專利名稱：萘啶衍生物作為藥物的用途的制作方法
萘咬矛汴生物作為藥物的用途
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物，特別地涉及作為藥物的用途。 本發(fā)明一方面提供了游離或鹽形式的式I化合物用于制備治療肺動(dòng)脈
高壓的藥物的用途
其中
W為具有至多IO個(gè)碳原子的單價(jià)芳族基團(tuán)；且 R"為具有至多8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)脂肪族基團(tuán)。
另 一方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的個(gè)體特別是人類個(gè)體中治 療肺動(dòng)脈高壓的方法，其包括給所述個(gè)體施用有效量的如上所定義的式l
化合物。
再一方面，本發(fā)明提供了在需要這種治療的個(gè)體特別是人類個(gè)體中治 療肺動(dòng)脈高壓的方法，其包括給所述個(gè)體施用與第二活性劑組合的有效量 的上文所定義的式I化合物。
依照本發(fā)明的肺動(dòng)脈高壓的治療可以是對(duì)癥的或是預(yù)防的。 依照本發(fā)明治療的肺動(dòng)脈高壓包括原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(PPH);繼發(fā) 性肺動(dòng)脈高壓(SPH);家族性PPH; "ft^性PPH;前毛細(xì)管肺動(dòng)脈高壓； 肺動(dòng)脈高壓(PAH);肺動(dòng)脈高壓；特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；血栓性肺動(dòng)脈病 (TPA);叢源性肺動(dòng)脈??；功能性I級(jí)至IV級(jí)肺動(dòng)脈高壓；和與以下疾病相 關(guān)、涉及、或繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓左心室功能不全、二尖瓣瓣膜病、縮窄 性心包炎、主動(dòng)脈瓣狹窄、心肌病、縱隔纖維化、異常肺靜脈引流、肺靜
脈閉塞病、膠原血管病、先天性心臟病、HIV病毒感染、藥物和毒素諸如 芬氟拉明、先天性心臟病、肺靜脈高壓、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、 睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足障礙、高原長(zhǎng)期暴露、新生兒肺病、肺泡毛 細(xì)管發(fā)育不良、鐮形細(xì)胞病、其他凝血障礙、慢性血栓栓塞、結(jié)締組織疾 病、狼掩、血吸蟲病、結(jié)節(jié)病或肺毛細(xì)血管瘤。
依照本發(fā)明所治療的肺動(dòng)脈高壓最特別地是與呼吸系統(tǒng)和/或低氧血 癥相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，包括慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、睡眠呼吸障礙、 肺泡換氣不足障礙、高原長(zhǎng)期暴露、新生兒肺病、肺泡毛細(xì)管發(fā)育不良， 但特別是慢性阻塞性肺病。
本說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)具有以下含義
本文所用的"d-C8-烷基"表示直鏈或支鏈d-Cs-烷基，它可以為例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直 鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基、直鏈或支鏈庚基或直鏈或支鏈辛基。優(yōu) 選C廣Cs-烷基為C廣Cr烷基。
本文所用的"d-C8-烷氧基"表示直鏈或支鏈d-Cs-烷氧基，它可以 為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲 丁氧基、叔丁氧基、直鏈或支鏈戊氧基、直鏈或支鏈己氧基、直鏈或支鏈 庚氧基或直鏈或支鏈辛氧基。優(yōu)選C,-Q-烷氧基為d-Cr烷氧基。
本文所用的"d-Cs-烷硫基"表示直鏈或支鏈d-CV烷硫基，它可以 為例如甲硫基、乙疏基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲 丁硫基、叔丁硫基、直鏈或支鏈戊硫基、直鏈或支鏈己硫基、直鏈或支鏈 庚硫基或直鏈或支鏈辛硫基。優(yōu)選CVQ-烷硫基為d-Cr烷硫基。
本文所用的"C,-CV囟代烷基"表示被一個(gè)或多個(gè)卣原子、優(yōu)選l、 2 或3個(gè)卣原子取代的如上文所定義的CrQ-烷基。
本文所用的"CrCs-卣代烷氧基"表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、優(yōu)選l、
2或3個(gè)囟原子取代的如上文所定義的d-Q-烷氧基。
如本文所用的"C3-Cs-環(huán)烷基"表示具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，
例如單環(huán)基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，這
些基團(tuán)中的任意基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)、通常被一個(gè)或兩個(gè)C,-C4-烷基取 代，或者二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。優(yōu)選C3-CV環(huán)烷基是環(huán)丙基、
