具有減少的感官干擾的含尼古丁固體劑型的制作方法【專利摘要】本發(fā)明提供了用于在口腔中釋放尼古丁的固體藥物劑型，所述固體藥物劑型包含由至少一個膜包衣包封的芯，其中所述芯包含尼古丁，并且其中所述膜包衣包含至少一種成膜聚合物和至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分，并且其中所述至少一個膜包衣缺乏尼古丁且缺乏緩沖劑?！緦＠f明】具有減少的感官干擾的含尼古丁固體劑型【
技術領域：
】[0001]本發(fā)明涉及預期用于在口腔中釋放尼古丁的固體藥物劑型，此類劑型與用于減少一種或多種感官干擾感覺的裝置一起提供?！?br>背景技術：
】[0002]煙草依賴性及其減少是期望目標。近年來，隨著對吸食煙草的有害影響的認識，政府部門和各種健康團體以及其它相關組織已經(jīng)開展了許多運動和項目來宣傳有關吸食煙草引起的不利健康影響的信息。此外，由于認識到這種有害影響，已經(jīng)有許多項目涉及嘗試減少吸煙發(fā)生率。[0003]尼古丁是一種有機化合物并且是煙草的主要生物堿。尼古丁是香煙、雪茄、鼻煙等中使用的煙草中的主要成癮成分。尼古丁還是成癮藥物，并且吸煙者特征性地表現(xiàn)出在成功戒煙一段時間后有強烈的復吸傾向。尼古丁是位列咖啡和茶中的咖啡因后全世界第二最常用藥物。[0004]吸食煙草的主要問題是牽涉到許多健康問題。根據(jù)疾病預防控制中心，估計在2009年全世界吸煙相關疾病每年引起大約5百萬例死亡，并且目前趨勢顯示到2030年煙草使用每年將引起超過8百萬例死亡。在美國，煙草使用負責約五例死亡中的一例，這意味著每年約450000例死亡。在許多大型欠發(fā)達國家，煙草相關死亡的發(fā)病率甚至更高。在美國，吸香煙在生產(chǎn)力損失中花費約1000億美元，并且在健康護理開支中花費約1000億美元。[0005]事實上，現(xiàn)已認識到過度吸煙是全世界的主要健康問題之一。吸食煙草的這種可怕后果已迫使許多醫(yī)學協(xié)會和衛(wèi)生當局采取非常有力的行動來反對使用煙草。[0006]即使當今許多發(fā)達國家中吸食煙草正在減少，但還是難以預見社會如何才能擺脫這種世界第二最常用藥物。在許多國家，特別是在欠發(fā)達國家，吸煙發(fā)病率仍然在上升。[0007]重度吸煙者能夠做的最有利的事是完全戒煙或至少減少他/她吸煙的頻率。然而經(jīng)驗顯示，大多數(shù)吸煙者發(fā)現(xiàn)這極其困難，因為通常吸食煙草會導致依賴性障礙或成癮。世界衛(wèi)生組織(“WHO”)在其國際障礙分類(Internat1nalClassificat1nofDisorders)中具有稱為煙草依賴的診斷。其它組織如美國精神病學協(xié)會(AmericanPsychiatricAssociat1n)稱為尼古丁依賴。通常認為，戒煙的這些困難是因那些重度吸煙者依賴尼古丁所致。然而，與健康相關的最重要的風險因素是在煙草燃燒過程中形成的物質，諸如致癌的焦油產(chǎn)物、一氧化碳、N-亞硝胺、醛和氰氫酸。[0008]尼古丁的作用[0009]尼古丁是源自煙草植物的使人成癮的生物堿C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作殺昆蟲劑。施用尼古丁(例如，以吸食香煙、雪茄或煙斗的形式)可為吸煙者帶來愉悅感。然而，吸煙具有健康危害，因此，希望制定以令人愉悅并無害的方式來施用尼古丁的替代方法，所述方法可用于促進戒煙和/或用作吸煙的替代物。[0010]吸食香煙時，尼古丁迅速吸收進吸煙者的血液中并在吸入后約十秒內到達大腦。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到滿足感或快感。滿足感通常在吸香煙的過程中以及其后一段時間持續(xù)。吸煙的有毒、中毒、致癌和成癮性質已提供了開發(fā)可用于打破吸香煙陋習的方法、組合物和方式的強烈動機。[0011]尼古丁替代產(chǎn)品[0012]一種減少吸煙的方式是以與吸煙不同的形式或方式提供尼古丁，并且已開發(fā)了一些產(chǎn)品來滿足這種需要。含尼古丁的制劑近年來已成為煙草依賴的主要治療劑。采用目前已知的產(chǎn)品實現(xiàn)降低吸煙發(fā)生率的成功率相對較小?，F(xiàn)有技術涉及行為途徑和藥理學途徑兩者。在最初采用某些行為或藥理學途徑戒煙而個別降低了吸煙發(fā)生率的煙草吸食者中，多于80%的煙草吸食者通常在約一年的時間內復吸和恢復吸煙陋習到他們原先的吸煙率。[0013]在市場上可獲得一些方式和形式的尼古丁替代品用于幫助希望戒煙的那些人。已經(jīng)描述了若干用于消除受試者使用煙草欲望的方法和方式，該方法和手段包括給受試者施用尼古丁或其衍生物的步驟，如在例如以下專利中所述:美國專利號5,810,018((oralnicotine-containingspray)含尼古丁的經(jīng)口噴霧劑)、美國專利號5,939，100((nicotine-containingmicrospheres)含尼古丁的微球體)和美國專利號4,967,773((nicotine-containinglozenge)含尼古丁的淀劑)。[0014]含尼古丁的滴鼻劑已得到報道(Russell等人，BritishMedicalJournal《英國醫(yī)學雜志》,第286卷,第683頁(1983)Jarvis等人，Brit.T.0fAddict1n《英國癥癖雜志1，第82卷，第983頁(1987))。然而，滴鼻劑難以施用并且在工作或其他公共場所使用不方便。