專利名稱：：提供尼古丁快速釋放的穩(wěn)定錠劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有尼古丁的組合物，該組合物提供尼古丁的快速釋放。尼古丁以尼古丁-纖維素組合的形式存在。組合物被設(shè)計(jì)用來給口腔用藥，在口腔中尼古丁從組合物中快速釋放，并且有效地通過口腔黏膜吸收。該組合物是錠劑，有著非常好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
：吸煙行為不僅對(duì)吸煙者本身有著嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其周圍的被動(dòng)吸煙人群同樣如此。所以戒煙已是多年來專家的建議。然而，吸煙者對(duì)尼古丁上癮，這使得大部分吸煙者很難戒煙。已使用了其它的尼古丁給藥方法以努力幫助吸煙者放棄他們的不健康習(xí)慣。目前幾種使用尼古丁口服或經(jīng)皮給藥的產(chǎn)品對(duì)想戒煙的吸煙者是可用的，如口香糖、吸入器、貼劑或口腔噴霧。因?yàn)闊煵荼旧沓四峁哦⊥膺€含有幾種其它有毒化合物，尼古丁替代產(chǎn)品對(duì)通過吸煙以外的方式消耗煙草的個(gè)人來說也是相關(guān)的。主要地在斯堪的納維亞半島，特別是在瑞典，煙草通過嚼煙或鼻煙被消耗。使用尼古丁替代品將節(jié)省消費(fèi)者的嚼煙或鼻煙以及使吸煙者免于煙草導(dǎo)致的致癌風(fēng)險(xiǎn)。不管如上述那些的幾種尼古丁替代品的可用性，許多對(duì)尼古丁上癮的個(gè)人仍然發(fā)現(xiàn)放棄消費(fèi)煙草是困難的。對(duì)此的解釋是可能是多種因素的結(jié)合，其中兩點(diǎn)是關(guān)于血流中尼古丁達(dá)到的濃度，和更重要的是尼古丁到達(dá)血流的速率和因此提供給使用者所渴望的效果。尼古丁到達(dá)血流的速率可以通過尼古丁替代品釋放尼古丁的體外速率來限制。因此，有對(duì)包含具有尼古丁快速釋放，比如一種快速的體外和/或體內(nèi)釋放的尼古丁的藥物組合物的需要。此外，尼古丁的快速釋放使組合物中必需尼古丁的總含量最小化，這在消費(fèi)者對(duì)這種潛在有毒化合物的總攝取方面和在制造經(jīng)濟(jì)方面是有利的。含有尼古丁的錠劑組合物在前面已經(jīng)描述了，但據(jù)發(fā)明者所知，不可能提供一種在沒有穩(wěn)固密封包裝情況下而有足夠存儲(chǔ)穩(wěn)定性的快速釋放含尼古丁的錠劑組合物。穩(wěn)定性問題主要與尼古丁(其作為游離堿是液體形式)的揮發(fā)性有關(guān)。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明通過提供一種能快速釋放尼古丁的組合物來致力于上述問題，因而在體內(nèi)使用上提供了尼古丁血漿濃度的快速釋放。組合物的形式是頰部吸收的藥片(也就是錠劑的形式)，其保質(zhì)期是24個(gè)月或更長(zhǎng)。組合物可用作藥物組合物和/或煙草替代組合物。因而，本發(fā)明涉及一種尼古丁-纖維素組合的使用和一種或多種的用于制備錠劑組合物以達(dá)到組合物應(yīng)用于受試者口腔后的尼古丁作用的快速開始的藥物上可接受的賦形劑。發(fā)明者發(fā)現(xiàn)為了實(shí)現(xiàn)尼古丁的快速初始釋放，體內(nèi)分解時(shí)間應(yīng)該是15分鐘或更快。體內(nèi)分解時(shí)間由錠劑應(yīng)用所費(fèi)時(shí)間和完全分解的時(shí)間來決定的。此外，本發(fā)明提供了一種錠劑組合物，其具有合適的存儲(chǔ)穩(wěn)定性并且不必被Barex密封來防止尼古丁從組合物中的任何消失。如本文實(shí)施例所示，獲得在室溫下至少兩年的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。在當(dāng)前上下文中，術(shù)語"尼古丁-纖維素組合，，意思是表示由纖維素組成的固體材料，其已吸附(吸附和/或吸收)明確量的尼古丁(或作為游離堿或作為藥物上可接受的鹽、復(fù)合體或溶劑化物)，舉例來說在纖維素內(nèi)的空隙或孔內(nèi)和/或之上。本文所用術(shù)語"尼古丁-纖維素加合物"和"尼古丁-纖維素載體復(fù)合體"與術(shù)語"尼古丁-纖維素組合"意思相同。本文所用的纖維素是載體的一種例子。本發(fā)明的組合物具有尼古丁的快速初始釋放，因而，該組合物一—當(dāng)接受體外分解測(cè)試時(shí)一一在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)釋放尼古丁，其釋放率相應(yīng)地為每分鐘組合物中總含量的1oy。w/w或更多。為了作為對(duì)消費(fèi)者可接受的產(chǎn)品，尼古丁作用的快速開始是非常重要的。因此，對(duì)本發(fā)明的錠劑組合物而言，開始發(fā)生在組合物應(yīng)用于受試者口腔后的3分鐘內(nèi)，比如2.5分鐘內(nèi)或2分鐘內(nèi)。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及固體或半固體劑型形式的含有尼古丁、或藥物上可接受的鹽、溶劑化物、復(fù)合體、加合物或其衍生物、和一種或多種藥物上可接受的賦形劑的組合物，特別地是錠劑組合物，其中一一當(dāng)接受本文所述的體外分解測(cè)試時(shí)一一在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)釋放尼古丁，其釋放率相應(yīng)地為每分鐘組合物中總含量的7.5。/。w/w或更多。如本文實(shí)施例所示，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)錠劑形式的組合物尤其適合實(shí)現(xiàn)快速釋放和隨后的在體內(nèi)使用上血漿中尼古丁的快速出現(xiàn)。因此，在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及i)一種含有尼古丁、或藥物上可接受的鹽、溶劑化物、復(fù)合體、加合物或其衍生物、和一種或多種藥物上可接受的賦形劑的錠劑，其中一一當(dāng)接受本文所述的體外分解測(cè)試時(shí)一一在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)釋放尼古丁，其釋放率相應(yīng)地為每分鐘組合物中總含量的7.5°/。w/w或更多；和此外，本發(fā)明提供制備這種組合物的方法，包含將尼古丁、或藥物上可接受的鹽或其衍生物、和一種或多種藥物上可接受的賦形劑混合，并使其成為適合的固體劑型形式。