專利名稱：：增強穩(wěn)定性的脫羥腎上腺素液體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種包含脫羥腎上腺素的口服液體醫(yī)藥組合物。所述組合物尤其適于緩解感冒、咳嗽、流感、發(fā)熱、頭痛、疼痛、身體疼痛、偏頭痛和過敏癥狀。
背景技術(shù)：
：經(jīng)口施用的醫(yī)藥組合物可以許多劑型提供給患者，包括固體形式(例如膠囊、膜衣錠或片劑)和液體形式(例如溶液和懸浮液)。對于許多患者(包括幼兒、老人和失去能力者)來說，液體劑型因為容易吞咽而是優(yōu)選的。許多市售非處方液體抗感冒、咳嗽、流感、發(fā)熱和/或過敏制劑含有偽麻黃堿作為活性藥劑。盡管一直使用這些制劑，但由于有人將這些產(chǎn)品作為起始材料濫用于非法物質(zhì)合成而使得人們期望找到不適于所述非法合成的替代物。脫羥腎上腺素是潛在活性物質(zhì)替代物。然而，脫羥腎上腺素易于降解。通常其在常與偽麻黃堿聯(lián)合使用的賦形劑組合物中更易降解。因此，我們期望擁有包含脫羥腎上腺素且脫羥腎上腺素降解傾向降低的適口液體劑型。
發(fā)明內(nèi)容本文所述的藥物是一種液體口服醫(yī)藥組合物，其包含脫羥腎上腺素和實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇。所述組合物可進一步包含一種或一種以上選自鎮(zhèn)痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥和抗組胺藥的第二活性藥劑。所述組合物可為溶液或懸浮液。懸浮液實施例可進一步包含粘度改良劑。在一些實施例中，可將所述組合物裝入膠囊中。圖1圖1是顯示在聚乙二醇組合物中脫羥腎上腺素的降解隨聚乙二醇中總?cè)舛鹊淖兓兓那€圖。具體實施例方式本發(fā)明提供口服液體醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥活性脫羥腎上腺素。所述組合物適口且具有改良的脫羥腎上腺素穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物可為溶液或懸浮液或也可裝入膠囊中。在溶液和懸浮液實施例中，所述組合物包含脫羥腎上腺素、人工甜味劑和實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇。任選地，所述組合物可包含一種或一種以上其它活性藥劑。不欲受理論限制，申請者相信醛和還原糖的存在會促進脫羥腎上腺素降解(參見申請者同在申請中的第60/774,634號臨時申請案)。申請者發(fā)現(xiàn)，來自商業(yè)供應(yīng)商的一些"高純度"聚乙二醇(例如"PEG")含有大量醛雜質(zhì)(例如具有醛官能團的雜質(zhì)和/或降解組份)，此種現(xiàn)象是由生產(chǎn)過程的人為因素、原料氧化的結(jié)果、還是由其它原因所致尚不清楚。申請者進一步發(fā)現(xiàn)，如果將此種含大量醛的PEG用于脫羥腎上腺素組合物中，則脫羥腎上腺素的降解將受到促進，從而產(chǎn)生一種穩(wěn)定性不確定(如果非穩(wěn)定性不足)的市售產(chǎn)品。因此，申請者已發(fā)現(xiàn)可通過使用實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇使脫羥腎上腺素的穩(wěn)定性達到市售產(chǎn)品要求。本文所用的"實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇"(即"SAF-PEG")意指總?cè)┖康陀?0ppm的聚乙二醇，且優(yōu)選總?cè)┖康陀?0ppm并且聚乙二醇可維持總?cè)┖康陀?0ppm(優(yōu)選低于10ppm)達至少六個月，優(yōu)選達至少一年。SAF-PEG中的總?cè)┖靠衫肏PLC方法來測量，所述方法用于對各含醛官能團組份進行鑒定并定量?？?cè)┖渴歉鱾€醛組份的總和。應(yīng)注意，SAF-PEG的定義是指在使用SAF-PEG形成本發(fā)明組合物前作為單一實體的聚乙二醇組合物(例如，其是對聚乙二醇而非最終組合物的說明)。