專利名稱：：改進的細菌感染治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種細菌感染的治療方法，該方法包括向人類或溫血動物給予有效劑量的時間依賴型口服抗生素。
背景技術(shù)：
：對于時間依賴型抗菌素治療，其主要要求是在整個治療期內(nèi)維持高水平的抗菌劑血濃度，最好是在最小抑菌濃度(MIC)以上。這不僅能最大限度使抗菌治療成功，而且也能將細菌耐藥性增加的風險降到最低。一個時間依賴型(也稱為濃度獨立型)口服抗生素的實例是一種用于對抗革蘭氏陰性菌(GNB)的卩-丙氨酸。(3-丙氨酸包含青霉素或青霉垸類、頭孢烯類、青霉烯類、單環(huán)p-內(nèi)酰胺類和(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑類，其中青霉素或青霉垸類包括青霉素G、青霉素M和青霉素A的同系物以及6a-青霉素、a-羧基-和a-磺基青霉素(alpha-sulfopencillins)、氨基青霉素和氧-亞氨基青霉素；頭孢烯類包括頭孢菌素、氧頭孢烯、碳頭孢烯、異頭孢烯、氮雜頭孢烯(azacephemes)和磷酸頭孢烯；青霉烯類包括碳青霉烯和氧青霉烯。(3-丙氨酸是廣泛使用的抗生素，尤其是在耳鼻喉科、支氣管肺部感染和泌尿感染治療中。具體地說，(3-丙氨酸被廣泛用于抵抗革蘭氏陽性菌(GPB)和革蘭氏陰性菌(GNB)。眾所周知，為了達到最大抗菌效果，時間依賴型抗生素的血漿濃度維持在最小抑菌濃度(MIC)以上的時間應該為給藥間隔的60%~70%。菌株按常規(guī)分為三類，每類都是根據(jù)菌株對抗生素的易感性來劃分?？咕鷦┮赘行詼y試是以給出兩個藥理學斷點的體外標準化技術(shù)為基礎。斷點是指在對抗?jié)撛诓≡w藥效和抗菌素藥代動力學結(jié)合的條件下得出的抗菌素區(qū)別濃度。通過斷點解釋易感性測試結(jié)果后可得出以下三種細菌種類敏感MIC在斷點下限以下的菌株。對于敏感微生物，抗菌素治療成功4的可能性高。中等MIC在斷點上限和斷點下限之間的菌株。對于中等微生物，抗菌素的治療效果不確定。耐藥MIC在斷點上限以上的菌株。對于耐藥性微生物，抗菌素治療失敗的可能性髙。此分類在下圖中表示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>眾所周知，時間依賴型抗生素生物半衰期通常較短，如30到60分鐘。這就是為什么時間依賴型口服抗生素的速釋藥物組合物必須在適時減少的間隔內(nèi)給藥，比如每8小時，以保證有效治療。但是，時間依賴型抗生素的血漿濃度仍快速降低至MIC以下，以致于每當MIC接近斷點值時，就無法在給藥間隔的60%70%的時間內(nèi)使得時間依賴型抗生素的血漿濃度維持在MIC值之上。就(3-丙氨酸而言，據(jù)發(fā)明人所知，其僅含一種緩釋(modifiedrelease)藥物組合物，即頭孢克洛。標準生物等效性研究結(jié)果顯示，這樣一種緩釋組合物是為了降低給藥的頻率并因此使患者更好地依從處方用藥。正如它的產(chǎn)品特性摘要(SPC，summaryofproductcharacteristics)中提到的，通常緩釋頭孢克洛的給藥間隔大約為12小時，即一天兩次，然而，對于速釋頭孢克洛則要求8小時的間隔。盡管患者的依從性通常會被提高，但是給藥頻率的降低不利于頭孢克洛的血漿濃度維持在MIC之上，這是因為每當MIC接近斷點值時，持續(xù)效果會明顯不足。本申請的發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當進行"中等菌株"(根據(jù)抗菌素易感性測試判定)治療時，維持時間依賴型抗生素的血漿濃度在MIC以上的重要性變得尤為明顯。此后，在抗菌素易感性測試中被判定為中等的菌株稱其為"中等菌株"。對抗中等菌株，常規(guī)的時間依賴型速釋或緩釋口服抗生素的抗菌治療通常不能在一段足夠的時間內(nèi)將血漿濃度維持在MIC以上，即給藥間隔時間的60%-70%，這樣可能導致治療失敗。