本發(fā)明也涉及根據(jù)發(fā)明的組合物用于治療尼古丁上瘊和/或尼古丁戒除癥狀的用途。為了更好地理解以下的發(fā)明詳述，上述內(nèi)容已經(jīng)相當(dāng)廣泛地概述了本發(fā)明的特征和技術(shù)優(yōu)勢(shì)。發(fā)明另外的特征和優(yōu)勢(shì)將在以下描述，其形成發(fā)明權(quán)利要求的主題。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解所公開的概念和特殊實(shí)施方案可以容易地用為改進(jìn)或設(shè)計(jì)其它用來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明相同目的的結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到這種等同的構(gòu)造不背離所附權(quán)利要求闡明的發(fā)明精神和范疇。關(guān)于其組織和操作方法方面的新穎性，其相信是本發(fā)明的特征，同進(jìn)一步的目標(biāo)和優(yōu)勢(shì)一起，在與附圖一同考慮時(shí)將通過下面的描述來被更好地理解。然而我們應(yīng)清楚地理解，每張圖都是僅僅為了舉例說明和描述的目的而被提供，并非打算定義為本發(fā)明的限制。發(fā)明詳述與長(zhǎng)期存在的專利法慣例保持一致，詞"一個(gè)"和"一個(gè)"當(dāng)與含有的詞相呼應(yīng)用在本說明書，包括權(quán)利要求中時(shí)，表示"一個(gè)或多個(gè)"。發(fā)明的一些實(shí)施方案可由或主要由一個(gè)或多個(gè)元素、方法步驟、和/或發(fā)明方法構(gòu)成。關(guān)于本文描述的任何其它方法或組合物，預(yù)期本文描述的〗壬何方法或組合物可以;故實(shí)現(xiàn)。如上所述，本發(fā)明涉及含尼古丁的組合物，其釋放尼古丁非?？煲酝ㄟ^給藥特別是通過口腔翁膜實(shí)現(xiàn)血漿濃度中非?？焖俚纳仙?。特別地，本發(fā)明涉及適合將尼古丁運(yùn)送到口腔黏膜的形式的組合物如錠劑。在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種固體或半固體劑型形式的含有尼古丁、或藥物上可接受的鹽、溶劑化物、復(fù)合體、加合物或其衍生物、和一種或多種藥物上可接受的賦形劑的錠劑組合物，其中一一當(dāng)接受本文所述的體外分解測(cè)試時(shí)——在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)釋放尼古丁，其釋放率相應(yīng)地為每分鐘組合物中總含量的7.5。/。w/w或更多。如本文實(shí)施例所證明的，這種快速釋放不是通過口香糖如Nicorette形式的銷售的組合物所獲得的。為此，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)藥片形式的錠劑組合物比Nicorette⑧口香糖組合物特別有優(yōu)勢(shì)，并且，為了獲得盡量快的釋放，使用特殊形式的含尼古丁化合物也可以有優(yōu)勢(shì)。更特別地，上述的在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)的釋放速率是每分鐘組合物中總含量的10。/。w/w或更多，比如ll。/W/w或更多、12Ww/w或更多、13。/。w/w或更多、14。/。w/w或更多、15。/。w/w或更多。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，根據(jù)發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含微晶纖維素("mcc")。某些特殊的實(shí)施方案也可利用其它形式的載體，除了mcc之外或包括mcc，比如但不限于含纖維的材料或包括纖維素的碳水化合物(包括半纖維素、具有不同結(jié)晶度和結(jié)構(gòu)的纖維素(比如，各種包括固體纖維的結(jié)構(gòu)，和增加物或包括纖維或各種結(jié)構(gòu)的類似物如網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或其它結(jié)構(gòu))，包括含有剛毛藻(Cladophorasp.Algae)纖維素等等的天然存在的纖維素)、葡萄聚糖、瓊脂糖、瓊脂、膠質(zhì)、藻酸鹽、黃原膠、殼聚糖、淀粉(包括土豆淀粉、shoti淀粉)等等或其混合物。尼古丁可以以任何合適的形式存在，例如尼古丁的游離堿形式或適合的鹽或其復(fù)合體的形式。此外，尼古丁可以以載體復(fù)合體或載體加合物的形式存在，其中尼古丁與載體化合物一起存在。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，載體化合物是一種在材料中含有內(nèi)部空隙的微粒材料并且空隙至少部分地含有所述尼古丁。不想被理論所束縛的同時(shí)，我們相信在本專利應(yīng)用的時(shí)候，尼古丁可以通過吸收進(jìn)入和/或吸附到載體上的方式和載體(例如，mcc或其它適合的載體包括其它纖維素載體)相互作用。這種相互作用是完全或基本完全可逆的。一種特別適合的具有內(nèi)部空隙的材料是纖維素，如微晶纖維素。適合的微晶纖維素的特別例子是選自AVICEL等級(jí)PH-IOO，PH-102，PH—103，PH-105,PH-112,PH-113,PH-200,PH-300,PH-302,VIVACEL等級(jí)IOI，102，12，20和EM0CEL等級(jí)50M和90M等等及其混合物組成的組的微晶纖維素。微晶纖維素可以是合成的或半合成的纖維素，或者來自天然纖維素。適合的載體可以是在WO2004/064811中公開的那些，其通過引用孚皮包括在本文中。更特殊地，我們預(yù)期相對(duì)高的表面積對(duì)適合使用的載體來說也許是重要的。因此，適合載體的比表面積一般至少0.7mVg，例如1mVg。在某些使用情況下，比表面積范圍可以從約0.7m7g到至少約100m7g，和/或可以是在這范圍內(nèi)的任何數(shù)，和/或可以是在這范圍內(nèi)的不同大小的任意混合。舉例來說，在某些實(shí)施方案中，表面積可以是約0.7mVg,約1mVg，約1.5m7g，約2.0m7g，約3.0mVg,約5mVg，約7m7g，約10m7g，約15mVg,約20m7g,約25mVg，約35m7g，約45mVg,約50m7g，約75m7g，約100m2/g和大于約100m7g，或其結(jié)合。