環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
本文所用的"?；?，表示烷基羰基，例如Q-CV烷基羰基，其中C廣CV 烷基可以為上文所述的d-Cs-烷基之一，任選被一個(gè)或多個(gè)卣原子取代； 環(huán)烷基羰基，例如C3-CV環(huán)烷基羰基，其中C3-Cs-環(huán)烷基例如可以為環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；在環(huán)中具有1個(gè)或2個(gè) 選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基羰基，如呋喃基羰基、四氫呋 喃基羰基、吡咯烷基羰基、哌咬基羰基或吡梵基羰基；芳基羰基，例如 C6-C,。-芳基羰基，如苯曱?；换蚍纪榛驶?，例如C6-CKr芳基-d-CV 烷基羰基，如千基羰基或苯乙基羰基。
本文所用的"d-C8-烷氧羰基"表示通過(guò)其氧原子與羰基連接的如上 文所定義的d-CV烷氧基。
本文所用的"C,-CV囟代烷氧羰基"表示通過(guò)其氧原子與羰基連接的 如上文所定義的C,-Cs-卣代烷氧基。
本文所用的"C廣C8-羥基烷氧羰基，，和"C廣C8-烷氧基-C廣C8烷氧皿"
表示如上文所定義的d-Cs-烷氧羰基，其中C,-C8-烷氧基分別被羥基或另 一個(gè)d-CV烷氧基取代。
本文所用的"羧基-d-CV烷氧基"表示被羧基取代的如上所定義的 CrCV烷氧基。
本文所用的"卣素，，可以為氟、氯、溴或碘；優(yōu)選為氟、氯或溴。 W可以為例如，任選被一個(gè)或多個(gè)吸電子取代基取代的苯基，所述取 代基優(yōu)選地選自M、鹵素、 、氨基羰基、C廣Cs-鹵代烷基或C廣CV 卣代烷氧基，優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)這類取代基，和/或任選被d-Q-烷基、羥 基、d-Cs-烷氧基或者C廣CV烷硫基取代，或者W可以為有至多10個(gè)環(huán) 原子和1至4個(gè)優(yōu)選地選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)，例如 雜環(huán)基基團(tuán)諸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、三 唑基、四唑基、？惡唑基、異 惡唑基、噻唑基、吡t基、嘧咬基、歧噪基、
三嗪基、吲哚基、異吲咪基或苯并咪唑基，雜環(huán)基基團(tuán)可以是未取代的或
者例如被至少一個(gè)d-CV烷基、卣素或d-Q-烷氧基取代。優(yōu)選的基團(tuán)R1 包括(a)被^、卣素(特別是氟或氯)、M或C,-C4-卣代烷氧基取代的苯 基，并任選被C廣C4-烷基或C廣CV烷氧基取代，(b)被C,-Cr烷氧基取代的 苯基和(c)有5或6個(gè)環(huán)原子和一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子的芳香雜環(huán)基團(tuán)。
W可以為例如，C3-Cs-環(huán)烷基基團(tuán)諸如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、曱基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基，二甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、二 環(huán)庚基或環(huán)辛基，其任選被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自d-C8-烷基、C廣CV烷氧基、絲、C廣CV烷氧基絲、d畫Cs-卣代烷氧基絲、 C廣C8-羥基烷氧基皿、C廣C8-烷氧基-C廣Q-烷氧基羰基、#JJl&、 d-C8-烷基氨基羰基、二(C,-Q-烷基)M羰基、羥基、?；蛉芜x被羥基、M、 羧基或Q-CV烷氧基M取代的C,-Cs-烷基。優(yōu)選地，R2為被C,-Cr烷基、 羧基、CrCV烷氧基-羰基或氨基羰基取代的Cs-CV環(huán)烷基。
本發(fā)明涉及式I化合物的用途，優(yōu)選包括那些， 其中
W為^皮一個(gè)或兩個(gè)選自M、鹵素、g或者^(guò)JJt&的取代基取代 的苯基，并任選被C,-Q-烷氧基取代，或者R'為被CrCV烷氧基、羥基或 d-CV烷硫基取代的苯基，且
R2為任選被至少一個(gè)選自d-CV烷基、羧基、C，-Cs-烷氧基羰基或氨 基羰基的取代基取代的CVQ-環(huán)烷基。
本發(fā)明涉及式I化合物的用途，其特別地包括那些，
其中
R1為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自處在所指萘啶環(huán)間 位的氰基、卣素、氣基或M羰基和任選處在所指萘咬環(huán)鄰位的d-Cr烷 氧基，或者W為被處在所指萘啶環(huán)間位的(VC4-烷氧基取代的苯基，且
R2為任選被至少一個(gè)選自羧基和C,-Cr烷氧基羰基的取代基取代的
c5-cv環(huán)烷基。
由式I表示的化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加
成鹽。式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括那些無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的 鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如氫卣酸，如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氬碘酸、硝酸、