發(fā)明內(nèi)容因此本發(fā)明的目的在于降低抗菌治療失敗的風險，尤其是對于中等細菌菌株。本發(fā)明提供了一種細菌感染的治療方法，該方法包括向人類或溫血動物給予有效劑量的時間依賴型口服抗生素，其中所述的時間依賴型抗生素表觀消除半衰期至少為90分鐘，并且其給藥間隔在6到12個小時之間，為了最佳治療依從性，其給藥間隔優(yōu)選8到12小時之間。藥物的消除半衰期指的是藥物在血漿中的濃度降低一半所需的時間。通過在服藥后的各個時間和連續(xù)時間上測定血漿樣本中的藥物濃度來進行實驗測定時，此參數(shù)被稱為表觀消除半衰期。在一優(yōu)選實施例中，表觀消除半衰期至少為100分鐘。調(diào)節(jié)時間依賴型抗生素的量可以使時間依賴型抗生素的血漿濃度在超過60n/o的給藥間隔期內(nèi)維持在引起感染菌株的MIC之上。優(yōu)選地，時間依賴型抗生素的血漿濃度維持在MIC以上的時間最好應該為給藥間隔的歸。在一實施例中，在超過60%的給藥間隔期內(nèi)，時間依賴型抗生素的血漿濃度至少為引起感染菌株MIC的兩倍。在一優(yōu)選實施例中，在超過80%的該藥間隔期內(nèi)，時間依賴型抗生素的血漿濃度至少為引起感染菌株MIC的兩倍。兩個劑量之間的給藥間隔在6到12小時之間，優(yōu)選8到12小時之間。本治療方法可以用于人類或溫血動物口服使用的任何時間依賴型抗生素，尤其是那些選自以下種類的抗生素包括四環(huán)素類，噁唑烷酮類，A類和B類鏈霉殺陽菌素，大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素類(lincosamine)，p-丙氨酸類及其混合物。適當?shù)乃沫h(huán)素類實例包括氯四環(huán)素、氧四環(huán)素、四環(huán)素、地美環(huán)素和米諾環(huán)素。適當?shù)逆溍箽㈥柧氐膶嵗ㄔ济顾兀S及尼霉素，米卡霉素和奧斯立星以及協(xié)同菌素。適當?shù)膰f唑烷酮實例為利奈唑胺。適當?shù)拇蟓h(huán)內(nèi)酯類實例包括紅霉素、氟力索霉素、羅紅霉素、地紅霉素(活性化合物紅霉胺的前體)、克拉霉素(或6-甲氧基-紅霉素)、阿奇霉素、角沙霉素、螺旋霉素、卡波霉素、美歐卡霉素。適當?shù)牧挚擅顾仡悓嵗秊榭肆置顾?，或林可霉素。為了本發(fā)明的目的，需要了解有關(guān)任何合適的時間依賴型抗生素，包括它的基礎形式、它的藥用鹽和酯、任何多晶型物以及它們的外消旋(racemic)或?qū)τ辰Y(jié)構(gòu)體(enantiomeric)形式。在本發(fā)明的方法中使用上面引用的時間依賴型抗生素種類尤為有利，因為它們中的任何一個都沒有較大的抗生素后效應，即抗菌劑(抗生素)的抗菌效果在治療結(jié)束之后不會持續(xù)太久。出乎意料和令人驚訝的是，本發(fā)明的方法允許用上面引用的各類時間依賴型抗生素來進行細菌感染的治療——盡管不存在較大的抗生素后效應。在一實施例中，時間依賴型抗生素選自含有以下種類的組，其包括噁唑烷酮類、林可霉素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮。在一優(yōu)選實施例中，時間依賴型抗生素選自(3-丙氨酸。它們包括青霉素或青霉烷類、頭孢烯類、青霉烯類、單環(huán)P-內(nèi)酰胺類和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑類，其中，青霉素或青霉烷類包括青霉素G、青霉素M和青霉素A的同系物以及6cx-青霉素、a-羧基-和a-磺基青霉素、氨基青霉素和氧-亞氨基青霉素；頭孢烯類包括頭孢菌素、氧頭孢烯、碳頭孢烯、異頭孢烯、氮雜頭孢烯和磷酸頭孢烯；青霉烯類包括碳青霉烯和氧青霉烯。