這種具有這種適合表面積的載體可以包括，但不限于，mcc、含纖維的材料或包括纖維素的碳水化合物(包括半纖維素、具有不同結(jié)晶度和結(jié)構(gòu)的纖維素(比如，各種包括固體纖維的結(jié)構(gòu)，和增加物或包括纖維或各種結(jié)構(gòu)的類似物如網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或其它結(jié)構(gòu))，包括包括剛毛藻(Cladophorasp.Algae)纖維素等等的天然存在的纖維素)、葡萄聚糖、瓊脂糖、瓊脂、膠質(zhì)、藻酸鹽、黃原膠、殼聚糖、淀粉(包括土豆淀粉、shoti淀粉)等等和/或其混合物。一般地，載體化合物的平均大小范圍是從約15到約250nm。本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，為了避免在應(yīng)用后粗糙或砂礫的口感，使用一種小粒徑的纖維素是有利的。因此，約20nm的平均粒徑是適合的，這種材料的一個(gè)例子是AvicelPH-105。更特別地，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，尼古丁作為尼古丁-纖維素組合存在，其中所述尼古丁至少部分吸附到微晶纖維素上和/或至少部分吸收進(jìn)載體內(nèi)和/或至少部分吸收到載體(例如mcc)上，或其混合物上。這種相互作用是完全或幾乎完全可逆的。因此，在某些特別的實(shí)施方案中，尼古丁吸附到微晶纖維素上、吸收進(jìn)mcc內(nèi)和/或吸附到mcc，和/或其組合上。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，載體(例如，但不限于mcc和/或其它天然存在的纖維素)至少是部分多孔的。多孔性可以是由于，例如但不限于，載體的結(jié)構(gòu)，例如，可能有孔的分叉的、纖維狀或網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)。孔徑大小的范圍包括但不限于約0.01cm7g的孔體積，包括但不必限于從約0.003cmVg或更少到約0.025cm7g，到約或大于0.60cm7g的孔體積的范圍。通常，尼古丁-纖維素組合存在在本發(fā)明的組合物中的濃度至少約2%w/w如范圍在約2°/。w/w到約98°/。w/w，從約2%到約96%w/w，從約2%到約95%w/w，從約3%到約90%w/w，從約4%到約85%w/w，從約5%到約80°/ow/w，從約5%到約75°/。w/w，從約5%到約70%w/w，從約7.5%到約65%w/w。在某些實(shí)施方案中，尼古丁吸附，如吸收進(jìn)和/或吸收到載體上的數(shù)量，可達(dá)到組合物總重量的50%或更多。吸附到本發(fā)明載體上的尼古丁數(shù)量的范圍從少于組合物總重量的約1%到大于組合物的約50%，包括在此范圍內(nèi)的所有數(shù)量。申請(qǐng)者不想讓本發(fā)明被理論束縛的同時(shí)，我們相信在準(zhǔn)備此應(yīng)用的時(shí)候，可吸附到和/或吸附進(jìn)載體的尼古丁的最大數(shù)量，從而影響數(shù)量，如尼古丁占總組合物重量的百分比(如，最大百分比)受載體性質(zhì)影響，包括但不限于載體的結(jié)構(gòu)、載體的多孔性和載體的表面積。在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物中尼古丁栽體復(fù)合體或尼古丁載體加合物的濃度呈現(xiàn)為例如，從約2%w/w(總組合物的)到約20。/。w/w，從約4。/。w/w到約19。/。w/w，從約5。/。w/w到約18。/。w/w，從約6%w/w到約17°/。w/w，從約7。/。w/w到約16。/。w/w或從約8。/。w/w到約15%w/w。特別地，一種情形是尼古丁的需要?jiǎng)┝肯鄬?duì)小如直到lOmg范圍的那些情況。在可選擇的實(shí)施方案中，載體化合物能夠用尼古丁形成一種復(fù)合體，例如，載體化合物是包括離子交換樹脂的離子-交換化合物的情況。尼古丁的濃度和數(shù)量如上所述，尼古丁可以以任何適合的形式存在。通常地，尼古丁選自由尼古丁堿、尼古丁氫氯化物、尼古丁二氫氯化物、尼古丁單酒石酸鹽、尼古丁酒石酸氫鹽、尼古丁石危酸鹽、尼古丁氯化鋅如尼古丁氯化鋅一水合物和尼古丁水楊酸鹽組成的組。在一個(gè)優(yōu)選的方面，尼古丁是游離堿形式，其可以容易地吸附到纖維素上以形成微晶纖維素-尼古丁載體復(fù)合體或載體加合物。組合物中尼古丁的濃度一般呈現(xiàn)為從約0.1。/。w/w到約90°/。w/w，例如，從約0.1。/。w/w到約80。/。w/w，從約0.1。/。w/w到約70。/。w/w，從約0.l%w/w到約60%w/w，從約0.1。/。w/w到約50%w/w，從約0."/。w/w到約40%w/w，從約0.衡/w到約30%w/w，從約0."/。w/w到約20Ww,從約0,l%w/w到約10%w/w，一般地從約0.1Ww到約5%w/w。一般地，尼古丁化合物(以游離堿計(jì)算)以至少約0.1%的濃度存在，例如在約0.1%w/w到50%的范圍，例如從約0.5°/。w/w到約45°/。w/w，從約1.0。/。w/w到約40%w/w，從約1.5%w/w到約35%w/w，從約2%w/w到約30%w/w,從約2.5%w/w到約25%w/w，從約2.5%w/w到約20%w/w，從約3。/。w/w到約15%w/w。特別是在含有相對(duì)少量尼古丁的組合物中(例如口香糖)，尼古丁化合物(以游離堿計(jì)算)的濃度通常在約0.1%w/w到15%的范圍，例如從約0.l%w/w到約14%w/w，從約0.l°/。w/w到約13°/。w/w，從約0.1。/。w/w到約12%w/w，從約0.1。/。w/w到約ll%w/w，從約0.1。/。w/w到約10%w/w，以尼古丁游離堿計(jì)算。如上所述，尼古丁以尼古丁-纖維素組合的形式存在。通常地，此組合以約5%到約100%的濃度存在，例如從約10到100°/。，從約5°/。到約50%,或作為選擇地從45°/。到約100%。適合濃度的選擇取決于尼古丁-纖維素組合中尼古丁的負(fù)荷和尼古丁的劑量。如果負(fù)荷相對(duì)高，那么組合的濃度會(huì)比負(fù)荷相對(duì)低的情況低，反之亦然。在一個(gè)特殊的使用如Avicel⑧或相似的纖維素品質(zhì)的實(shí)施方案中，組合的濃度通常是從約80%w/w到約98%w/w,例如從約85。/。w/w到約98%w/w，從約90%w/w到約98。/。w/w，從約92。/。w/w到約98%w/w，從約93%w/w到約97%v/w或從約94。