硫酸、磷酸；所述有機(jī)酸例如脂族單羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸 和丁酸，脂族羥基酸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸如馬來(lái)酸 或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、對(duì)-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸，芳族 羥基酸如鄰-羥基苯曱酸、對(duì)-羥基苯曱酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-曱酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸?？梢酝ㄟ^(guò)公知的成鹽方法由式I化合 物制備這些鹽。
含有酸性基團(tuán)如羧基的式I化合物也能夠與堿、特別是如那些本領(lǐng)域 中公知的藥學(xué)上可接受的堿成鹽；合適的這類鹽包括金屬鹽，特別是堿 金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或铞鹽，或與氨或藥學(xué)上可接受的有機(jī) 胺類或雜環(huán)堿如乙醇胺類、節(jié)胺類或吡啶形成的鹽?？梢酝ㄟ^(guò)公知的成鹽 方法由式I化合物制備這些鹽。
具體的特別優(yōu)選的式I化合物包括 4—[8-(3-氰基-苯基)-[l，71萘啶-6-基I-環(huán)己烷甲酸乙酯； 4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，7]萘梵-6-基]-環(huán)己烷甲酸； 4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，7]萘啶-6-基-環(huán)己烷曱酸鉀鹽； 4-8-(3-氨基曱酰基-苯基)-[l，71萘咬-6-基]-環(huán)己烷曱酸；
3-6-(4-羧基-環(huán)己基)-[1 ，7]萘啶-8-基I -苯甲酸；
4-8_(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[l，7j萘啶-6-基卜環(huán)己烷-甲酸乙酯； 4—[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[l，7]萘咬-6-基-環(huán)己烷-甲酸； 4-[8-(5-氟-2-曱氧基-苯基)-[l，7]萘啶-6-基-環(huán)己烷-甲酸鈉鹽； 4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[l，7]萘咬-6-基-環(huán)己烷曱酸； {4-[8-(3-氰基-苯基)-[1,7萘啶-6-基-環(huán)己基氧基}-乙酸鉀；
4—[8-(3-氟苯基)-l，7]萘淀-6-基卜環(huán)己烷甲酸； 4—[8-(3-三氟甲氧基苯基)-[l，7]萘咬-6-基]-環(huán)己烷-甲酸； 4-[8-(3-曱基硫烷基-苯基)-[l，7]萘吱-6-基-環(huán)己烷甲酸；和 4-8-(3-曱基亞磺?；?苯基)-l，7j萘啶-6-基卜環(huán)己烷甲酸。
本發(fā)明最重要地涉及4-[8-(3-氟苯基)-[l，7萘啶-6-基l-環(huán)己烷曱酸，即 式II化合物的用途
<formula>formula see original document page 9</formula>
游離或鹽形式的式I化合物，顯示環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑 制活性，選擇4型同工酶。它們具有抗炎、抗氣道M應(yīng)性和支氣管擴(kuò)張 劑性質(zhì)。它們還具有免疫抑制和TNFa分泌抑制活性。
游離或鹽形式的式I化合物可照WO03/039544中所描述的那樣進(jìn)行制 備，本文引用其內(nèi)容作為參考。
根據(jù)與環(huán)脂肪族環(huán)連接部分的取向，游離或鹽形式的式I化合物可存在 立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包含兩種這樣的立體異構(gòu)體，即順式和反式異構(gòu)
體，及其混合物。其中R1或R2包含不對(duì)稱碳原子，游離或鹽形式的式I 化合物存在單個(gè)的光學(xué)活性異構(gòu)體形式或其混合物，例如，其消旋體或非 對(duì)映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括兩種光學(xué)活性R和S異構(gòu)體及其混合物， 例如其消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的用途。
可獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物按照WO03/039544中公開(kāi)的方法或者 通過(guò)一些其他方法以慣常的方式，例如，在組分之間物理-化學(xué)差異的基礎(chǔ) 上，以已知的方法通過(guò)分步結(jié)晶、蒸餾和/或色譜法，分離成對(duì)映體的混合 物，例如消旋體，或分離成單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)先地分離出更具活性 的異構(gòu)體。
本發(fā)明包括式I化合物的全部藥物可接受的同位素標(biāo)記化合物，其中一