這個家族具體包含以下化合物及其藥用鹽和酯阿莫西林，氨必西林，阿帕西林，巴氨西林，頭孢乙氰，頭孢克洛，頭孢羥氨芐，頭孢氨芐，頭孢羥唑，頭孢匹林，頭孢曲秦，頭孢尼西，頭孢替安，頭孢拉定，頭孢唑7肟，頭孢呋辛，克拉維酸，克咪西林，氯甲西林，氯唑西林，雙氯西林，依匹西林，氟氯西林，海他西林，氯碳頭孢，美坦西林，苯唑西林，青霉素，噴沙西林，碘水合青哌環(huán)素(iodhydratepenimepicyclin)，芐青四環(huán)素(penimocyclin)，非奈西林，青霉素V，匹氨西林，丙匹西林，他唑巴坦。在一優(yōu)選實施例中，口服p-丙氨酸屬于頭孢菌素類，其包括它們的藥用鹽和酯。根據(jù)本發(fā)明，可使用的頭孢菌素可以是第一代頭孢菌素，比如頭孢克洛，頭孢羥氨芐，頭孢氨芐和頭孢拉定。優(yōu)選的頭孢菌素化合物為頭孢克洛。第二代的頭孢菌素也同樣適合于本發(fā)明，尤其是頭孢丙烯。第三代頭孢菌素也能用于本發(fā)明。這樣的化合物屬于頭孢泊肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢呋辛類。在本發(fā)明的另一實施例中，時間依賴型抗生素選自半衰期較短的大環(huán)內(nèi)酯類以及它們的藥用鹽和酯。例如，這些大環(huán)內(nèi)酯包括紅霉素、角沙霉素、螺旋霉素、克拉霉素和泰利霉素。在這些物質(zhì)中，優(yōu)選的化合物為紅霉素、角沙霉素、螺旋霉素和克拉霉素。最優(yōu)選的化合物是克拉霉素。在一實施例中，時間依賴型抗生素選自氟喹諾酮類，其通常作為針對革蘭氏陽性菌的時間依賴型抗生素。這個家族具體包含有以下化合物以及它們藥用的鹽和酯環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星。此類中優(yōu)選的化合物為左氧氟沙星和氧氟沙星。本發(fā)明的方法在治療由敏感、中度敏感和/或中等菌株、即由大多數(shù)革蘭氏陰性菌引起的感染時尤為有效。本發(fā)明的方法在治療由其MIC接近于臨界值下限的菌株引起的感染尤為有效，因為它成功治療的可能性更大。對于中等菌株可推測通過給予更高劑量的體現(xiàn)由本發(fā)明的發(fā)明者提出的藥代動力學特性的(3-丙氨酸，細菌治愈率會更高。另外，由于時間依賴型抗生素的血漿濃度在至少60%的給藥間隔時間內(nèi)維持在MIC以上，本發(fā)明的方法使得抗菌治療有效性提高，并因此縮短了治療時間。所以，本發(fā)明的方法能獲得更好的患者依從性。本發(fā)明的方法對時間依賴型抗生素系統(tǒng)吸收隨機降低(randomreducedsystemicabsorption)的患者的抗菌治療也非常有效。事實上，這要歸功于時間依賴型抗生素一天至少三次(每隔8個小時)的給藥，該時間依賴型抗生素表觀消除半衰期至少為90分鐘，這樣可維持血漿濃度至某個水平，而該血漿濃度水平是用具有更短表觀消除半衰期的時間依賴型抗生素所不能達到的。為了更完整地闡述本發(fā)明的本質(zhì)和實施方式，特舉出以下非限定性的實例。具體實施例方式在以下實例中，本發(fā)明的發(fā)明者將使用口服P-丙氨酸治療細菌感染的常規(guī)方法與使用本發(fā)明的方法就功效方面進行了比較。在所有的實例中，口服p-丙氨酸為LaboratoriesEthypharm公司提供的一水頭孢克洛(批號:LotN。PC9504260)。該細菌千來自大腸桿菌(E^/^n'c/n'flco//)的一株，該種類被認為是非持續(xù)性敏感的。該菌株從M,H.Nicolas(法國巴黎AmbroisePar6醫(yī)院)獲得，編號為GR2的大腸桿菌(￡.co//GR2)，其MIC為lmg/1。根據(jù)CA-SFM(Comit6del，AntibiogrammedelaSoci6t6FrancaisedeMicrobiologie法國社會微生物抗菌素敏感試驗委員會)對于針對大腸桿菌的頭孢克洛的斷點劃分如下對于敏感菌株，為小于等于2mg/1，以及對于耐藥性菌株，為大于8mg/1。