一種尼莫地平雙層滲透泵控釋片 及其制備工藝。
本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片包含含藥層片芯、助推層片 芯、包衣膜和在含藥層片芯一側控釋片表面的單個釋藥小孔，其中， 含藥層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重量的
百分比計
尼莫地平為5%-40%; 滲透壓活性物質為0%-10°/。； 促滲劑為20°/。-60°/。； 粘合劑為1%-5%;和 潤滑劑為0. 1%-3%;
助推層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重 量的百分比計
促滲劑為10%-40°/。； 滲透壓活性物質為5%-25%; 粘合劑為0%-5%; 潤滑劑為0. 1%-3%;和 著色劑為0. 1°/。-5°/。。
本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片進一步優(yōu)選為含藥層片芯包 含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重量的百分比計 尼莫地平為14%-15%; 滲透壓活性物質為0%-5%; 促滲劑為40°/。-50%; 粘合劑為3%-4%;和 潤滑劑為1%-1. 5%;
助推層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重 量的百分比計
促滲劑為15°/。-30%;
6滲透壓活性物質為10%-15%; 粘合劑為0%-3%; 潤滑劑為0. 1%_2%;和 著色劑為0. 1%-1%。
本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片中，促滲劑選自聚氧乙烯、羥 丙基曱基纖維素、卡波普和阿拉伯膠中的一種或多種；滲透壓活性物 質選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖和蔗糖中的一種或多種； 潤濕劑或粘合劑選自水、乙醇、淀粉漿、聚維酮和羥丙基曱基纖維素 中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂S臾鎂、滑石粉和二氧化硅 中的一種或多種；著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃或其組合。
本發(fā)明中尼莫地平雙層滲透泵控釋片中含藥層片芯中的滲透壓 活性物質與助推層片芯中的滲透壓活性物質可以是同一種輔料，如含 藥層片芯中和助推層片芯中的滲透壓活性物質可以為氯化鈉，也可以 是不同種的輔料；同樣，含藥層片芯中與助推層片芯中的促滲劑可以 是同一種輔料，也可以是不同種的輔料；含藥層片芯中與助推層片芯 中的粘合劑可以是同一種輔料，也可以是不同種的輔料；含藥層片芯 中與助推層片芯中的潤滑劑可以是同 一種輔料，也可以是不同種的輔 料。
本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片中，優(yōu)選含藥層片芯中的滲透 壓活性物質選自氯化鈉、乳糖或其組合，促滲劑選自聚氧乙烯、卡波 普或其組合，粘合劑選自聚維酮、羥丙曱基纖維素或其組合，潤滑劑 選自硬脂酸鎂；助推層片芯中的滲透壓活性物質選自氯化鈉，促滲劑 選自聚氧乙烯，粘合劑選自羥丙甲基纖維素，潤滑劑選自硬脂酸鎂， 著色劑選自氧化鐵紅或氧化鐵黃。
本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片的包衣膜可以選用本領域常 用的包衣膜，但本發(fā)明優(yōu)選包含如下成分，以占包衣層重量的百分比 計算-.
包衣材料為80°/。-95°/。； 增塑劑為5%-10°/。；和致孔劑為o°/。-io%。
其中包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素或其組合；增塑劑選 自鄰苯二曱酸曱酯、鄰苯二曱酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇和聚 維酮中的一種或多種；致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮和甘露醇中的一 種或多種，其中聚乙二醇優(yōu)選為聚乙二醇200-400、聚乙二醇1500、 聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一種或多種。
本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片，在含藥層片芯一側控釋片表 面的單個釋藥小孔的孔徑為0. 2 ~ 1. 0毫米；優(yōu)選為0. 4 ~ 0. 8毫米。
本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片可以釆用本領域常規(guī)技術進 行制備，但優(yōu)選采用如下方法進行制備，該方法具體包括如下步驟
(1) 將粉碎后的尼莫地平與促滲劑、滲透壓活性物質、粘合劑、 潤滑劑等輔料混勻后制粒，即得含藥層片芯顆粒，備用；
(2) 將促滲劑、滲透壓活性物質、粘合劑、潤滑劑和著色劑混 勻后制粒,即得助推層片芯顆粒，備用；
(3 )將含藥層片芯顆粒、助推層片芯顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙 層片芯芯體；用包衣溶劑溶解包衣材料和增塑劑和/或致孔劑形成包 衣溶液，并用包衣溶液對雙層片芯芯體包衣至片芯重量的5%~7°/。，揮 發(fā)干包衣溶劑；在含藥層片芯一側包衣膜片的表面打孔即得。