個(gè)或多個(gè)原子^:具有相同原子序數(shù)的原子替換，但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自
然中通常所見(jiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同。適于包含在本發(fā)明的化合物中的 同位素的實(shí)例包括氫的同位素，例如，2h和311，碳例如"c、 "c和"c，
氯例如^C1，氟例如1811，碘例如，1231和1251，氮例如，"N和"N，氧例 如150、 170和180，和硫例如35S。
式I的某些同位素標(biāo)記的化合物，例如加入放射性同位素的那些，用于 藥物和/或底物的組織分布研究。放射性同位素氚pH)和碳-14("C)考慮到其 易于加入和現(xiàn)成的檢測(cè)方法，特別用于此目的。重同位素的取代諸如氖(211) 可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這是由于其有更好的代謝穩(wěn)定性，例如延長(zhǎng)的體內(nèi) 半衰期或降低的劑量需要，且因此在一些情況下更優(yōu)選。正電子發(fā)射同位 素的取代，諸如"C、 18F、 lsO、和"N可用于檢查底物受體占有率的正電 子發(fā)射斷層顯像(PET)研究。
式I的同位素標(biāo)記化合物可一般地通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技
依照本發(fā)明的藥物可接受的溶劑合物包括其中結(jié)晶的溶劑可被同位素 取^f戈的那些，例々。D2C)、 d『丙酮或d6-DMSO。
本發(fā)明提供了在需要這種治療的個(gè)體特別是人類個(gè)體中治療肺動(dòng)脈高 壓的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的前文定義的式I化合物。
本發(fā)明亦提供了在需要這種治療的個(gè)體特別是人類個(gè)體中治療肺動(dòng)脈 高壓的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的前文定義的式I化合物與第二 或另外的活性劑。第二或另外的活性劑的實(shí)例包括但不限于抗炎藥、支氣 管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、減充血?jiǎng)?、?zhèn)咳劑、抗凝藥、利尿藥、強(qiáng)心甙、鈣 通道阻斷劑、血管擴(kuò)張藥、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶 抑制劑、內(nèi)肽酶抑制劑、降脂藥、血栓烷抑制劑、或其他已發(fā)現(xiàn)的藥物， 例如，在醫(yī)師案頭參考2003中的藥物。第二活性劑可以是大分子(例如， 蛋白質(zhì))或小分子(例如合成無(wú)機(jī)、有機(jī)金屬、或有機(jī)分子)。式I化合物在固 定的藥物組合物中可與第二或另外的活性劑混合，或者它們可與第二或另 外的活性劑分別地、在其之前或與之同時(shí)或在其之后施用。具體的第二活 性劑實(shí)例包括但不限于氨氯地平、地爾硫萆、硝苯地平、腺苷、前列環(huán)素 (FloranTM)、曲羅地爾(RemodulinTM)、波生坦(TracleerTM)、華法令、地高辛、硝酸氧化物、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra
這類抗炎藥包括甾體類，特別是糖皮質(zhì)激素類諸如布地奈德、丙酸倍
氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松，或WO 02/88167、 WO 02/12266、 WO 02/100879、 WO 02/00679(特別是實(shí)施例3、 11、 14、 17、 19、 26、 34、 37、 39、 51、 60、 67、 72、 73、 90、 99和101)、 WO 03/35668、 WO 03/48181、 WO 03/62259、 WO 03/64445、 WO 03/72592、 WO 04/39827 和WO 04/66920中描述的甾體類；非甾體糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，諸如 DE 10261874、 WO 00/00531、 WO 02/10143、 WO 03/82280、 WO 03/82787、 WO 03/86294、 WO 03/104195、 WO 03/101932、 WO 04/05229、 WO 04/18429、 WO 04/19935、 WO 04/26248和WO 05/05452中描述的那些； LTB4拮抗劑諸如BIIL 284、 CP-195543、 DPC11870、 LTB4乙醇酰胺、 LY 293111 、 LY 255283、 CGS025019C、 CP-195543、 ONO畫4057、 SB 209247、 SC-53228和US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗劑諸 如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來(lái)、SR2640、 Wy-48，252、 ICI 198615、 MK-571、 LY-171883、 Ro 24-5913和L-648051;多巴胺受體激動(dòng) 劑諸如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基l磺?