通過噴霧直接遞送到鼻腔內來施用尼古丁由美國專利號4，579，858、DE3241437和W093/12764已知。然而，使用鼻腔尼古丁制劑可能存在鼻腔局部刺激。這種施用困難還會導致所施用的尼古丁的量無法預計。[0015]已經(jīng)報道了用于透皮施用尼古丁的皮膚貼劑的使用(Rose,inPharmacologicTreatmentofTobaccoDependence,(1986)pp.158-166，HarvardUniv.Press)。如今廣泛使用的含尼古丁的皮膚貼劑會引起局部刺激，并且尼古丁的吸收緩慢且受皮膚血液流速的影響。[0016]另外，如美國專利號5，167,242中提示的，類似香煙的吸入裝置已知可用于攝取尼古丁蒸氣。所述手段和方法解決了與尼古丁成癮相關的問題。[0017]用作吸煙替代品和/或戒煙助劑且基于尼古丁的一種成功產(chǎn)品是口香糖Nicoreiic'。該產(chǎn)品是經(jīng)食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministrat1n,FDA)批準的第一類尼古丁替代形式中的一種，并且仍然為最常用的一種尼古丁替代品。Nicorette?口香糖已在約60個國家上市好幾年。在這種口香糖中，尼古丁以分散于口香糖膠基中的與不溶性陽離子交換劑(離子交換樹脂)的復合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁從口香糖中緩慢釋放，并且根據(jù)咀嚼技術(即緩慢咀嚼或積極咀嚼)在約30分鐘后可達到與吸食香煙時類似的血漿水平。與該產(chǎn)品相關的專利是例如美國專利號3，877，468、美國專利號3，901，248和美國專利號3，845，217。[0018]旨在供口服的藥物通常以諸如片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑或顆粒劑的固體形式提供?？焖偃芙馄瑒┩ǔＴ谄渲刑峁┱谭推瑒┎磺袑嶋H(例如對于兒科患者)的藥物施用中采用。本領域的幾位工作者已探究快速崩解片劑，例如美國專利號6，106，861和6,024,981以及PCT申請?zhí)朩099/47126。[0019]目前在市場上可獲得的用于尼古丁口內遞送的藥物片劑包括Commit'錠劑或NiQuitin*淀齊Li(由GlaxoSmithKline制造的含尼古丁片劑),和NicoretteMicrotab?舌下片(由McNeilAB制造的含尼古丁片劑)。許多使用所述片劑的受試者經(jīng)歷由尼古丁和/或賦形劑誘導的感官干擾感覺。[0020]因此，盡管在口腔中和/或在咽內來自固體藥物劑型的尼古丁釋放是施用尼古丁的方便手段，但由尼古丁和/或劑型的非活性賦形劑誘導的感官干擾感覺的充分減少仍是未解決的問題。[0021]現(xiàn)有技術及其問題[0022]上述用于尼古丁口內遞送的藥物片劑中看起來可對減少感官干擾感覺具有作用的成分，包含一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑。因此，所述一種或多種調味劑和所述一種或多種甜味劑無法充分促成減少與來自片劑的口內遞送相關的感官干擾感覺。一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑為何無法充分促成減少所述感官干擾感覺的一種可能原因可能是尼古丁必須溶解于唾液中，以便被吸收。一旦尼古丁溶解于唾液中，由尼古丁誘導的感官干擾感覺就無法減少。這同樣適用于誘導感官干擾感覺的賦形劑。[0023]在2007年6月22日由ShaguftaKhan,PrashantKataria,PremchandNakhat和PramodYeole在AAPSPharmSciTech《美國藥學科學家協(xié)會藥物科技期刊》中發(fā)表的論文“TasteMaskingofOndansetronHydrochloridebyPolymerCarrierSystemandFormulat1nofRapid-DisintegratingTablets(鹽酸昂丹司瓊通過聚合物載體系統(tǒng)的掩味和快速崩解片劑配制)，公開了止吐藥鹽酸昂丹司瓊的苦味的掩味和隨后的掩味藥物的快速崩解片劑(RDT)配制。此類掩味通常稱為微膠囊包封，被認為在目前背景下是不滿意的。這是因為顆粒在口中由片劑崩解后不旨在在口腔中釋放API。因此，根據(jù)上述論文的個別粒子或顆粒的包衣無法解決目前問題。為了成為有效的NRT產(chǎn)品，如果經(jīng)口施用，則尼古丁必須主要由口腔粘膜吸收。[0024]煙草工業(yè)已知薄荷醇壓倒在吸煙過程中煙草的澀味并減輕尼古丁的刺激效應，與尼古丁協(xié)同相互作用，刺激三叉神經(jīng)以引發(fā)煙草產(chǎn)品的“嗜好”應答，并且制備低焦油、低尼古丁煙草產(chǎn)品對于吸煙者比相應不含薄荷醇的煙草產(chǎn)品更可接受。參見Menthol’spotentialeffectsonnicotinedependence:atobaccoindustryperspective(薄荷酉享對尼古丁依賴的潛在作用:煙草工業(yè)前景)”,ValerieBYerger,TobaccoControl《煙草控制》2011;20(增刊2):1i29eii36.do1:10.1136/tc.2010.041970。然而，該出版物未公開薄荷醇用于減少固體藥物劑型中的一種或多種感官干擾感覺的任何用途，所述固體藥物劑型的特征在于它與用于減少尼古丁在口腔中的釋放的至少一個膜包衣一起提供。