SAF-PEG在一段時間內(nèi)維持指定醛水平的穩(wěn)定性可通過將SAF-PEG等分樣品保存在密閉容器中(優(yōu)選地，盡量避光)并在預(yù)定時間之后對所保存的等分樣品重復(fù)HPLC測試以測定總?cè)舛葋頊y定。SAF-PEG可購自德國沙索有限責任公司(SasolGermanyGmbH),沃克馬爾(WerkMari)，保羅-鮑曼街(Paul-Baumann-Str.)，德國(Germany)?；蛘撸琒AF-PEG可通過純化市售高醛含量PEG(例如去除醛或?qū)⑷┖拷档偷揭?guī)定參數(shù))來獲得。優(yōu)選地，脫羥腎上腺素呈鹽形式。適宜鹽形式包括(但不限于)脫羥腎上腺素鹽酸鹽(HC1)、氫溴酸鹽(HBr)、酒石酸氫鹽和鞣酸鹽。脫羥腎上腺素可以約0.001%w/v至約10%w/v的量使用。優(yōu)選地，脫羥腎上腺素以約0.005%w/v至約2.5%w/v的量使用。本文中％w/v意指通過下式所計算的百分比,w組份重量(克)w/v%=X100(1)組合物體積(毫升)^因此，例如，l呢w/v呢脫羥腎上腺素是指100毫升口服液體組合物中含有l(wèi)克脫羥腎上腺素?？商峁┤斯ぬ鹞秳┮愿牧歼m口性。人工甜味劑用作甜味劑優(yōu)于使用常用糖甜味7劑，這是因為本發(fā)明者認為(不期望受限于理論)常用糖可促使水基組合物中的脫羥腎上腺素降解。適宜人工甜味劑包括(但不限于)蔗糖素、糖精鹽、甜精、安賽蜜(acesulfameK)、以二肽為主的甜味劑、阿斯巴甜和其混合物。作為高強度甜味劑的蔗糖素尤其適用于所述組合物。例如，蔗糖素可以約0.01%w/v至約0.4%w/v的量使用。人工甜味劑的適宜量取決于所述人工甜味劑的性質(zhì)和甜味強度和所述組合物的目標感官特性。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉甜味劑特性和確定待使用甜味劑的量的方法。任選地，甘油和山梨醇可用于組合物的溶液和懸浮液實施例。如一些常用市售抗感冒產(chǎn)品，在一個實施例中，所述組合物可包含較甘油為多的山梨醇?；蛘?，在一個實施例中，所述組合物含有較山梨醇為多的甘油。本發(fā)明者相信(不期望受限于理論)，山梨醇含量降低可提高脫羥腎上腺素的穩(wěn)定性。所述組合物可含有多達45%w/v甘油和多達約50免w/v山梨醇。在山梨醇含量降低的實例性實施例中，所述組合物可含有約18%至約30%w/v甘油和約3%至約10%w/v山梨醇。本文中山梨醇和甘油的量是標準市售山梨醇和甘油制劑的量。市售山梨醇(例如得自SPI多元醇公司(SPIPolyols)，321櫻花巷紐卡斯爾(321CherryLaneNewCastle)，特拉華州(Delaware)19720或羅蓋特公司62080(RoquetteFrfeves62080Lestrew)，法國(France))是水基組合物，其為70%山梨醇。市售甘油(例如得自陶氏化學(xué)(DowChemical)公司，2030陶氏中心(2030DowCenter),米德蘭(Midland)，MI48674或利安德(Lyondell)，1221麥金尼街(1221McKinneySt.),休斯頓(Houston)，TX77253)是96%甘油。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉這些市售制劑并且當使用不同的甘油制劑(例如，99%甘油)或不同的山梨醇制劑時熟悉其用量調(diào)節(jié)方法。所述組合物可含有一種或一種以上額外醫(yī)藥活性物質(zhì)(也稱為"活性物質(zhì)"、"活性藥劑"、"治療藥劑"、"藥物")。本文提及的"第一醫(yī)藥活性物質(zhì)"是指脫羥腎上腺素且提及的"第二醫(yī)藥活性物質(zhì)"是指除脫羥腎上腺素以外的任何活性物質(zhì)。另外，術(shù)語第二醫(yī)藥活性物質(zhì)可指除脫羥腎上腺素以外的一種活性物質(zhì)或多種活性物質(zhì)(例如，所述組合物中活性物質(zhì)的總數(shù)可大于2)。就溶液組合物實施例來說，任何額外的活性物質(zhì)都應(yīng)溶于水。