/。w/w到約96°/。w/w。組合中尼古丁(或藥物上可接受的鹽、復(fù)合體或其溶劑化物)的濃度最多是70。/。w/w，例如最多60°/。w/w，最多50°/。w/w，最多45°/。w/w。尼古丁的含量不能太高而使得組合(其是粉末形式)"發(fā)汗"，以至于尼古丁脫附、蒸發(fā)或別的方式從組合中消失。因此，組合中尼古丁的負(fù)荷取決于使用的特別的纖維素。如果纖維素材料的表面積相對(duì)高，那么大量的尼古丁可以在一個(gè)適合的期間以穩(wěn)定的狀態(tài)包含在那里，然而通常地具有較小表面積的纖維素指示了以適合的穩(wěn)定狀態(tài)負(fù)荷尼古丁的能力較低。對(duì)大部分纖維素品質(zhì)而言，尼古丁-纖維素組合中尼古丁的濃度最多是約45%w/w,例如，最多約40%w/w,最多約35%w/w，最多約30°/。w/w，最多約25%w/w，最多約20%w/w,最多約15%w/w，最多約12.5%w/w，最多約10y。w/w，最多約9.5%w/w，最多約9。/。w/w,最多約8.5°/。w/w或最多約8。/。w/w，濃度以尼古丁堿計(jì)算。本發(fā)明的組合物中尼古丁化合物(以游離堿計(jì)算)的數(shù)量通常是約0.5mg到約10mg，例如約1mg到約8mg，從約1.5mg到約7.5mg,從纟令2mg至i』纟々5mg,從纟今2.5mg至l]約5mg，，從約3至!J約10mg，從約3到約7.5mg,或從約3mg到約5mg，例如，約1.5mg，約2mg，約2.5mg,約3mg，約3.5mg，約4mg，約5mg或約6mg，以尼古丁游離堿計(jì)算。特別地，2mg、3mg、4mg和6mg的劑量是有商業(yè)利益的。藥片的重量范圍是從約50mg到約700mg，例如600-650mg。緩沖劑根據(jù)發(fā)明的組合物也可含有一種或多種緩沖劑。一般所知，口腔中輕微堿性反應(yīng)(在7和8之間)會(huì)加強(qiáng)尼古丁的吸收。因此，將緩沖物質(zhì)加入到組合物中以致提供輕微堿性反應(yīng)是有利的。特別地，在口腔中釋放尼古丁的組合物，也就是像口香糖、錠劑和鼻煙組合物的組合物可以方便地含有緩沖物質(zhì)。適合的緩沖劑典型地選自由醋酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、檸檬酸鹽如堿金屬的杵檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氬鹽和硼酸鹽及其混合物組成的組。如果存在，則一種或多種緩沖劑以約0.5。/。w/w到約5°/。w/w，例如，從約0.75Ww到約4%v/w，從約0.75。/。w/w到約3%v/w,或從約l%w/w到約2。/。w/w的濃度存在。甜味劑為了增加本發(fā)明的組合物的感觸性質(zhì)，可以添加一種或多種甜味劑，例如糖醇包括木糖醇、山梨醇和/或異麥芽糖醇，或人造甜味劑例如阿斯巴甜、安賽蜜或糖精。一種或多種甜味劑的濃度，如果存在，一般至少約0.05%，例如從約0.075°/。w/w到約5%w/w，或從約5%到約35%w/w，例如從約10°/0w/w到約35%w/w，從約15%w/w到約35%w/w或從約20%w/w到約30%w/w?？寡趸瘎┍娝苤?，尼古丁經(jīng)受氧化，因此，在本發(fā)明的組合物中加入一種或多種抗氧化劑例如抗壞血酸棕櫚酸酯和/或抗壞血酸鈉是有利的。一種或多種抗氧化劑可以以從約0.05%w/w到約0.3%w/w,例如，從約0.1%w/w到約0.25%w/w或從約0.15%w/w到約0.2%w/w的濃度存在。調(diào)味劑為了改善本發(fā)明組合物的感官性質(zhì)，組合物可包括一種或多種調(diào)味劑，例如薄荷醇味、桉樹、薄荷味和/或L-薄荷醇，一般地濃度(調(diào)味劑總濃度)為從約0.5%w/w到約12%w/w，從約1%w/w到約10%w/w，從約1.5%w/w到約9%w/w或從約2%w/w到約8%w/w。其它藥物上可接受的賦形劑如上所述，本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步含有藥物上可接受的賦形劑，例如填充物、粘合劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)整劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、掩味劑、甜味劑等等。賦形劑選自通常在制備藥片的制藥產(chǎn)業(yè)上使用的賦形劑組，也就是像填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等等的賦形劑。為此，優(yōu)選能夠直接壓縮的賦形劑?？梢詮腞owe，R.C.等人的HandbookofPharmaceuticalExcipients，第四版，PharmaceuticalPress,London2003中找到指導(dǎo)，其通過引用結(jié)合到本文中。適合的填充劑包括纖維素和包括微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉等等的纖維素衍生物，乳糖，包括土豆淀粉、玉米淀粉等等的淀粉。適合的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鹽，包括石更脂酸鎂、滑石、硅膠、膠體二氧化硅等等。如上所述，適合的緩沖劑可以包括例如，包括堿金屬碳酸氬的碳酸氫鹽，或包括堿土金屬碳酸鹽的碳酸鹽。例如為了在組合物高pH中保護(hù)尼古丁，在本發(fā)明的組合物中使用緩沖劑前，緩沖劑可以被涂敷。高pH對(duì)尼古丁的穩(wěn)定性有負(fù)作用。在本文實(shí)施例3中，在與其它成分混合前，緩沖劑用Eudragit⑧涂敷。如果存在，如山梨醇和/或異麥芽酮糖醇的糖醇可以以從約5%w/w到約35%w/w，例如從約10%w/w到約35%w/w，從約15%w/w到約35%w/w或從約20%w/w到約30%w/w的濃度被使用。如上所述，本發(fā)明的錠劑組合物可進(jìn)一步含有一種或多種防粘劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，一種或多種的防粘劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑選自由滑石、硬脂酸鹽和包括硬脂酸鎂的鹽、和硅石、及其混合物纟且成的組。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，滑石以從約0.5%w/w到約10%w/w的濃度存在，例如從約ly。w/w到約8。/。w/w，從約1.25。