此外，本發(fā)明涉及膜包衣、調味劑和/或甜味劑的組合在用于在口腔中釋放尼古丁的固體藥物劑型中的令人驚訝的效應，且并不限于薄荷醇的使用。[0025]因此，存在對進一步減少所述感官干擾感覺的方便且更有效的方式的需要。特別地，存在對適于在人中使用的尼古丁替代療法的需要，當經(jīng)口施用時，所述尼古丁替代療法具有改善的耐受性。[0026]EP1430896(KYUKYUYAKUHINK0GY0KK)公開了其中含尼古丁層針對兩個包衣進行層合的多層合膜。然而，它未公開該制劑包含用于減少感官干擾感覺的任何組分。[0027]W003003957(LAVIPHARMALABINC)公開了快速溶解口腔粘膜藥物遞送裝置，其包括設置在兩個防潮包衣之間的粘膜含藥物表面-包衣-成型內層。它未公開兩個防潮包衣缺乏藥物。[0028]W02004056363(NIC0N0VUMAB等人)公開了可包衣有成膜聚合物的含尼古丁微粒材料。它未公開該聚合物可缺乏尼古丁。[0029]EP1666030(PFIZERHEALTHAB)公開了含尼古丁錠劑。它未公開這些錠劑可與包含成膜聚合物的膜包衣一起提供，另外所述膜包衣缺乏尼古丁且缺乏緩沖劑。[0030][0031]以下定義適用于對與以下定義的那些表達類似的表達加以必要的變通。[0032]術語“活性藥物成分(API)”也稱為藥物物質，在本文中旨在指用于制造藥物(醫(yī)學)產(chǎn)品的物質或物質混合物，并且當用于藥物生產(chǎn)時，所述物質或物質混合物變成藥物產(chǎn)品的活性成分。此類物質旨在提供在疾病診斷、治愈、緩和、治療或預防中的藥理學活性或其它直接效應，或影響身體的結構和功能。[0033]術語“口內”在本文中旨在指在口腔內。[0034]術語“釋放”在本文中作為動詞意指API(此處尼古丁)從其劑型中釋放，并且使得API以溶解形式可獲得以用于后續(xù)吸收。術語“釋放”作為名詞應相應地加以理解。[0035]術語“感官干擾感覺”在本文中旨在指在口腔中感知為負面的感覺。此類感覺的非限制性例子是刺激、辛辣、味覺改變和味覺阻斷、灼熱感、澀味、苦味和麻刺感、異味諸如酸味、咸味、金屬味、肥皂味、霉味、硫磺味、辣味、脂肪味和惡臭味。所述感官干擾感覺可由API(此處尼古丁)或非活性賦形劑誘導。特別由尼古丁誘導的此類感覺的非限制性例子是刺激、辛辣、灼熱感、苦味和麻刺感、異味諸如酸味、咸味、金屬味、肥皂味、脂肪味和惡臭味。本專利申請包含與其感知的強度無關的感官干擾感覺。[0036]術語“感官干擾物質”在本文中旨在指可誘導感官干擾感覺的物質。感官干擾物質可包含API(此處尼古丁)和非活性賦形劑。物質是否誘導感官干擾感覺可通過本領域已知的方法進行確定，所述方法例如常用的表征食物和飲料例如葡萄酒的感官參數(shù)的方法。此類方法的非限制性例子例如在下述參考文獻中找到:“SensoryEvaluat1nApracticalHandbook《感官評價實踐手冊》”,SarahE.Kemp,TraceyHollowood和JoanneHort,威立-布萊克維爾出版集團(Wiley-Blackwell)2011年,“SensoryEvaluat1nTechniques《感官評價技術》，第四版，MortenC.Meilgaard,GailVanceCiville和B.ThomasCarr,CRC出版社(CRCPress)2007年，和“SensoryEvaluat1nofFood,PrinciplesandPractices《食品感官評價原理及實踐》，第二版”，HarryT.Lawless和HildegardeHeymann,斯普林格出版社(Springer)2010年。[0037]術語“異味”在本文中旨在指令人不快的味道或令人不快的余味。[0038]術語“包封”在本文中旨在指完全或部分涵蓋。[0039]術語“芯”在本文中旨在指未包衣的固體藥物劑型。換言之，芯是將包衣放置于其上以獲得包衣的固體藥物劑型的事物。還可以說芯由包衣包封，以獲得包衣的固體藥物劑型?！?br/>發(fā)明內容】[0040]本發(fā)明尋求解決需要減少一種或多種感官干擾感覺的問題，所述一種或多種感官干擾感覺通過來自含尼古丁的固體藥物劑型在口腔中釋放的一種或多種感官干擾物質誘導。[0041]因此，本發(fā)明提供了用于在口腔中釋放尼古丁的固體藥物劑型，所述固體藥物劑型包含由至少一個膜包衣包封的芯，其中該芯包含尼古丁，并且其中該膜包衣包含至少一種成膜聚合物和至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分。[0042]任選地，劑型可包含另外的API，例如乙酸鋅及其它含鋅鹽或含鋅絡合物。[0043]所述感官干擾感覺中的減少應優(yōu)選不顯著惡化尼古丁或API的藥物效應。[0044]本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的治療系統(tǒng)連同一種或多種另外的尼古丁替代療法(例如經(jīng)皮貼劑、口香糖、口噴劑等等)的治療系統(tǒng)。[0045]本發(fā)明的劑型和治療系統(tǒng)可在人類醫(yī)學中用于治療疾病，所述疾病選自煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、圖雷特綜合征、潰瘍性結腸炎和戒煙后體重增加?！揪唧w實施方式】[0046]呈現(xiàn)的固體藥物劑型主要在口中侵蝕，由此尼古丁被釋放且暴露于口內感覺感受器，例如味覺感受器和三叉神經(jīng)感受器。