水溶性醫(yī)藥活性物質(zhì)是指由默克(Merck)指數(shù)指明可溶于水的醫(yī)藥活性物質(zhì)。存于懸浮液實施例中的額外活性物質(zhì)可溶于水、微溶于水或不溶于水性介質(zhì)。適宜額外或第二活性藥劑包括鎮(zhèn)痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥和抗組胺藥。可用于實施本發(fā)明的抗組胺藥(以及其優(yōu)選鹽形式)包括(但不限于)氯苯那敏(chlorpheniramine)(馬來酸鹽)、溴苯那敏(brompheniramine)(馬來酸鹽)；右氯苯那敏(dexchlorpheni麗ine)(馬來酸鹽)、右溴苯那敏(dexbrompheni薩ine)(馬來酸鹽)、曲普立定(triprolidine)(HC1)、苯海拉明(diphenhydramine)(HC1、檸檬酸鹽)、多西拉敏(doxylamine)(琥珀酸鹽)、曲吡那敏(tripelenamine)(HC1)、賽庚啶(cyproheptatine)(HC1)、氯環(huán)嗪(chlorcyclizine)(HC1)、溴苯海拉明(HC1)、苯茚胺(phenindamine)(酒石酸鹽)、吡拉明(pyrilamine)(馬來酸鹽、鞣酸鹽)、阿扎他定(azatadine)(馬來酸鹽)；阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirizine)、依巴斯汀(ebastine)、非索非那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、卡比沙明(carbinoxamine)(馬來酸鹽)、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、馬來酸非尼拉每j((pheniraminemaleate)、松齊拉敏(thonzylamine)(HC1)、咪唑斯汀(mizolastine)和特非那定(terfenadine)。可用于實施本發(fā)明的止咳藥(以及其優(yōu)選鹽形式)包括(但不限于)氯苯達諾(chlophendianol)、卡拉美芬(caramiphen)(乙二石黃酸鹽)、右美少芬(dextromethorphan)(HBr)、苯海拉明(檸檬酸鹽、HC1)、可待因(codeine)(磷酸鹽、硫酸鹽)和氫可酮(hydrocodoiie)。可用于實施本發(fā)明的減充血藥(以及其優(yōu)選鹽形式)包括(但不限于)偽麻黃堿(HC1、硫酸鹽)、麻黃堿(HC1、硫酸鹽)、脫羥腎上腺素(酒石酸氫鹽、鞣酸鹽、HBr、HC1)和苯基丙烯醇胺(HC1)。可用于實施本發(fā)明的祛痰藥(以及其優(yōu)選鹽形式)包括(但不限于)水合萜二醇、愈創(chuàng)木酚甘油醚(guaifenesin)(甘油，愈創(chuàng)木酚酯)、鉀(碘化鉀、檸檬酸鉀)和愈創(chuàng)木酚磺酸鉀。可用于實施本發(fā)明的非類固醇消炎藥(NSAIDS)包括(但不限于)丙酸衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ket叩rofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(s叩rofen)、氟洛芬(fluprofen)和芬布芬(fenbufen);乙酸衍生物，例如托麥汀鈉(tolmetinsodium)、佐美酸(zomepirac)、舒林酸(sulindac)和吲哚美辛(indomethacin);芬那酸(fenamicacid)衍生物，例如甲芬那酸(mefenamicacid)和甲氯芬那酸鈉(meclofenamatesodium);聯(lián)苯甲酸衍生物，例如二氟尼柳(diflunisal)和氟苯賴口(flufenisal);和昔康類，例如吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和伊索昔康(isoxicam)?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的Cox2抑制劑包括(但不限于)塞來考昔(Celecoxib)、羅非考昔(Rofecoxib)和伐地考昔(Valdecoxib)?