/flw/w到約6%w/w或從約1.5%w/w到約4%w/w，和/或硬脂酸鎂以約0.1%w/w到約5%w/w的濃度存在，例如，從約0.2%w/w到約4%w/w,從約0.3%w/w到約3.5%w/w或從約0.5%w/w到約3%w/w，和/或珪石以約0.1%w/w到約4%w/w的濃度存在，例如從約0.2%w/w到約3%w/w，從約0.3%w/w到約2%w/w或從約0.4%w/w到約1.5%w/w。涉及錠劑組合物的所有上述細(xì)節(jié)已作必要修正地應(yīng)用到本發(fā)明的其它方面。為此，錠劑組合物可包含類似前面提到在口香糖組合物(除香糖膠基之外)中的一種或多種藥物上可接受的賦形劑，和添加劑像例如碳酸氫鹽的緩沖劑和抗氧化劑。如果存在，錠劑組合物中的一種或多種抗氧化劑的濃度是從約0.025%w/w到約0.15%w/w，，例如從約0.075%w/w到約0.1%w/w。在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種含尼古丁的錠劑包含U載體；ii)尼古丁，或藥物上可接受的鹽、溶劑化物、復(fù)合體或其衍生物，其中在Ph.Eur或USP(槳式)中描述的使用磷酸鹽緩沖液pH7.4作為分解質(zhì)50或100rpm的體外試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)，含尼古丁的膠質(zhì)釋放總組合物至少7.5%w/w的尼古丁。一種含尼古丁的錠劑包含i)栽體；ii)尼古丁，或藥物上可接受的鹽、溶劑化物、復(fù)合體或其衍生物，其中通過人體血清中尼古丁的含量測(cè)量的人類體內(nèi)攝取是快速的。一種含尼古丁的錠劑包含i)尼古丁-纖維素組合(濃度范圍0.5到50%w/w)ii)緩沖劑(濃度范圍0-10%w/w如2-6%w/w)iii)一種或多種人造甜味劑(濃度范圍0-2。/。w/w如0.1到1%w/w)，iv)—種或多種調(diào)味劑(濃度范圍0-10%w/w如2-8%w/w),和v)—種或多種藥物上可接受的賦形劑(如填充劑，諸如有增甜功能的填充劑，如糖醇)(濃度范圍10-99.5%w/w如20-95%w/w,30-90%w/w，40-85%w/w或50-80%w/w)。送給個(gè)人的步驟,制造含尼古丁的錠劑的方法包括如下步驟i)制備含有載體和尼古丁，或藥物上可接受的鹽、溶劑化物、復(fù)合體或其衍生物的含尼古丁的組合物，其中通過人體血清中尼古丁的含量測(cè)量的人類體內(nèi)攝取是快速的，ii)將含尼古丁的組合物任選與一種或多種藥物上可接受的賦形劑一起壓縮成錠劑。含尼古丁-纖維素組合的錠劑組合物比Nicorette⑧有改善的生物利用率，這種改善表現(xiàn)在用AUC。-無窮大(測(cè)試的組合物)/AUC。-無窮大(Nicorette)x100°/。計(jì)算出來的相對(duì)生物利用率至少是120%，例如至少是約130%、至少是約140°/?；蛑辽偈羌s150%-條件是該組合物和Nicorette⑧含有相同數(shù)量的以游離堿計(jì)算的尼古丁。涉及錠劑方面的所有上述細(xì)節(jié)和詳情大體已作必要修正地應(yīng)用于上述的特殊的實(shí)施方案中。其它方面本發(fā)明也涉及一種制備根據(jù)發(fā)明的組合物的方法。詳細(xì)內(nèi)容可見本文實(shí)施例，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何找到指導(dǎo)方法，例如從如何選擇適合的賦形劑和如何制備這種組合物的藥物手冊(cè)中找尋。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及根據(jù)發(fā)明的組合物作為煙草替代物或用來緩和尼古丁戒除癥狀的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的組合物是作為藥物使用。本發(fā)明在以下圖和非限定性的實(shí)施例中被更詳細(xì)的描述。方法體外分解測(cè)試根據(jù)發(fā)明的組合物必須達(dá)到關(guān)于尼古丁體外釋放的特殊要求。適合的體外測(cè)試依賴于正被討論的特殊組合物。通常地，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)找到關(guān)于^口何在官方專論力口EuropeanPharmacopoeia中選擇特定組合物相應(yīng)的分解測(cè)試的指導(dǎo)。下面是關(guān)于錠劑組合物的適合分解測(cè)試的描述。使用的方法和設(shè)備是根據(jù)Ph.Eur.(槳式方法)。以下實(shí)施例用來論證本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)術(shù)，因而也可被認(rèn)為是制定優(yōu)選的實(shí)踐模式。然而，根據(jù)目前的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解在公開的特殊實(shí)施方案中進(jìn)行了許多改動(dòng)，并且在不背離本發(fā)明的精神和范疇下仍然獲得了同樣的或相似的結(jié)果。實(shí)施例實(shí)施例1尼古丁-纖維素組合的制備如WO2004/056363所述，尼古丁吸附到微晶纖維素(MCC)上。因此，在本實(shí)施例中，2.40ml的尼古丁溶解到25ml的乙醇(99.5%)中。47.6gPH-102型MCC裝載進(jìn)高速混合機(jī)，并且尼古丁慢慢地加入。在所得濕塊真空干燥后，獲得尼古丁-纖維素組合的有細(xì)密紋理的白色粉末。實(shí)施例10錠劑組合物K，L,M和N如實(shí)施例1所述而制成的尼古丁-微晶載體復(fù)合體與下表所述的剩余成分(除了硬脂酸鎂)在Turbula混合器中混合10分鐘。然后硬脂酸鎂加到O.5%w/w，再繼續(xù)混合3分鐘。批量是250g，想要的藥片重量是625mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>藥片由得到的粉末混合物在裝備12mm直徑凸模的單沖機(jī)床(DiafTM20)中制備。外心設(shè)置用作使用的壓實(shí)力的指示器，因?yàn)橹破瑱C(jī)沒有裝備力量傳感器。對(duì)不含卡波姆的錠劑K和L而言，使用外心設(shè)置6.1(組合物K)和6.15(組合物L(fēng))。對(duì)含卡波姆的錠劑M和N而言，使用外心設(shè)置7.0。所得藥片的性質(zhì)如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>根據(jù)上表，carbopol增加了藥片的壓碎強(qiáng)度和崩解時(shí)間。