；鵯乙基]氨基乙基l-2(3H)-苯并噻唑酮及其藥物可接受的鹽(鹽 酸鹽為Viozan逸-AstraZeneca); A2a激動(dòng)劑諸如EP 409595A2、EP 1052264、 EP 1241176、 WO 94/17090、 WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 W099/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、 WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、 WO 02/22630、 WO 02/96462、 WO 03/086408、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618和WO 04/046083中描述的那些；和A2b拮抗劑諸如WO 02/42298和WO 03/042214中描述的那些。
適宜的PDE5抑制劑包括EP 463756、 EP 526004、 WO 94/28902、WO 96/16657或WO 98/49166中^Hf的吡喳并嘧咬酮；EP 201188中公開(kāi) 的5-取代的吡唑[4,3-d〗嗜啶-7-酮；EP 214708和EP 319050中公開(kāi)的灰橙霉 酸(griseolic acid)衍生物；EP 293063中公開(kāi)的2-苯基噪呤酮衍生物；EP 347027中公開(kāi)的苯基吡啶酮衍生物；EP 347146中公開(kāi)的稠合嘧咬衍生物； EP 349239中公開(kāi)的縮合嘧咬衍生物；EP 351058中公開(kāi)的嘧吱并嗜咬衍生 物；EP 352960中公開(kāi)的噪呤化合物；EP 371731中公開(kāi)的喹唑酮衍生物； EP 395328中公開(kāi)的苯基嘧咬酮衍生物；EP 400583中公開(kāi)的咪唑并喹喔啉 酮衍生物或其氮雜類似物；EP 400799中公開(kāi)的苯基嘧啶酮衍生物；EP 428268中公開(kāi)的苯基吡咬酮衍生物；EP 442204中公開(kāi)的嘧啶并嘧咬衍生 物；EP 579496中公開(kāi)的4-^S喹唑啉衍生物；EP 584487中公開(kāi)的4，5-二 氫-4-氧代-吡咯并[l，2-a喹喔啉衍生物或其氮雜類似物；W091/19717中公 開(kāi)的多環(huán)鳥嘌呤衍生物；WO93/07124中公開(kāi)的含氮雜環(huán)化合物； W094/19351中公開(kāi)的2-千基-多環(huán)鳥噤呤衍生物；US 4060615中公開(kāi)的會(huì) 唑啉衍生物；US 5294612中公開(kāi)的6-雜環(huán)基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；日本 公開(kāi)專利5-222000中公開(kāi)的苯并咪唑；Ewo/ e做/ow/7ia"/尸/^r附flco/og);， 第251巻，(1994)， 1中公開(kāi)的環(huán)庚三烯并咪唑；WO M/22855中公開(kāi)的含N 雜環(huán)；EP 636626中公開(kāi)的吡唑并嘧咬衍生物；EP 640599中公開(kāi)的4-#J^ 嘧咬衍生物；EP 668280中公開(kāi)的咪唑并喹唑啉衍生物；EP 0686625中公開(kāi) 的鄰氨基苯甲酸衍生物；US 5436233中公開(kāi)的4-氨基喹唑啉衍生物；WO 95/19978中公開(kāi)的四環(huán)衍生物(包括tadafil); EP O669324中公開(kāi)的會(huì)峻啉 化合物；EP 722936中7>開(kāi)的稠合喊#^匕合物；EP 0758653中公開(kāi)的咪唑并 壹啉化合物；WO 96/28159中^Hf的被取代的吡唑并會(huì)啉胺；WO 96/28429 中公開(kāi)的被取代的吡唑并嘧啶酮；WO 96/32379中公開(kāi)的吲咪衍生物；WO 97/03070中公開(kāi)的苯并咪唑衍生物；WO 99/24433中公開(kāi)的2-苯基取代的 咪唑并三喚酮衍生物(包括伐地那非)；以及WO 2001/77110中所述的那些。 雖然式I化合物是PDE4抑制劑，但第二或另一種活性劑也可以是 PDE4抑制劑如西洛司特(Ariflo GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden) 、 V畫11294A (Napp) 、 BAY19-8004 (Bayer) 、 SCH-351591
(Schering-Plough)、 阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma) 、 PD189659 / PD168787 (Parke-Davis) 、 AWD-12-281 (Asta Medica) 、 CDC-801 (Cdgene)、 SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、 VM554/UM565 (Vernalis)、 T-440 (Tanabe)、 KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、 GRC 3886(Oglemilast， Glenmark)以及在下列中描述的那些WO 92/19594、 WO 93/19749、 WO 93/19750、 WO 93/19751、 WO 99/16766、 WO 01/13953、 WO 03/104204、 WO 03/104205、 WO 04/000814、 WO 04/000839和WO 04/005258(Merck)、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/018431、 WO 04/018449、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/019944、 WO 04/019945、 WO 04/045607、 WO 04/037805、 WO 04/063197、 WO 04/103998、 WO 04/111044、 WO 05/012252、 WO 05/012253、 WO 05/013995、 WO 05/030212、 WO 05/030725、 WO 05/087744、 WO 05/087745、 WO 05/087749和WO 05腦345以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些。