本發(fā)明中在制備含藥層片芯顆粒和助推層片芯顆粒過程中用乙 醇作為潤濕劑。
本發(fā)明中的包衣溶劑選自丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙醇和水中 的一種或多種；本發(fā)明優(yōu)選丙酮或丙酮和水的組合。
根據(jù)需要，也可將本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片再包一層常 規(guī)的保護膜衣，使其更加美觀。
本發(fā)明經(jīng)過篩選試驗發(fā)現(xiàn)不同比例范圍的輔料對本發(fā)明藥物的 釋放有較大的影響，當小于本發(fā)明的使用量范圍時，藥物釋放速度慢 且釋放不完全；當大于本發(fā)明使用量的范圍時，片劑體積太大，服用 不方便，且藥物釋放速度太快。經(jīng)過篩選的本發(fā)明配方與現(xiàn)有技術相 比具有更穩(wěn)定，釋放更完全，療效更好，副作用更少的特點；且通過參考對比文獻中尼莫地平單層滲透泵控釋片公開的優(yōu)化處方和制備 工藝制備了尼莫地平單層滲透泵控釋片，并與本發(fā)明研制的尼莫地平
雙層滲透泵控釋片在相同試驗條件下進行了體外釋放度對比研究；結 果顯示尼莫地平單層滲透泵控釋片藥物釋放不完全，實際僅為處方量 的75%;而本發(fā)明尼莫地平雙層滲透泵控釋片藥物釋放超過處方量的 90% (見圖3)。


圖1為根據(jù)實施例1制備的尼莫地平雙層滲透泵控釋片釋放曲線
圖2為根據(jù)實施例2制備的尼莫地平雙層滲透泵控釋片釋放曲線
圖3為根據(jù)對比文獻中優(yōu)化處方及工藝制備的尼莫地平單層滲透 泵控釋片與根據(jù)實施例1制備的尼莫地平雙層滲透泵控釋片的對比釋 ;故曲線圖。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但并非限制本發(fā)明。 實施例1
(1) 含藥層片芯 尼莫地平 15% 聚氧乙烯 44% 聚維酮 3. 0% 硬脂酸鎂 1. 5% 乙醇 適量
(2) 助推層片芯 聚氧乙烯 25% 氯化鈉 11% 氧化鐵紅 0. 2%硬脂酸鎂 0. 3%
乙醇 適量
(3)包衣層
醋酸纖維素 95% 聚乙二醇4000 5% 丙酮水 2. 0% (v/v)
制備方法
(1) 按照上述處方量分別將含藥層片芯、助推層片芯原輔料過 篩混合制粒，釆用兩次壓片技術將含藥層、助推層制成雙層片芯；
(2) 包衣液配制將聚乙二醇4000溶于適量水中，慢慢加入到 丙酮中攪拌混勻，加入醋酸纖維素，攪拌至全部溶解，繼續(xù)攪拌備用；
(3) 將制得的雙層片芯用上述包衣液包衣至片芯的6%;
(4) 用激光在含藥層片芯一側包衣膜片表面打一個直徑約0.5 毫米的小孔。
實施實例2
(1)含藥層片芯
尼莫地平14%
聚氧乙烯49%
氯化鈉1. 5%
羥丙甲纖維素3. 5%
硬脂酸鎂1. 0%
乙醇適量
(2)助推層片芯
聚氧乙蹄17%
氯化鈉11%
羥丙甲纖維素2. 5%
氧化鐵黃0. 2%
硬脂酸鎂0. 3%乙醇 適量
(3)包衣層
醋酸纖維素 95%
聚乙二醇1500 5%
丙酮 適量 制備方法同實施例1。
實施實例3
(1) 含藥層片芯 尼莫地平 14% 卡波普 43% 乳糖 5. 0% 聚維酮 3. 0% 硬脂酸鎂 1. 0% 乙醇 適量
(2) 助推層片芯 聚氧乙烯 19% 氯化鈉 12% 羥丙甲纖維素 2.5% 氧化鐵紅 G. 2% 硬脂酸鎂 0. 3% 乙醇 適量
(3) 包衣層
醋酸纖維素 95%
聚乙二醇4000 5°/。
丙酮水 2. 0% ( v/v)
制備方法同實施例1。 實驗例1 釋放度的測定實驗
ii取樣品A、 B、 C (樣品A:按照本發(fā)明實施例1制備的尼莫地平 雙層滲透泵控釋片；樣品B:按照本發(fā)明實施例2制備的尼莫地平雙 層滲透泵控釋片；樣品C:按照本發(fā)明對比文獻中的優(yōu)化處方和工藝
制備的尼莫地平單層滲透泵控釋片)，分別照溶出度測定法(中國藥典 2005年版附錄X C第一法)，以0. 5%的十二烷基硫酸鈉水溶液1000ml 為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，分別于第2、 4、 6、 8、 12小時，取樣5ml，并補充同體積釋放介質，過濾，取續(xù)濾液作為供 試品溶液。另取尼莫地平對照品適量，精密稱定，用0. 5%的十二烷基 硫酸鈉水溶液溶解并定量稀釋制成每lml中約含20pg的溶液作為對 照品溶液。取上述樣品溶液和對照品溶液，照分光光度法(中國藥典 2005年版附錄IV A)在357nm的波長處測定吸收度，計算每片的溶 出量。
結果分別見圖1、圖2、圖3;其中圖1為根據(jù)實施例1制備的尼 莫地平雙層滲透泵控釋片釋放曲線圖；圖2為根據(jù)實施例2制備的尼 莫地平雙層滲透泵控釋片釋放曲線圖；圖3為根據(jù)對比文獻中優(yōu)化處 方和工藝制備的尼莫地平單層滲透泵控釋片與根據(jù)實施例1制備的尼 莫地平雙層滲透泵控釋片的對比釋放曲線圖。
權利要求