尼古丁濃度通過HPLC來測(cè)量。實(shí)施例3含2.5mg尼古丁-纖維素組合中尼古丁的錠劑組合物的穩(wěn)定性該藥品是白色、圓形的(直徑12mm)、凸的藥片，總重量約為625mg的每單位含有2.5mg尼古丁。錠劑含有尼古丁-纖維組合形式的尼古丁。在此實(shí)施例中，使用了尼古丁酒石酸氫鹽。將尼古丁酒石酸氫鹽裝載進(jìn)纖維素的方法如實(shí)施例1所描述使用了尼古丁酒石酸氫鹽替代尼古丁游離堿。表l2.5mg尼古丁錠劑的完全組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>是比2.5mg的尼古丁超額10%。2在制造過程中蒸發(fā)。32.3毫克乙醇用于共同溶解水中的尼古丁鹽和11.9毫克用于溶解丙烯酸樹脂LIOO。錠劑裝入雙層聚乙烯塑料袋中。最后的介紹為-鋁袋，用TransofoilLL-0PET/聚乙烯；聚酯12nm/鋁9jum/Polyethylene60^m制得，每個(gè)含有20個(gè)錠劑，和-鋁泡罩，用PVC/PVDC-箔250|iim/40g/m2-20標(biāo)準(zhǔn)鋁箔(含防護(hù)漆層和熱密封漆)制得，每個(gè)含有10個(gè)錠劑。錠劑組合物受到加速穩(wěn)定性研究。得到了下面的結(jié)果Zonnic2.5mg尼古丁錠劑在40X^/75%RH下存儲(chǔ)于鋁袋的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，200單位/批次No.90905-0603-26.<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>n.d.=未測(cè)此外，組合物在包括10個(gè)受試者的消費(fèi)者測(cè)試中被測(cè)試。本發(fā)明的錠劑組合物與商用產(chǎn)品"Commit"進(jìn)行比較。2.5/5顯示本發(fā)明的組合物含有2.5mg的尼古丁，并有約5分鐘的崩解時(shí)間。3.5/15顯示本發(fā)明的組合物含有3.5mg的尼古丁，并有約15分鐘的崩解時(shí)間。下面的注釋是關(guān)于"時(shí)間與效果"的:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>結(jié)果顯示15分鐘的崩解時(shí)間導(dǎo)致產(chǎn)品太長(zhǎng)的"時(shí)間與效果"，而5分鐘的崩解時(shí)間的產(chǎn)品是可接受的。參考所有說明書中提到的專利和出版物對(duì)本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。所有專利和出版物通過好像每個(gè)出版物都詳細(xì)并獨(dú)立地被表示以通過引用被結(jié)合的相同程度的引用結(jié)合到本文中。盡管本發(fā)明及其優(yōu)勢(shì)已被詳細(xì)描述，但應(yīng)理解本文可進(jìn)行各種變化、替代和改造而不背離如所附權(quán)利要求定義的發(fā)明精神和范疇。此外，不希望本申請(qǐng)的范疇局限于說明書描述的工藝、機(jī)器、加工、材料組合物、手段、方法及步驟的特殊實(shí)施方案。因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容容易理解，工藝、機(jī)器、加工、材料組合物、手段、方法及步驟，其目前存在的或稍后發(fā)展的基本執(zhí)行與本文所述相應(yīng)實(shí)施方案相同功能的或基本達(dá)到與本文所述相應(yīng)實(shí)施方案相同結(jié)果的，可以根據(jù)發(fā)明被利用。權(quán)利要求1.尼古丁-纖維素組合和一種或多種的藥物上可接受的賦形劑用于制備錠劑組合物以達(dá)到將固體劑型應(yīng)用于受試者口腔后尼古丁作用快速開始的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求的用途，其中在不超過251C的溫度避光存儲(chǔ)下，組合物保質(zhì)期是24個(gè)月或更長(zhǎng)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中錠劑組合物體內(nèi)分解時(shí)間是15分鐘或更快。4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物一一當(dāng)接受本文所述的體外分解測(cè)試時(shí)一一在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)釋放尼古丁，其釋放率相應(yīng)地為每分鐘組合物中總含量的7.5°/。w/w或更多。5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)的釋放率是每分鐘組合物中總含量的10°/曙"或更多，比如11。/。w/w或更多、Uy。w/w或更多、13。/。w/w或更多、14。"/w或更多、15y。w/w或更多。6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所述在試驗(yàn)開始后頭兩分鐘內(nèi)的釋放率是每分鐘組合物中總含量的17y。w/w或更多，比如18°/。w/w或更多、19%w/w或更多、20%w/w或更多、21%w/w或更多、22%w/w或更多、23。/。w/w或更多、24。/。w/w或更多、25。/。w/w或更多。7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物中尼古丁總含量的至少65。/。w/w，比如至少70。/。w/w，當(dāng)接受本文所述的體外分解測(cè)試時(shí)在5分鐘內(nèi)釋放。8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物中尼古丁總含量的至少75。/。w/w,比如至少85Xw/w，當(dāng)接受本文所述的體外分解測(cè)試時(shí)在IO分鐘內(nèi)釋放。9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中在給受試者給藥組合物后至多5分鐘比如最多2.5分鐘，尼古丁作用開始。10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中尼古丁-纖維素組合的纖維素含有內(nèi)部空隙和/或孔。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述空隙和/或孔至少部分含有所述尼古丁。12.