優(yōu)選地，尼古丁基本上由口腔的粘膜吸收。所述藥物劑型的非限制性例子是預期在口腔中完全溶解的片劑劑型，諸如錠劑、舌下片、頰含片和口腔崩解片。所述固體藥物劑型不旨在被吞咽。[0047]尼古丁優(yōu)選用于治療煙草依賴。[0048]尼古丁可以任何藥用形式，例如尼古丁鹽、游離堿形式的尼古丁、尼古丁衍生物諸如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁包合絡合物或任何非共價結合的尼古丁、與沸石結合的尼古丁、與纖維素包括微晶纖維素或淀粉微球體結合的尼古丁和/或其混合物。[0049]目前的問題還是某些賦形劑的特別關注，所述賦形劑的非限制性例子是緩沖劑例如碳酸鹽(包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽)，甘氨酸鹽，不同的磷酸鹽系統(tǒng)例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；和磷酸三鉀，磷酸氫二鉀，甘油磷酸鹽或堿金屬(諸如鉀或鈉、或銨)的檸檬酸鹽，例如檸檬酸三鈉和檸檬酸三鉀，不同的氫氧化物，氨基酸及其混合物，以及其它可誘導感官干擾感覺的賦形劑。[0050]當用固體藥物劑型施用API諸如尼古丁時，只要劑型保留在口中，API就持續(xù)釋放。如果不吮吸或以其它方式機械加工劑型，則與吮吸和/或以其它方式機械加工劑型相比較，更少的API和更少的賦形劑被釋放。通過停止吮吸和/或以其它方式機械加工劑型，所述感官干擾感覺通常仍無法充分減少。[0051]充分減少錠劑或舌下片的所述感官干擾感覺的一種方法可以是從口中取出劑型，并且在感官干擾感覺已充分減弱后將其放回口中。然而，這是減少所述感官干擾感覺的非常不方便的方法。對于快速溶解片劑和快速崩解片劑，該選項是不可用的，因為如果這些片劑從口中取出，則它們將四分五裂。[0052]然而，本發(fā)明的意圖是使劑型保持在口腔中直至基本上溶解或崩解時，并且仍減少感官干擾感覺。相反，如果劑型如上所述暫時從口中取出，則這不僅是非常不方便的，而且API的釋放將暫時停止，這通常是尤其不希望的，因為這可影響預期給藥方案。[0053]目前在市場上可獲得的用于尼古丁口內遞送的藥物片劑包括Commif錠劑或NiQuitin?淀齊Li(由GlaxoSmithKline制造的含尼古丁片劑)，和NicoretteMicrotab?-舌下片(由McNeilAB制造的含尼古丁片劑)。許多使用所述片劑的受試者經(jīng)歷由尼古丁和/或賦形劑誘導的感官干擾感覺。[0054]所述片劑中看起來可對減少感官干擾感覺具有作用的成分包含一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑。因此，所述一種或多種調味劑和所述一種或多種甜味劑無法充分促成減少與來自片劑的口內遞送相關的感官干擾感覺。一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑為何無法充分促成減少所述感官干擾感覺的一種原因可能是尼古丁必須溶解于唾液中，以便被吸收。一旦尼古丁在口腔中溶解，則由尼古丁誘導的感官干擾感覺就無法減少。這同樣適用于誘導感官干擾感覺的賦形劑。[0055]本發(fā)明提供了減少一種或多種感官干擾感覺的上述問題的解決方案，所述一種或多種感官干擾感覺通過來自含尼古丁的固體藥物劑型在口腔中和/或在咽內釋放的一種或多種感官干擾物質誘導。該解決方案在于提供具有用于減少一種或多種感官干擾感覺的至少一個膜包衣的所述固體劑型，所述膜包衣包含至少一種成膜聚合物和至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分，所述成膜聚合物和組分組合減少所述一種或多種感官干擾感覺中的至少一種。[0056]所述至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分可以例如但非唯一地是一種或多種調味劑和/或一種或多種甜味劑。[0057]優(yōu)選地，所述至少一個膜包衣缺乏尼古丁且缺乏任何其它API和/或缺乏任何緩沖劑。[0058]所述感官干擾感覺的減少優(yōu)選不顯著影響尼古丁的釋放。[0059]呈現(xiàn)的固體劑型的芯優(yōu)選具有50mg至2000mg，更優(yōu)選90mg至1200mg的重量。在該芯上的膜包衣優(yōu)選具有該芯重量的1%至15%的重量。[0060]膜包衣的厚度對感官干擾感覺的減少程度有影響。優(yōu)選地，膜包衣具有10至500微米，更優(yōu)選20至250微米，并且最優(yōu)選30至150微米的平均厚度。實際膜厚度依賴不同參數(shù)進行調整，所述參數(shù)諸如待減少的感官感覺、調味劑的濃度、使用的調味劑甜味化合物的類型以及其使用的相對水平和量。膜厚度可使用本領域已知的不同方法進行測量，諸如SEM(掃描電子顯微鏡檢查)、數(shù)字千分尺、X射線微斷層攝影、太赫茲脈沖成像等。還參見例如QuantitativeAnalysisofFilmCoatinginaPanCoaterBasedonIn-LineSensorMeasurements(基于線內傳感器測量的盤包衣機中的膜包衣的定量分析)，JoseD.Perez-Ramos等人，AAPSPharmSciTech《美國藥學科學家協(xié)會藥物科技期刊》2005年；6(1)論文20,Nondestructiveanalysisoftabletcoatingthicknessesusingterahertzpulsedimaging(使用太赫茲脈沖成像的片劑包衣厚度的非破壞性分析).JPharmSc1.