這類支氣管擴(kuò)張藥包括P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑。適宜的(3-2腎上腺 素受體激動(dòng)劑包括沙丁胺醇(沙丁胺醇)、間羥異丙腎上腺素、特布他林、 沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，及特別地，福莫特羅、carmoterol、 GSK159797及其藥物可接受的鹽，及WO 0075114中的式I化合物(游離 或鹽或溶劑合物形式)，其文件加入本文作為參考，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物， 特別是下式化合物
及其藥物可接受的鹽，以及WO 04/16601的式I(游離或鹽或溶劑合物形式) 或WO 04/087142的式I化合物。更適宜的p-2腎上腺素受體激動(dòng)劑包括化
合物，諸如EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、 ，JP 05025045、 JP 2005187357、 US 2002/0055651、 US 2004/0242622、 US 2004/0229卯4、 US 2005/0133417、 US 2005/5159448、 US 2005/5159448、 US 2005/171147、 US 2005/182091、 US 2005/182092、 US 2005/209227、 US 2005/256115、 US 2005/277632、 US 2005/272769、 US 2005/239778、 US 2005/215542、 US 2005/215590、 US 2006/19991、 US 2006/58530、 WO 93/18007、 WO 99/64035、 WO 01/42193、 WO 01/83462、 WO 02/66422、 WO 02/ 70490、 WO 02/76933、 WO 03/24439、 WO 03/42160、 WO 03/42164、 WO 03/72539、 WO 03/91204、 WO 03/99764、 WO 04/16578、 WO 04/22547、 WO 04/32921、 WO 04/33412、 WO 04/37768、 WO 04/37773、 WO 04/37807、 WO 04/39762、 WO 04/39766、 WO 04/45618、 WO 04/46083、 WO 04/80964、 WO 04/087142、 WO 04/89892、 WO 04/108675、 WO 04/108676、 WO 05/33121、 WO 05薩03、 WO 05/44787、 WO 05/58867、 WO 05/65650、 WO 05鐘40、 WO 05/70908、 WO 05〃4924、 WO 05〃7361、 WO 05艦88、 WO 05/92860、 WO 05/92887、 WO 05觸87、 WO 05/95328、 WO 05/102350、 WO 06/56471 、 WO 06/74897或WO 06/8173中描述的那些化合物。
這類支氣管擴(kuò)張藥亦包括其他抗膽堿能藥物或抗毒萆堿藥物，特別是 異丙托溴銨、氧托溴銨、瘞托溴銨鹽、格隆溴銨、CHF 4226(Chiesi)和 SVT-40776,但亦包括EP 424021 、 US 3714357、 US 5171744、 US 2005/171147、 US 2005/182091、 WO 01/04118、 WO 02/00652、 WO 02/51841、 WO 02/53564、 WO 03/00840、 WO 03/33495、 WO 03/53966、 WO 03/87094、 WO 04/18422、 WO 04/05285、 WO 04/96800、 WO 05/77361和WO 06/48225 中描述的那些。適宜的雙重抗炎藥和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重p-2腎上腺素 受體激動(dòng)劑/毒萆堿拮抗劑諸如US 2004/0167167、 US 2004/0242622、 US 2005/182092、 US 2005/256114、 US 2006/35933、 WO 04/74246、 WO 04/74812、 WO 04/89892和WO 06/23475中公開(kāi)的那些。
適宜的抗組胺藥物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、左西替利溱、對(duì)乙酰氨基酚、 富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明