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中纖維素是來自植物、藻類、細(xì)菌、真菌或其組合的纖維素。13.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中纖維素表面積至少為0.7m2/g。14.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中纖維素是包括微晶纖維素的晶體纖維素。15.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所迷纖維素是選自由AVICEL等級(jí)PH-IOO，PH-102,PH-103，PH-105，PH-112，PH-113，PH-200,PH-300,PH-302,VIVACEL等級(jí)101，102，12，20和EMOCEL等級(jí)50M和90M等等及其混合物組成的組的微晶纖維素。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的用途，其中所述微晶纖維素是合成的或半合成的纖維素，或者來自天然纖維素。17.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中纖維素的平均粒徑范圍是從約15到約25(Vm。18.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中尼古丁至少部分吸附到纖維素上。19.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物中尼古丁-纖維素組合的濃度至少約2%w/w，如范圍在約2。/。w/w到約98°/。w/w，從約2%到約96%w/w,從約2%到約95%w/w，從約3%到約90%w/w，從約4%到約85%w/w，從約5°/。到約80Ww，從約5闊約75°/。w/w，從約5%到約70%w/w，從約7.5%到約65%w/w。20.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物中尼古丁-纖維素組合的濃度從約2。/。w/w到約20%w/w，例如從約4。/。w/w到約19%w/w，從約5。/。w/w到約18%w/w,從約6。/。w/w到約17%w/w，從約7°/。w/w到約16。/。w/w或從約8。/。w/w到約15°/。w/w。21.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物中尼古丁的濃度至少約0.01%w/w，如范圍在約0.05到約75%w/w，從約0.1到約70%w/w,從約0,3到約70%w/w，從約0.4到約50%w/w，從約0.1%w/w到約50%w/w，從約0.5%w/w到約45%w/w，從約1.0%w/w到約40%w/w，從約1.5Mw/w到約35%w/w，從約2'"/w到約30%w/w，從約2.5%w/w到約25%w/w，從約2.5%w/w到約20%w/w，從約3%w/w到約15%w/w。22.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物中尼古丁的濃度范圍在約0.1。/。w/w到約15%的，例如從約O.lWw到約14%w/w，從約0.1。/。w/w到約13%w/w，從約0.1。/。w/w到約12°/0w/w，從約0.l%w/w到約ll%w/w，從約0.ly。w/w到約10%w/w,以尼古丁游離堿計(jì)算。23.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所述尼古丁以約0.l%w/w到約90W/w的濃度存在。24.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物中尼古丁含量從約0.5mg到約10mg，例如約1mg到約8mg，從約1.5mg到約7.5mg，從約2mg到約5mg，從約2.5mg到約5mg，，從約3到約10mg，從約3到約7.5mg，或從約3mg到纟々5mg，侈寸:i(口，約l,5mg，約2mg,約2.5mg,約3mg，約3.5mg,約4mg，約5mg或約6mg,以尼古丁游離堿計(jì)算。25.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物含有1.25mg的以尼古丁游離堿計(jì)算的尼古丁。26.根據(jù)權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)的用途，其中組合物含有2.5mg的以尼古丁游離堿計(jì)算的尼古丁。27.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的用途，其中組合物含有5mg的以尼古丁游離堿計(jì)算的尼古丁。28.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中所述尼古丁選自由尼古丁堿、尼古丁氫氯化物、尼古丁二氫氯化物、尼古丁單酒石酸鹽、尼古丁酒石酸氫鹽、尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅如尼古丁氯化鋅一水合物和尼古丁水楊酸鹽組成的組。29.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中尼古丁-纖維素組合中尼古丁是其游離堿的形式。30.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物進(jìn)一步含有一種或多種緩沖劑。31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中一種或多種緩沖劑選自由醋酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、檸檬酸鹽如堿金屬的檸檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氬鹽和硼酸鹽及其混合物組成的組。32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的用途，其中一種或多種緩沖劑以約0.l°/。w/w到約10°/。w/w，例如從約0.5%w/w到約5°/。w/w,例如從約0.75。/。w/w到約4%w/w,從約0.75。/。w/w到約3%w/w,或從約"w/w到約2。/。w/w的濃度存在。33.根據(jù)權(quán)利要求31或32的用途，其中一種或多種緩沖劑被用薄膜涂層涂敷。34.