《制藥科學雜志》2005年;94:177Y183.FitzgeraldAJ,ColeBE,TadayPF.，HancockB,MullarneyMP.X-raymicrotomographyofsoliddosageforms(固體劑型的X射線斷層攝影)。PharmTechnol.《制藥技術》2005年;29:92Y100。[0061]至少一個膜包衣的快速溶解和崩解有助于不損害尼古丁的釋放。因此，重要的是至少一個膜包衣快速溶解或崩解至基本程度，優(yōu)選地在從施用這一時刻開始小于2分鐘內，更優(yōu)選小于I分鐘內，并且最優(yōu)選小于30秒內。[0062]尼古丁釋放的時間太長可損害用戶友善性。因此，固體劑型可優(yōu)選地在從施用這一時刻開始30分鐘內，更優(yōu)選15分鐘內釋放尼古丁。[0063]成膜聚合物可以非限制性方式選自纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、以及其它成膜聚合物諸如甲基丙烯酸共聚物C型羧甲基纖維素鈉、聚右旋糖、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物(例如聚乙烯丙烯酸酯(PVA))、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)復合物諸如聚維酮、聚乙烯醇、微晶纖維素、角叉菜膠、預膠凝化淀粉、聚乙二醇、以及它們的組合。通常，如通過凝膠滲透色譜法測量的，聚合物的分子量(重量平均和/或數(shù)量平均)為1，000至10，000,000，優(yōu)選10，000至1，000,000。[0064]任選地，增塑劑可加入成膜聚合物中，以促進鋪展和成膜能力?？捎玫脑鏊軇┑睦邮歉视?，丙二醇，聚乙二醇(PEG200-6000)，有機酯諸如甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁酯，和油/甘油酯例如分級椰子油、蓖麻油和蒸餾的乙?；瘑胃视王?。另外或可替代地，可包括表面活性劑，以促進調味劑的摻入且改善包衣液體的滲透和鋪展特性。表面活性劑的非限制性例子是源自由脂肪酸酯化的聚乙二醇化脫水山梨糖醇的聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)(例如吐溫80、吐溫40、吐溫20)、月桂基硫酸鈉(SLS)、泊洛沙姆表面活性劑即基于環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物的表面活性劑、以及其它具有高HLB值的表面活性劑。[0065]防粘劑/助流劑可以非限制性方式選自化合物諸如滑石粉、硬脂酸鎂、高嶺土、膠體二氧化硅和單硬脂酸甘油酯。還可包括上述試劑以減少粘性問題。[0066]調味劑可以非限制性方式選自天然或合成調味劑或芳化劑，并且可作為液體和/或粉末添加。調味劑和芳香劑可選自從剁碎的花、葉、果皮或整個果肉的蒸餾、溶劑提取或冷榨獲得的精油，其包含醇、酯、醛和內酯的混合物；香精，其包括精油稀釋液，或共混的合成化學品的混合物，以匹配水果(例如草莓、樹莓、黑醋栗、香蕉、甜瓜、櫻桃、西番蓮果、菠蘿、桃、黑莓、芒果、番木瓜果、番石榴、越橘、云莓、紫羅蘭、石榴、梨、蘋果)的天然調味劑；釀造酒和烈酒(例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒和葡萄酒)的人工和天然調味劑；煙草、咖啡、茶、可可粉和薄荷；果汁包括從洗干擦凈的水果諸如檸檬、橙、酸橙以及其它柑橘類水果壓榨的汁；留蘭香、胡椒薄荷、檸檬香脂、冬青、肉桂、可可粉(cacoe/cocoa)、香草、甘草、薄荷醇、桉樹、茴香籽、堅果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干和姜；以及粉末和面粉。[0067]甜味劑可以非限制性方式選自合成或天然糖，即適于用作甜味劑的任何形式的碳水化合物，以及所謂的人造甜味劑諸如糖精、糖精鈉、天冬甜素例如NutraSweet?、丁磺氨或AcesulfameK*、丁磺氨鉀、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、奇異果素、應樂果甜蛋白、甜菊糖例如Steviade、紐甜、N-取代的APM衍生物、環(huán)拉酸及其鹽和阿力甜。甜味劑還可選自糖醇諸如山梨醇、木糖醇、單糖包括從甘蔗和糖用甜菜中提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖(也稱為奶糖(milksugar));山梨醇、甘露醇、甘油、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇糖漿(或氫化淀粉水解產(chǎn)物)、異麥芽、乳糖醇；以及糖的混合物包括葡萄糖漿(例如淀粉水解產(chǎn)物，含有右旋糖、麥芽糖和一系列復合糖的混合物)、轉化糖糖衆(zhòng)(例如通過轉化酶(也稱為鹿糖酶或鹿糖轉化酶(sacchrase))轉化的蔗糖，含有右旋糖和果糖的混合物)，含糖量高的糖漿例如糖蜜和蜂蜜，含有特定左旋糖、右旋糖、麥芽糖、乳糖醇、鹿糖、樹脂、糊精和更聞等的糖的混合物；以及麥芽或麥芽提取物。[0068]其它佐劑也可包括在膜的組成中，諸如著色劑、遮光劑、光澤劑、成孔劑、賦形劑穩(wěn)定劑。