1、一種尼莫地平雙層滲透泵控釋片，其特征在于包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜和在含藥層一側控釋片表面的單個釋藥小孔，其中，含藥層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重量的百分比計尼莫地平為5％-40％；滲透壓活性物質為0％-10％；促滲劑為20％-60％；粘合劑為1％-5％；和潤滑劑為0. 1％-3％；助推層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重量的百分比計促滲劑為10％-40％；滲透壓活性物質為5％-25％；粘合劑為0％-5％；潤滑劑為0. 1％-3％；和著色劑為0. 1％-5％。
2、 根據(jù)權利要求1所述的滲透泵控釋片，其特征在于，所述含藥層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重量的百分比計尼莫地平為14%-15°/。；滲透壓活性物質為0%-5%;促滲劑為40%-50°/。；粘合劑為3%-4%;和潤滑劑為5%;助推層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重量的百分比計促滲劑為15%-30°/。；滲透壓活性物質為10%-15%;粘合劑為0%-3%;潤滑劑為0. 10/「2%;和著色劑為0. 1°/。-1%。
3、 根據(jù)權利要求2所述的滲透泵控釋片，其特征在于，其中所述促滲劑選自聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、卡波普和阿拉伯膠中的一種或多種；滲透壓活性物質選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖和蔗糖中的一種或多種；粘合劑選自水、乙醇、淀粉漿、聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種；著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃或其組合。
4、 根據(jù)權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于，所述含藥層片芯中的滲透壓活性物質選自氯化鈉、乳糖或其組合，促滲劑選自聚氧乙烯、卡波普或其組合，粘合劑選自聚維酮、羥丙曱基纖維素或其組合，潤滑劑選自硬脂酸鎂；助推層片芯中的滲透壓活性物質選自氯化鈉，促滲劑選自聚氧乙烯，粘合劑選自羥丙基曱基纖維素，潤滑劑選自硬脂酸鎂，著色劑選自氧化鐵紅或氧化鐵黃。
5、 根據(jù)權利要求4所述的滲透泵控釋片，其特征在于，所述包衣膜包含如下成分，以占包衣層重量的百分比計包衣材料為80%-95%;增塑劑為5%-10%;和致孔劑為0%-10%。
6、 根據(jù)權利要求5所述的滲透泵控釋片，其特征在于，所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮和甘露醇中的一種或多種；增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二曱酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇和聚維酮中的一種或多種；包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素或其組合。
7、 根據(jù)權利要求6所述的控釋片，其特征在于，所述增塑劑選自聚乙二醇200-400、乙二醇1500、乙二醇4000和乙二醇6000中的一種或多種。
8、 根據(jù)權利要求7所述的滲透泵控釋片，其特征在于，所述在含藥層片芯一側控釋片表面的單個釋藥小孔的孔徑為0. 2 ~ 1. 0毫米。
9、 根據(jù)權利要求l-8任一所述滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1) 將粉碎后的尼莫地平與促滲劑、滲透壓活性物質、粘合劑、潤滑劑混勻后制粒，即得含藥層片芯顆粒，備用；(2) 將促滲劑、滲透壓活性物質、粘合劑、潤滑劑和著色劑混勻后制粒，即得助推層片芯顆粒，備用；(3 )將含藥層片芯顆粒、助推層片芯顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層片芯芯體；用包衣溶劑溶解包衣材料和增塑劑和/或致孔劑形成包衣溶液，并用包衣溶液對雙層片芯芯體包衣至片芯重量的5%~7°/。，揮發(fā)干包衣溶劑；在含藥層片芯一側包衣膜片表面打孔即得。
10、根據(jù)權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的包衣溶劑選自丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙醇和水中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種尼莫地平雙層滲透泵控釋片，它包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜和在含藥層片芯一側控釋片表面的單個釋藥小孔。本發(fā)明滲透泵控釋片能夠有效地控制藥物在特定的時間內釋放，使患者在服藥期間體內的血藥濃度平穩(wěn)而有效，減少了服藥次數(shù)，提高了藥物的安全性和有效性。
文檔編號A61K31/4422GK101455666SQ20071030212
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月14日 優(yōu)先權日2007年12月14日
發(fā)明者吳曉輝, 波 楊, 陳丙躍 申請人:北京中惠藥業(yè)有限公司