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物進(jìn)一步含有一種或多種甜味劑，例如糖醇包括木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇和/或異麥芽糖醇，或人造甜味劑例如阿斯巴甜、安賽蜜或糖精。35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中一種或多種甜味劑的濃度至少約0.05%，例如從約0.075。"/w到約5%w/w，或從約5%到約35%w/w,例如從約10%w/w到約35%w/w，從約15%w/w到約35%w/w或從約20%w/w到約30%w/w。36.根據(jù)前迷任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物進(jìn)一步含有一種或多種抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、丁羥茴醚、丁基羥基甲苯、倍他胡蘿卜素、生育酚、沒食子酸丙酯。37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中一種或多種抗氧化劑以從約(0.05°/。w/w到約0.3%w/w,例如，從約0.1%w/w到約0.25%w/w或從約0.15%w/w到約0.2%w/w的濃度存在。38.根據(jù)權(quán)利要求36或37的用途，其中組合物中一種或多種抗氧化劑濃度是從約0.025%w/w到約0.15%w/w，例如從約0.075%w/w到約0.(1°/。w/w。39.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物含有一種或多種調(diào)味劑，比如薄荷醇香料、桉樹、薄荷香料和/或L-薄荷醇。40.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其中口香糖組合物中調(diào)味劑總濃度為從約0.5%w/w到約12%w/w，從約1%w/w到約10%w/w，從約1.5%w/w到約9%w/w或從約2%w/w到約8%w/w。41.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中尼古丁-纖維素組合中藥物上可接受的鹽、溶劑化物、或復(fù)合體的尼古丁濃度最多是70°/flw/w，例如最多(60%w/w,最多50°/。w/w，最多45%w/w，最多約40^v/w，最多約35%w/w，最多約30。/。w/w，最多約25。/。w/w，最多約20。/。w/w，最多約15°/。w/w，最多約12.5°/。w/w，最多約10。/。w/w，最多約9.5°/。w/w，最多約9%w/w，最多約8.5Mw/w或最多約8%w/w，濃度以尼古丁堿計(jì)算。42.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中尼古丁-纖維素組合中尼古丁濃度是從約3°/。w/w到約20%w/w，例如從約4%w/w到約19%w/w,從約(5%w/w到約18°/dw/w，從約6%w/w到約17%w/w，從約7°/。w/w到約16%w/w或從約8%w/w到約15%w/w。43.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物含有藥物上可接受的賦形劑，例如填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、防粘劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)整劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、掩味劑、甜味劑等等。44.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中一種或多種防粘劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑選自由滑石、硬脂酸鹽和包括硬脂酸鎂的其鹽、和硅石、及其混合物組成的組。45.根據(jù)權(quán)利要求43或44的用途，其中組合物含有的滑石濃度從約0.5%w/w到約10%w/w，例如從約1%w/w到約8%w/w，從約1.25%w/w到約6%w/w或從約1.5%w/w到約4%w/w。46.根據(jù)權(quán)利要求43-45任一項(xiàng)的用途，其中組合物含有的硬脂酸鎂濃度從約0.1%w/w到約5%w/w，例如，從約0.2°/。w/w到約4%w/w,從約0.3°/。w/w到約3.5%w/w或從約0.5%w/w到約3%w/w。47.根據(jù)權(quán)利要求43-46任一項(xiàng)的用途，其中組合物含有的硅石濃度從約0.1%w/w到約4%w/w，例如從約0.2%w/w到約3%w/w，從約0.3%w/w到約2%w/w或從約0.4%w/w到約1.5°/。w/w。48.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，其中組合物在給藥受試者后用AUC。一無窮大(測(cè)試的組合物)/AUC。-無窮大(Nicorette)x100%計(jì)算出來的相對(duì)生物利用率至少是120%,例如至少是約130%、至少是約140%或至少是約150%-條件是該組合物和Nicorette⑧含有相同數(shù)量的以游離堿形式計(jì)算的尼古丁。49.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，為了治療和/或預(yù)防尼古丁上瘊。50.含有如權(quán)利要求1-49任一項(xiàng)定義的尼古丁-纖維素組合和一種或多種藥物上可接受的賦形劑的組合物。51.制備權(quán)利要求1-50任一項(xiàng)定義的組合物的方法，包括將尼古丁-纖維素組合和一種或多種藥物上可接受的賦形劑混合以及將得到的混合物通過壓縮制成藥片。全文摘要含有尼古丁的組合物，該組合物提供尼古丁的快速釋放。尼古丁以尼古丁-纖維素組合的形式存在。組合物設(shè)計(jì)成口腔給藥，在口腔中尼古丁從組合物中快速釋放，并且有效地通過口腔黏膜吸收。該組合物是錠劑并具有非常好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K31/465GK101437496SQ200780016225公開日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年3月16日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者A·克里斯坦森,A·?？巳麪査?H·翰松申請(qǐng)人:尼科諾瓦姆股份公司