培養(yǎng)基為Muller-HintonBroth(MHB)，可從Pasteurdiagnostic(參考號69444)獲得。大腸桿菌在培養(yǎng)基中的初始接種物為107±5%CFU/ml。大腸桿菌的濃度通過比濁法(Densimat,參考號99535ver.A，Biom6rieux,法國)和標準稀釋法測定。培養(yǎng)基中的大腸桿菌數(shù)量是通過試管內(nèi)模型來計算的，該模型模擬人體內(nèi)口服P-內(nèi)酰胺進行抗菌治療超過24小時的情形。在實例中使用的模擬抗菌治療模型是一種改良的"Holk)wT-Tube(空心T管)"模型，該模型最初是由Cappellety等人提出(Pharmacodynamicsofceftazidimeadministeredascontinuousinfusionorintermittentbolusaloneorincombinationwithsingledaily-doseamikacineagainstPseudomonasaeruginosainaninvitroinfectionmodel,A.A.C,1995,33:1797-1801)，并經(jīng)本發(fā)明的發(fā)明者改良(Louchahi等，AproceduretomimichumanimpairedkineticprofilesofantibioticswiththehollowglassT-tubeinvitropharmacodynamicmodel,摘要n°2116，234頁，1999年9月26-29日，第39屆ICAAC，舊金山)。實例1模擬了三種不同的消除半衰期1.半衰期11/2=45-50分鐘，對應于常規(guī)速釋型頭孢克洛；2.半衰期11/2=55-60分鐘，對應于常規(guī)持續(xù)釋放型頭孢克洛；3.半衰期11/2=90-100分鐘，對應于與本發(fā)明的延遲釋放型頭孢克洛；第一個實驗El.l，其半衰期11/2=45-50分鐘，每劑量的頭孢克洛為500mg，并且給藥間隔為8小時。第二個實驗E1.2，其半衰期11/2=55-60分鐘，每劑量的頭孢克洛為750mg，并且給藥間隔為12小時。第三、四和五個實驗E1.3,E1.4和E1.5，其各自半衰期均為t1/2—0-100分鐘。在E1.3中，每劑量的頭孢克洛為500mg，并且給藥間隔為8小時。在E1.4和E1.5中，每劑量的頭孢克洛為750mg，并且給藥間隔分別為12小時和8小時。在所有實驗中，在加入頭孢克洛之后的時間段內(nèi)，測量頭孢克洛的濃度高于MIC的時間(At>MIC)。結(jié)果以給藥間隔的百分比來表示。E1.1-E1.5的實驗結(jié)果見表1。圖1和圖2分別圖示了El.l和E1.2的實驗結(jié)果。圖3圖示了E1.4和E1.5的實驗結(jié)果。表lEl.lE1.2E1.3E1.4E1.5預期的t^，分鐘45-5055-6090-10090-10090-100觀測到的tm，分鐘465810010192頭孢克洛，mg500750500750750給藥間隔，小時8128128預期的Cmax,mg/113-158-1099.51110<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實例2模擬了三個不同的患者1.一名吸收不良的患者，艮P，Cmax為4.9mg/12.—名吸收標準的患者，即，Cmax為7.1mg/13.—名吸收良好的患者，艮口，Cmax為9mg/1三個實驗E2.1,E2.2和E2.3，其半衰期t1/2=90-100分鐘，每劑量的頭孢克洛為500mg，并且給藥間隔為8小時。在所有實驗中，在加入頭孢克洛之后的時間段內(nèi)，測量頭孢克洛的濃度高于MIC的時間(At>MIC)。結(jié)果以給藥間隔的百分比來表示。通常在24小時內(nèi)記錄細菌計數(shù)的變化。結(jié)果用AUFC/ml表示。