[0069]本發(fā)明的劑型可通過技術人員已知的多種常規(guī)技術并且使用標準設備進行制備(參見例如Lachman等人,“TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy《工業(yè)藥學的理論與實踐》”，Lea&Febiger,第3版(1986年)和“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy《雷明頓:藥學科學與實踐》”，Gennaro(編輯)，PhiladelphiaCollegeofPharmacy&Sciences(費城藥學院)，第19版(1995年))。在一個實施例中，首先使用已知的壓片技術產(chǎn)生包含尼古丁的芯，所述芯隨后用含有成膜聚合物的溶液包衣。[0070]標準混合設備可用于將本發(fā)明的組合物的組分混合在一起。混合時間段可能根據(jù)使用的設備而變化，并且技術人員在通過例行實驗決定一種或多種成分的給定組合的合適混合時間方面毫無困難。[0071]令人驚訝的是，在膜包衣基本上已從固體劑型的表面消失后，感官干擾感覺的減少仍保留。[0072]同樣令人驚訝的是，當將所述用于減少感官干擾感覺的組分摻入固體劑型的芯中，而不是將所述組分摻入膜包衣中時，所述感官干擾感覺無法充分減少。[0073]在膜包衣已溶解后，它自身對感官干擾感覺的減少具有有限的作用。用于減少所述感覺的組分例如調味劑或甜味劑自身可對感官干擾感覺的減少具有有限的作用。令人驚訝的是，膜包衣和至少一種用于減少所述感覺的另外的組分的組合效應提供了比膜包衣自身和至少一種進一步組分自身的效應總和更顯著的效應。[0074]減少感官干擾感覺暗示增加的治療堅持，這可導致增加的治療效果。[0075]實M[0076]關于本發(fā)明制劑的實施例和制造以及測試本發(fā)明制劑的下文實例是非限制性的，并且用于舉例說明本發(fā)明。按照下文權利要求在本發(fā)明的范圍內的下述實例的替代方案和變化可由本領域的技術人員進行。按照下文實例的成分可換成等價成分。在給出的實例中的片劑芯和膜包衣的組合是任意的。任何膜包衣均可與任何片劑芯組合。[0077]實例I[0078]制造方法[0079]關于片劑芯分批的組成在下表Al中給出。材料使用具有Imm篩目大小的振動篩進行篩分，并且其后根據(jù)本領域已知的方法例如使用雙錐混合機共混10至30分鐘。隨后借助于直接壓縮將共混的材料壓縮成片劑。粉末壓縮可例如使用具有15_圓形凹沖頭的旋轉壓片機進行。將片劑壓縮至足夠的硬度，以允許可接受的包衣過程且實現(xiàn)所需的體內溶解時間。[0080]表1A:片劑芯的組分。[0081]【權利要求】1.一種用于在口腔中釋放尼古丁的固體藥物劑型，所述固體藥物劑型包含由至少一個膜包衣包封的芯，其中所述芯包含尼古丁，并且其中所述膜包衣包含至少一種成膜聚合物和至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分，并且其中所述至少一個膜包衣缺乏尼古丁且缺乏緩沖劑。2.根據(jù)權利要求1所述的劑型，其特征在于它包含至少一種另外的活性藥物成分，諸如鋅鹽或鋅絡合物。3.根據(jù)權利要求1或2所述的劑型，其特征在于在施用時，所述尼古丁基本上可由口腔的粘膜和/或咽的粘膜吸收。4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的劑型，其特征在于所述至少一個膜包衣優(yōu)選具有10至500微米，更優(yōu)選20至250微米，并且最優(yōu)選30至150微米的厚度，和/或所述芯優(yōu)選具有50mg至2000mg，更優(yōu)選90mg至1200mg的重量，和/或所述膜包衣優(yōu)選具有所述芯重量的1%至15%的重量。5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的劑型，其特征在于所述感官干擾感覺選自刺激、辛辣、味覺改變和味覺阻斷、灼熱感、澀味、苦味和麻刺感、以及異味諸如酸味、咸味、金屬味、肥皂味、霉味、硫磺味、辣味、脂肪味和惡臭味，優(yōu)選地刺激、灼熱和苦味。6.根據(jù)權利要求5所述的劑型，其特征在于所述感官干擾感覺選自刺激、辛辣、灼熱感、苦味和麻刺感、異味諸如酸味、咸味、金屬味、肥皂味、脂肪味和惡臭味。7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的劑型，其特征在于所述一種或多種感官干擾感覺由所述尼古丁誘導。8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的劑型，其特征在于所述尼古丁為選自以下的形式:尼古丁鹽、游離堿形式的尼古丁、尼古丁衍生物諸如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁包合絡合物、任何非共價結合的尼古丁、與沸石結合的尼古丁、與纖維素包括微晶纖維素或淀粉微球體結合的尼古丁、以及它們的混合物。9.根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的劑型，其特征在于所述一種或多種感官干擾感覺由所述劑型的一種或多種賦形劑誘導。10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的劑型，其特征在于它是錠劑、舌下片、頰含片、口腔崩解片或任何其它片劑，由此在施用時，所述尼古丁能夠在所述口腔中完全溶解。11.