復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑及其制備方法。該控釋制劑該控釋制劑為復(fù)方三層滲透泵控釋片，該控釋片的內(nèi)部為片芯，片芯外包以半透膜，片芯由中間的助推層和上下兩個藥物層組成，兩個藥物層分別為硫酸氫氯吡格雷層和阿司匹林層，上下兩個藥物層位置處的半透膜上分別有釋藥小孔。本發(fā)明的緩釋制劑主要解決了難溶性藥物阿司匹林和水溶性藥物硫酸氫氯吡格雷的同步控釋問題。該系統(tǒng)可同時實現(xiàn)硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的零級釋放，并獲得平穩(wěn)的血藥濃度，能減少服藥次數(shù)、降低副作用、提高患者的順應(yīng)性。
【專利說明】復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑及其制備方法
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【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋 制劑及其制備方法。
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【背景技術(shù)】 心腦血管血栓性疾病是一種常見的疾病。中國心肌梗死平均發(fā)病率約為每10萬人中 有42人，而且隨著營養(yǎng)狀況的改善，發(fā)病率呈增長趨勢。中國也是腦血栓病人高發(fā)地區(qū)，目 前患病人數(shù)已超過1000萬，每年新發(fā)病例約150萬人，每年死亡者達100多萬。在存活者 中，約25 %的人不同程度地喪失勞動能力，其中重度致殘高達40 %以上。更為重要的是， 近年來以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人類的 健康。因此，對這類疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關(guān)鍵 環(huán)節(jié)，血小板的黏附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此，抑制血小板聚集藥物在治療血栓 病中發(fā)揮重要作用，抗血小板藥一直是人們研究的熱點。研制和開發(fā)新型抗血小板藥物不 僅可以保障人類健康、降低社會醫(yī)療成本，而且可以產(chǎn)生良好的經(jīng)濟效益。
[0003] 目前，應(yīng)用比較廣泛的血小板抑制劑有氯批格雷（clopidogrel)、阿司匹林（ aspirin，ASA，乙酰水楊酸）等。
[0004] 氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP)與它的血小 板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPlllb/llla復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板 聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動劑通 過釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷由法國Sanofi公司于1986年研制，臨床用其硫 酸氫鹽，適合于治療動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征，預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄和血 栓性并發(fā)癥等。
[0005] 硫酸氫氯吡格雷，分子式：C16H16C1N02S*H 2S04，分子量為419. 90,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，該控釋制劑為復(fù)方三層 滲透泵控釋片，該控釋片的內(nèi)部為片芯，片芯外包以半透膜，片芯由中間的助推層和上下兩 個藥物層組成，兩個藥物層分別為硫酸氫氯吡格雷層和阿司匹林層，上下兩個藥物層位置 處的半透膜上分別有釋藥小孔。
2. 權(quán)利要求1所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，所述釋 藥小孔的直徑為0. 2-0. 8mm。
3. 權(quán)利要求1或2所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，以 重量份計，硫酸氫氯吡格雷層的主要組成為硫酸氫氯吡格雷1份、釋藥調(diào)節(jié)劑〇. 05-0. 2份、 滲透壓活性物質(zhì)0. 2-0. 4份、潤滑劑0. 01-0. 03份；釋藥調(diào)節(jié)劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，潤滑劑為氫化植物油。
4. 權(quán)利要求1或2所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，以 重量份計，阿司匹林層的主要組成為阿司匹林固體分散體或阿司匹林包合物1份、滲透壓 活性物質(zhì)〇. 2-0. 4份、潤滑劑0. 01-0. 03份；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠。
5. 權(quán)利要求4所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，以重量 份計，阿司匹林固體分散體的組成為阿司匹林1份、穩(wěn)定劑0. 1-0. 3份、載體1. 5-5份，載體 為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維、乳糖或甘露醇，穩(wěn)定劑為酒石酸、檸檬酸中 的一種或兩種任意比例的混合。
6. 權(quán)利要求4所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，以重量 份計，阿司匹林包合物的組成為阿司匹林1份、穩(wěn)定劑0. 1-0. 3份、載體1. 5-5份，載體為 β -⑶或HP-β -⑶，穩(wěn)定劑為酒石酸、檸檬酸中的一種或兩種任意比例的混合。
7. 權(quán)利要求1或2所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，以 重量份計，助推層的組成為推動劑1份、滲透壓活性物質(zhì)〇. 5-1. 5份；推動劑為分子量為3 萬?500萬的聚羥基甲基丙烯酸烷基酯、分子量為8萬?20萬的聚丙烯酸、分子量為45 萬?400萬的羧乙烯聚合物、聚合度為200?30000聚乙烯吡咯烷酮、分子量為200萬? 700萬聚氧乙烯。
8. 權(quán)利要求3或4或7所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在 于，滲透壓活性物質(zhì)為乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、氯化鉀中的一種 或多種。
9. 權(quán)利要求1或2所述復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，其特征在于，以 重量份計，半透膜的組分為包衣材料1份和增塑劑〇. 1-0. 3份；包衣材料為醋酸纖維素、乙 基纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二琥珀酸纖維 素、二棕櫚酸纖維素或聚丙烯酸樹脂中的一種，增塑劑為聚乙二醇、三醋酸甘油酯、鄰苯二 甲酸酯中的一種或多種。
10. 制備如權(quán)利要求1-9任一項所述的復(fù)方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑的 方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 按比例取原料，制備阿司匹林固體分散體或阿司匹林包合物； 2) 將阿司匹林固體分散體或阿司匹林包合物與潤滑劑、滲透壓活性物質(zhì)混合，壓片制 備阿司匹林層； 3) 將硫酸氫氯吡格雷、釋藥調(diào)節(jié)劑、滲透壓活性物質(zhì)、潤滑劑混合，壓片制備硫酸氫氯 吡格雷層； 4) 將推動劑、滲透壓活性物質(zhì)混合制備助推層； 5) 將包衣材料、增塑劑與一定比例的溶劑混合形成包衣液； 6) 采用三層壓片技術(shù)，依次加入阿司匹林層、助推層、硫酸氫氯吡格雷層壓制得到三層 片芯，使包衣液在三層片芯外包衣，干燥后包衣液形成半透膜，最后在阿司匹林層、硫酸氫 氯吡格雷層位置處的半透膜上各打一個釋藥小孔，即得。
【文檔編號】A61P7/02GK104095861SQ201410357824
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月25日
【發(fā)明者】王慶鵬, 劉秀敏, 張銀杰 申請人:樂普藥業(yè)股份有限公司