對于每個實驗，負號強調(diào)了計數(shù)隨時間的增加而減少，因為它反映了TO時的初始培養(yǎng)液內(nèi)細菌數(shù)和T24h時的最終細菌數(shù)之間的差值。E2.1-E2.3的實驗結(jié)果見表2.圖4圖示了實驗E2.1到E2.3的實驗結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種治療細菌感染的方法，該方法包括向人類或溫血動物給予有效劑量的時間依賴型口服抗生素，其中，所述的時間依賴型抗生素表觀消除半衰期至少為90分鐘，并且其給藥間隔在6到12個小時之間。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的給藥間隔在8到12小時之間。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的給藥間隔為8小時。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的表觀消除半衰期至少為100分鐘。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中調(diào)節(jié)所述時間依賴型抗生素的量使得至少在60%的所述給藥間隔內(nèi)，所述時間依賴型抗生素的血漿濃度維持在引發(fā)感染的菌株的MIC之上。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中調(diào)節(jié)所述時間依賴型抗生素的量使得至少在80%的所述給藥間隔內(nèi)，所述時間依賴型抗生素的血漿濃度維持在引發(fā)感染的菌株的MIC之上。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述時間依賴型抗生素選自以下種類及其混合物四環(huán)素類，鏈陽菌素類，林可霉素類(lincosamine)，噁唑烷酮類，大環(huán)內(nèi)酯類，P-丙氨酸類，氟喹諾酮類，頭孢菌素類。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述時間依賴型抗生素選自(3-丙氨酸類和它們的藥用鹽和酯。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的(3-丙氨酸為頭孢克洛或它的藥用鹽和酯。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述時間依賴型抗生素為克林霉素或它的一種藥用鹽和酯。11、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述時間依賴型抗生素選自噁唑烷酮類和它們的藥用鹽和酯。12、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述時間依賴型抗生素選自大環(huán)內(nèi)酯類和它們的藥用鹽和酯。13、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述時間依賴型抗生素選自氟喹諾酮類和它們的藥用鹽和酯。14、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述時間依賴型抗生素選自頭孢菌素類和它們的藥用鹽和酯。全文摘要本發(fā)明涉及一種細菌感染的治療方法，該方法包括向人類或溫血動物給予有效劑量的時間依賴型口服抗生素。文檔編號A61P31/00GK101505740SQ200780026955公開日2009年8月12日申請日期2007年6月7日優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日發(fā)明者奧利弗·珀蒂讓,帕特里克·尼古拉斯,穆罕默德·卡邁勒·婁查海申請人:愛的發(fā)