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的鎮(zhèn)痛藥包括(但不限于)阿斯匹靈(aspirin)、對乙酰氨基酚(acetominophen)、非另卩西汀(phenacetin)禾口水楊酸鹽。可懸浮于懸浮液實施例的懸浮系統(tǒng)中的實質(zhì)上不溶的醫(yī)藥活性物質(zhì)的實例包括(但不限于)萘丁美酮(nabumetone)、格列美脲(glimepiride)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康和美洛昔康(meloxican)。在除脫羥腎上腺素外也可包括于所述組合物中的上述醫(yī)藥活性化合物中，尤其優(yōu)選者與其包括于所主張的醫(yī)藥組合物中的優(yōu)選范圍在下文中一并列出。氯苯那敏可以介于約0.01%w/v與約0.05%w/v之間的量用于醫(yī)藥組合物中。優(yōu)選地，當將氯苯那敏用于所述醫(yī)藥組合物中時，其以約0.01%w/v至0.03%w/v的量存在。馬來酸氯苯那敏優(yōu)選地可以約0.01%w/v至約0.03%w/v的量用于所述醫(yī)藥組合物中。馬來酸溴苯那敏優(yōu)選地可以約0.01%w/v至約0.03%w/v的量用于所述醫(yī)藥組合物中。氫溴酸美沙芬優(yōu)選地可以約0.05%w/v至約0.250%w/v的量用于所述醫(yī)藥組合物中。愈創(chuàng)木酚甘油醚可以約0.4%w/v至約6%w/v的量且優(yōu)選地以約2%w/v至約4%w/v的量用于所述組合物中。對乙酰氨基酚可以約0.2%w/v至約10%w/v的量且優(yōu)選地以約0.5%w/v至約3.2%w/v的量用于所述組合物中。氯苯達諾可以約0.1%w/v至約1%w/v的量且優(yōu)選地以約0.25%w/v至約0.5%w/v的量用于所述組合物中。苯海拉明可以約0.2%w/v至約2%w/v的量且優(yōu)選地以約0.5%w/v至約1%w/v的量用于所述組合物中。溴苯那敏可以約0.016%w/v至約0.16%w/v的量且優(yōu)選地以約0.02%w/v至約0.08%w/v的量用于所述組合物中。氯雷他定可以約0.02%w/v至約0.4%w/v的量且優(yōu)選地以約0.1%w/v至約0.2%w/v的量用于所述組合物中。阿斯匹靈可以約0.8%w/v至約13%w/v的量且優(yōu)選地以約3.2%w/v至約7.2%w/v的量用于所述組合物中。多西拉敏可以約0.1%w/v至約1%w/v的量且優(yōu)選地以約0.25%w/v至約0.5%w/v的量用于所述組合物中。對乙酰氨基酚可以約0.12%w/v至約13%w/v的量且優(yōu)選地以約1.2%w/v至約4%w/v的量用于所述組合物中。所包括的醫(yī)藥活性化合物的量是所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員常用的劑量。另外，對于擬在美國使用的醫(yī)藥組合物來說，醫(yī)藥活性物質(zhì)的量優(yōu)選符合有關(guān)所述化合物劑量的適用美國食品藥物管理局(FDA)規(guī)定。醫(yī)藥活性化合物優(yōu)選是(但不限于)醫(yī)療等級，例如，N.F.(國家藥品集)或U.S.P.(美國藥典)等級。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所習知的賦形劑可用于實施本發(fā)明。例如，所述賦形劑可包括(但不限于)潤濕劑(例如甘油)、甜味劑、消泡劑、緩沖劑、電解質(zhì)、防腐劑(例如苯甲酸鈉和依地酸二鈉)、抗氧化劑、味道掩蔽劑和各種調(diào)味劑和著色劑。任選地，一些實施例可包括粘度改良劑(例如，甘油、黃原膠和/或聚乙烯吡咯啶酮)；和/或稠化劑(例如，山梨醇或甘油)。適宜調(diào)味劑的實例包括(但不限于)天然和人工調(diào)味劑，例如薄荷類(即，薄荷等)、薄荷醇、巧克力、人工巧克力、泡泡糖、人工和天然水果調(diào)味劑(即，櫻桃、10葡萄、橙子、草莓等)和其中兩種或更多種的組合。