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的劑型，其特征在于所述至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分包含一種或多種調味劑，或由一種或多種調味劑組成。12.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的劑型，其特征在于所述至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分包含一種或多種甜味劑，或由一種或多種甜味劑組成。13.根據(jù)權利要求1至12中任一項所述的劑型，其特征在于所述至少一種用于減少一種或多種感官干擾感覺的組分包含一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑，或由一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑組成。14.根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的劑型，其特征在于所述一種或多種成膜聚合物選自纖維素醚諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、以及其它成膜聚合物諸如甲基丙烯酸共聚物C型羧甲基纖維素鈉、聚右旋糖、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物諸如聚乙烯丙烯酸酯(PVA))、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)復合物諸如聚維酮、聚乙烯醇、微晶纖維素、角叉菜膠、預膠凝化淀粉、聚乙二醇、以及它們的組合。15.根據(jù)權利要求11至13中任一項所述的劑型，其特征在于所述一種或多種調味劑選自天然或合成調味劑或芳化劑，并且可作為液體和/或粉末添加，并且它們可選自:從剁碎的花、葉、果皮或整個果肉的蒸餾、溶劑提取或冷榨獲得的精油，所述精油包含醇、酯、醛和內酯的混合物；香精，其包括精油稀釋液，或共混的合成化學品的混合物以匹配水果(例如草莓、樹莓、黑醋栗、香蕉、甜瓜、櫻桃、西番蓮果、菠蘿、桃、黑莓、芒果、番木瓜果、番石榴、越橘、云莓、紫羅蘭、石榴、梨、蘋果)的天然調味劑；釀造酒和烈酒(例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒和葡萄酒)的人工和天然調味劑；煙草、咖啡、茶、可可粉和薄荷；果汁，包括從洗干擦凈的水果諸如檸檬、橙和酸橙以及其它柑橘類水果壓榨的汁；留蘭香、胡椒薄荷、檸檬香脂、冬青；肉桂、可可粉、香草、甘草、薄荷醇、桉樹、茴香籽、堅果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干和姜；以及粉末和面粉，以及它們的組合。16.根據(jù)權利要求12或13所述的劑型，其特征在于所述一種或多種甜味劑選自合成或天然糖，即適于用作甜味劑的任何形式的碳水化合物，以及所謂的人造甜味劑諸如糖精、糖精鈉、天冬甜素、丁磺氨或丁磺氨K、丁磺氨鉀、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、奇異果素、應樂果甜蛋白、甜菊糖、紐甜、N-取代的APM衍生物、環(huán)拉酸及其鹽和阿力甜，糖醇例如山梨醇、木糖醇、單糖包括從甘蔗和糖用甜菜中提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖(也稱為奶糖)；山梨醇、甘露醇、甘油、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇糖漿(或氫化淀粉水解產(chǎn)物)、異麥芽、乳糖醇；以及糖的混合物包括葡萄糖漿(例如淀粉水解產(chǎn)物，含有右旋糖、麥芽糖和一系列復合糖的混合物)、轉化糖糖漿(例如通過轉化酶(也稱為蔗糖酶或蔗糖轉化酶)轉化的蔗糖，含有右旋糖和果糖的混合物)，含糖量高的糖漿例如糖蜜和蜂蜜，含有特定左旋糖、右旋糖、麥芽糖、乳糖醇、蔗糖、樹脂、糊精和更高等的糖的混合物；以及麥芽或麥芽提取物，以及它們的組合。17.根據(jù)權利要求9所述的劑型，其特征在于所述一種或多種賦形劑包含一種或多種緩沖劑，所述緩沖劑選自碳酸鹽(包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽)，甘氨酸鹽，不同的磷酸鹽系統(tǒng)諸如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；和磷酸三鉀，磷酸氫二鉀，甘油磷酸鹽或堿金屬(諸如鉀或鈉、或銨)的檸檬酸鹽，例如檸檬酸三鈉和檸檬酸三鉀，不同的氫氧化物，氨基酸，以及它們的混合物，以及其它可誘導感官干擾感覺的賦形劑。18.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的劑型，其特征在于它還包含一種或多種增塑劑，諸如甘油，丙二醇，聚乙二醇(PEG200-6000)，有機酯諸如甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁酯，和油/甘油酯諸如分級椰子油、蓖麻油和蒸餾的乙酰化單甘油酯，和/或一種或多種表面活性劑，諸如源自用脂肪酸酯化的聚乙二醇化脫水山梨糖醇的聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)(例如吐溫80、吐溫40、吐溫20)、月桂基硫酸鈉(SLS)、泊洛沙姆表面活性劑即基于環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物的表面活性劑以及其它具有高HLB值的表面活性劑，和/或一種或多種防粘劑或助流劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂、高嶺土、膠體二氧化硅和單硬脂酸甘油酯，和/或一種或多種著色劑，和/或一種或多種遮光劑，和/或一種或多種光澤劑，和/或一種或多種成孔劑，和/或一種或多種賦形劑穩(wěn)定劑。