和非索非那定鹽酸鹽、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮萆斯汀、二甲 茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine) 以及WO 03/099807、 WO 04/026841和JP 2004107299中公開(kāi)的那些。
在依照本發(fā)明的障礙的治療中，游離形式或藥物可接受鹽形式的式I 化合物，可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，例如口服，例如以片劑、膠嚢或液 體形式，胃腸外，例如以可注射的溶液或混懸液的形式，或鼻內(nèi)，例如以 氣霧劑或^f吏用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)遞送裝置的其他可霧化制劑，例如諸如本領(lǐng)域已 知的鼻腔噴霧劑，或通過(guò)吸入施用。
游離堿或^^成鹽形式的式I或II化合物可以在與藥物可接受的稀釋 劑或載體一起的藥物組合物中施用。這些組合物可以是WO 03/039544中 所描述的，例如干粉、片劑、膠嚢和液體，但亦包括注射液、輸液或吸入 混懸液，其可使用其他制劑成分和本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行制備。
游離堿或酸加成鹽形式的式I或II化合物的劑量可取決于各種因素， 諸如活性成分的活性和作用的持續(xù)時(shí)間、要治療的病癥的嚴(yán)重程度、施用 方式、個(gè)體的物種、性別、族源、年齡和體重和/或其個(gè)性化的病癥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于本文所述病癥的式化合物的推薦的 日用劑量范圍在從約每天lmg至約10，000mg的范圍內(nèi)，以每日 一次單劑 量給予，或每日分成分割的劑量。具體地，每日劑量范圍應(yīng)當(dāng)從每天lmg 至約5000mg，更具體地，每天在約10mg和約2500mg之間，每天在約100mg 和約800mg之間，每天在約100mg和約1200mg之間，或者每天在約25mg 和約2500mg之間。在處置患者中，治療應(yīng)當(dāng)以較低劑量開(kāi)始，大概約lmg 至約2500mg，并且如果必要增加至約200mg至約5000mg每天，取決于 患者的整體響應(yīng)，可以是單劑量或分割劑量。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案 中，式l化合物從約l至約20mg/日被個(gè)性化地施用，例如，約lmg/日、 約2mg/日、約3mg/日、約4mg/日、約5 mg/日、約6mg/日、約7 mg/ 日、約8 mg/日、約9 mg/日、約10 mg/日、約11 mg/日、約12 mg/日、約 13 mg/日、約14 mg/日、約15 mg/日、約16 mg/日、約17 mg/日、約18 mg/ 曰、約19mg/日、或約20 mg/日。在特別的實(shí)施方案中，4-[8-(3-氟苯基)-[1,7
萘淀-6-基-環(huán)己烷甲酸被以約400、 800、 1，200、 2,500、 5,000或10,000 mg
一天的量以單劑量或兩個(gè)分割劑量進(jìn)行施用。
式I化合物和第二活性劑對(duì)患者的施用可以相同或不同的施用途徑同 時(shí)或依序發(fā)生。用于具體活性劑的具體施用途徑的適用性將取決于活性劑 本身(例如，是否可口服施用而在進(jìn)入血流前不降解)和要治療的疾病。對(duì) 于式I化合物的優(yōu)選的施用途徑是口服。對(duì)于這類化合物的另一個(gè)優(yōu)選的 施用途徑是胃腸外，特別對(duì)于圍植入期或在肺動(dòng)脈高壓末期的患者。對(duì)于 本發(fā)明的第二活性劑優(yōu)選的施用途徑是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的諸如醫(yī) 師案頭參考(第57版，2003)中的那些。
第二活性劑的具體的量將取決于使用的具體成分、要治療或處置的肺動(dòng) 脈高壓的類型、肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度與階段、和任何任選的同時(shí)給患者 施用的另外的活性劑的量。
本發(fā)明包括藥盒，當(dāng)由醫(yī)療實(shí)踐者使用時(shí)，其可簡(jiǎn)化對(duì)患者適量的活性 劑的施用。本發(fā)明的典型的藥盒包括游離或鹽形式的式I化合物的劑型， 任選另外包含第二活性劑和/或用于活性劑施用的裝置例如，針管、輸液袋、 貼劑或吸入器。
本發(fā)明可通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例
式II化合物，即4-[8-(3-氟苯基)-[l，7]萘咬-6-基卜環(huán)己烷甲酸和式I化合 物的代表性實(shí)例，在Schermuly等人在Jowr""/ C7/"/ca/ /wyes紐fl^Vm 2005 Oct;115(10):2811-21中描述的肺動(dòng)脈高壓的單野百合堿反轉(zhuǎn)模型中進(jìn) 行試驗(yàn)。本文引用該文的內(nèi)容作為參考。
4-[8-(3-氟苯基)-[l，7萘咬-6-基-環(huán)己烷甲酸從試驗(yàn)的第21-42天以0.3、 1和3 mg/kg每日 一次口服給予動(dòng)物。該化合物在3 mg/kg時(shí)在所有試驗(yàn)參 數(shù)中顯示有效性，包括(i) RV (右心室)血壓的反轉(zhuǎn)；(ii) RV肥大的反轉(zhuǎn)(iii) 內(nèi)壁厚度；和(iv)死亡率。
權(quán)利要求
1.游離或鹽形式的式I化合物用于制備治療肺動(dòng)脈高壓的藥物的用途其中R1為具有至多10個(gè)碳原子的單價(jià)芳族基團(tuán)；且R2為具有至多8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)脂肪族基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中 R'為被一個(gè)或兩個(gè)選自氰基、卣素、羧基或者M(jìn)羰基的取代基取代的苯 基，并任選被d-CV烷氧基取代，或者R1為被C，-CV烷氧基、羥基或CrC4-烷硫基取代的苯基，且R2為任選被至少一個(gè)選自d-Cr烷基、羧基、C廣C8-烷氧基羰基或氨基羰 基的取代基取代的C3-Cs-環(huán)烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中R1為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自處在所指萘咬環(huán)間位的氰基、鹵素、氯基或M羰基和任選處在所指萘啶環(huán)鄰位的d-Q-烷氧基，或者R1為被處在所指萘啶環(huán)間位的CrC4-烷氧基取代的苯基，且R2為任選被至少一個(gè)選自M和C廣C4-烷氧基羰基的取代基取代的C5-C7-環(huán)烷基。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意項(xiàng)的用途，其中所述的式I化合物選白4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，7I萘啶-6-基l-環(huán)己烷甲酸乙酯；4-8-(3-氰基-苯基)-[l,7萘咬-6-基-環(huán)己烷甲酸；4-[8-(3-氰基-苯基)-[l，71萘咬-6-基]-環(huán)己烷甲酸鉀鹽； 4-[8-(3-氛基甲?；?苯基)-[l,7]萘咬-6-基l-環(huán)己烷甲酸；3- [6-(4-羧基-環(huán)己基)-[l，7]萘咬-8-基]-苯甲酸； 4_[8_(5-氟-2-曱氧基-苯基)-[l，7萘啶-6-基]-環(huán)己烷-曱酸乙酯；4- [8-(5-氟-2-甲氧基-苯基Hl，7]萘啶-6-基-環(huán)己烷-曱酸；4- [8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1,7]萘啶-6-基-環(huán)己烷-甲酸鈉鹽； 4-[8-(3-甲氧基-笨基)-[l,7萘啶-6-基-環(huán)己烷曱酸； {4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7萘啶-6-基卜環(huán)己基氧基}-乙酸鉀； 4-[8-(3-氟苯基)-[1,7萘啶-6-基卜環(huán)己烷甲酸； 4-[8-(3-三氟甲氧基苯基)-[l，7萘啶-6-基]-環(huán)己烷-甲酸； 4-[8-(3-甲基硫烷基-苯基)-[l,7I萘啶-6-基I-環(huán)己烷甲酸；和 4-[8-(3-甲基亞磺酰基-苯基)-[l，7]萘咬-6-基]-環(huán)己烷甲酸。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意項(xiàng)的用途，其中所述的式I化合物為 游離或鹽形式的4-[8-(3-氟苯基)-1，71萘吱-6-基]-環(huán)己烷甲酸。
6. 與選自抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、減充血藥、鎮(zhèn)咳 藥、抗凝藥、利尿藥、強(qiáng)心甙、鈣通道阻滯劑、血管舒張藥、前 列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷二酯酶抑制劑、內(nèi)肽酶抑制劑、 降脂藥和血栓烷抑制劑的第二活性劑組合的根據(jù)權(quán)利要求1至5 的任意一項(xiàng)的用途。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任意一項(xiàng)的用途，其中所述的肺動(dòng)脈 高壓為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任意一項(xiàng)的用途，其中所述的肺動(dòng)脈 高壓與慢性阻塞性肺疾病有關(guān)。
9. 游離或鹽形式的4-[8-(3-氟苯基)-[l，7]萘咬-6-基l-環(huán)己烷曱酸用于 制備治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的藥物的用途。
10. 游離或鹽形式的4-[8-(3-氟苯基)-[l，7]萘咬-6-基-環(huán)己烷甲酸用 于制備治療與慢性阻塞性肺疾病有關(guān)的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的藥物 的用途。
全文摘要
用于制備治療肺動(dòng)脈高壓的藥物的游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R¹和R²具有說(shuō)明書所述的含義。還描述了含有所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK101370502SQ200780003060
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2007年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月31日
發(fā)明者C·麥卡蒂, N·J·普雷斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司