和/或它們的組合。19.根據(jù)權利要求1至18中任一項所述的劑型，其特征在于所述至少一個膜包衣在施用至所述口腔時快速溶解或崩解，優(yōu)選地在從施用這一時刻開始小于2分鐘內，更優(yōu)選小于I分鐘內，并且最優(yōu)選小于30秒內。20.根據(jù)權利要求1至19中任一項所述的劑型，其特征在于所述劑型在施用至所述口腔時30分鐘內釋放所述尼古丁，優(yōu)選地在從施用這一時刻開始20分鐘內。21.根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的劑型，其特征在于所述一種或多種感官干擾感覺的減少不會使所述尼古丁和/或所述API的藥物效應明顯降低。22.根據(jù)權利要求1至21中任一項所述的劑型，其特征在于其單位劑量具有包含以下的芯:-對應于0.5mg至12mg尼古丁堿的量的尼古丁，-0-99.15%(w/w)的山梨醇，-0-99.15%(w/w)的木糖醇，-0-99.15%(w/w)的甘露糖醇，-0-1.0%(w/w)的碳酸氫鈉，-0-1.0%(w/w)的碳酸鈉，-0.05-2.5%(w/w)的調味劑，-0-0.25%(w/w)的高強度甜味劑或高強度甜味劑的組合，-0.5-2.5%(w/w)的硬脂酸鎂。23.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的劑型，其特征在于所述包衣包含約80%(w/w)的成膜聚合物，約0.3%(w/w)的表面活性劑，約8%(w/w)的高強度甜味劑或高強度甜味劑的組合，約12%(w/w)的調味劑。24.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的劑型，其特征在于所述包衣包含約80.5%(w/w)的成膜聚合物，約8%(w/w)的增塑劑，0.1%(w/w)的表面活性劑，約6%(w/w)的著色組分,約4%(w/w)的高強度甜味劑或高強度甜味劑的組合，約1.25%(w/w)的調味劑。25.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的劑型，其特征在于所述包衣包含約44.5至約97.0%(w/w)的成膜聚合物，O至約25.0%(w/w)的增塑劑，O至約0.5%(w/w)的表面活性劑，O至約10%(w/w)的著色組分，約0.5至約10%(w/w)的高強度甜味劑或高強度甜味劑的組合，約2.5至約10%(w/w)的調味劑。26.根據(jù)權利要求1至21中任一項所述的劑型，其特征在于單位劑量在所述芯和所述包衣中分別包含以毫克為單位的以下量，由此所述各自量可在+-15%(w/w)的間隔內，優(yōu)選地在+-5%(w/w)的間隔內變化:27.根據(jù)權利要求1至21中任一項所述的劑型，其特征在于單位劑量在所述芯和所述包衣中分別包含以毫克為單位的以下量，由此所述各自量可在+-15%(w/w)的間隔內，優(yōu)選地在+-5%(w/w)的間隔內變化:28.根據(jù)權利要求1-27中任一項所述的劑型，所述劑型用于治療選自以下的疾病:煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、圖雷特綜合征、潰瘍性結腸炎和戒煙后體重增加。29.根據(jù)權利要求28所述的劑型，其中所述藥物用于治療煙草或尼古丁依賴。30.根據(jù)權利要求1-27中任一項所述的劑型，所述劑型用于治療中，其中所述治療是對選自以下的疾病的處理:煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、圖雷特綜合征、潰瘍性結腸炎和戒煙后體重增加。31.根據(jù)權利要求30所述的劑型，所述劑型用于治療煙草或尼古丁依賴。32.包含根據(jù)權利要求1-31中任一項所述的劑型的治療系統(tǒng)，所述治療系統(tǒng)包含任何形式的尼古丁和用于施用尼古丁的任何其它劑型。33.用于患有疾病的患者的醫(yī)學治療的方法，所述疾病選自:煙草或尼古丁依賴、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、圖雷特綜合征、潰瘍性結腸炎和戒煙后體重增加，由此將根據(jù)權利要求1-31中任一項所述的劑型和/或根據(jù)權利要求32所述的治療系統(tǒng)經(jīng)口施用至所述患者。34.根據(jù)權利要求33所述的用于治療煙草或尼古丁依賴的方法。35.根據(jù)權利要求33或34所述的方法，其中所述劑型在施用至所述患者后保留在所述口腔中，使得所述尼古丁由口腔的粘膜和/或咽的粘膜吸收?！疚臋n編號】A61K9/28GK104053433SQ201380004947【公開日】2014年9月17日申請日期:2013年1月7日優(yōu)先權日:2012年1月5日【發(fā)明者】A·胡格斯,K·林德爾,F·尼科拉森,K·西瑞森申請人:麥克內爾股份公司