優(yōu)選的是避免使用具有醛官能團的調(diào)味劑(例如優(yōu)選使用不含醛的調(diào)味劑)。調(diào)味劑通常作為所述組合物中的微量組份以能使組合物具有適口口味的量提供。通常，調(diào)味劑以約0%wt/v至約5%wt/v間的量存在于所述組合物中。任選地，抗氧化劑可用于所述組合物中。沒食子酸丙酯是適宜用于所述組合物的抗氧化劑實例。本發(fā)明所用防腐劑包括(但不限于)苯甲酸鈉、山梨酸鹽(例如山梨酸鉀)、依地酸鹽(也稱作乙二胺四乙酸鹽或EDTA鹽，例如依地酸二鈉)、氯芐烷鉸和對羥基苯甲酸酯類(例如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)。雖然以上所列防腐劑是例示性的，但各調(diào)配物中每一防腐劑必須基于實驗來評定以確保防腐劑的相容性和效能。用于評定醫(yī)藥調(diào)配物中防腐劑效能的方法已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。苯甲酸鈉和依地酸二鈉是目前優(yōu)選防腐劑成份。防腐劑通常以多達1克/100毫升醫(yī)藥組合物的量存在。優(yōu)選地，防腐劑以占組合物約0.01%w/v至約0.4%w/v之間的量存在。例如，防腐劑苯甲酸鈉通常應(yīng)以占組合物約0.1%w/v至約0.2呢w/v之間的量存在。在所述組合物一實例性實施例中，苯甲酸鈉以約0.1%w/v的濃度使用。檸檬酸鈉是可用于所述組合物中的緩沖劑實例。其優(yōu)選能將組合物緩沖至使pH值保持小于約5.4。更優(yōu)選地，pH值可維持在約pH2至約pH5范圍內(nèi)。著色劑也可包括于所述醫(yī)藥組合物中以便為所述組合物提供具吸引力的顏色。對著色劑應(yīng)加以選擇以避免其與組合物中其它成份化學(xué)不相容。適宜著色劑已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。在一些實施例中，尤其懸浮液實施例中，所述醫(yī)藥組合物中可使用表面改良劑(例如表面活性劑)以改良懸浮組份的表面。我們認為所述表面改良有利于減少懸浮顆粒的不可逆凝集。所述表面活性劑可為離子型或非離子型表面活性劑或其混合物。實例性表面活性劑包括(但不限于)聚山梨酸酯(吐溫(tweens))、司盤(Spans丌M、托加(togats)、卵磷脂、多氧伸乙基-多氧伸丙基嵌段共聚物和中鏈單/二-甘油酯。通常，懸浮液實施例應(yīng)進一步包含粘度改良劑。適宜粘度改良劑包括(但不限于)殼聚糖、黃原膠、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、半乳甘露聚糖(glactomannons)，例如瓜爾豆膠、魔芋膠、刺槐豆膠和滿曼(mamman)，例如微晶纖維素和其組合。例如，適用于本發(fā)明的黃原膠是高分子量多糖，例如由野菜黃單胞桿菌(X朋Aamo"wcape^^)產(chǎn)生的黃原膠。黃原膠是市售物品且可(例如)自生產(chǎn)商購得，例如自羅地亞(Rhodia)公司以商品名羅迪吉爾(Rhodigel)TM和自默克(Merck)分公司凱可(Kelco)TM購得。羅迪吉爾TM80醫(yī)藥級(RhodigeFM80PharmGrade)是適用于實施本發(fā)明的一個具體市售產(chǎn)品的實例。微晶纖維素可以旭化成(Avicel)商品名自諸如FMC(1735市場街(MarketStreet),費城(Philadelphia)，PA19103)等供應(yīng)商購得。所用粘度改良劑的量取決于所述組合物的期望"厚度"和所用粘度改良劑的類型?？刹捎谜扯雀牧紕┑慕M合。例如，在粘度為約1500至約4500cps的實例性實施例中，多達約1.0%w/v的黃原膠可與多達約3.0%w/v的微晶纖維素一起用作粘度改良劑。如果改良劑的結(jié)構(gòu)使得帶負電荷的部分容易發(fā)生反應(yīng)，那么優(yōu)選避免使用具有大量帶負電荷的部分或易于電離成負電荷的部分的粘度改良劑。懸浮液可用于制備含有實質(zhì)上不溶于水的活性物質(zhì)的組合物。在懸浮液實施例中，將脫羥腎上腺素溶解于水性介質(zhì)中。所述組合物可含有一種或一種以上溶解于水性介質(zhì)中的第二活性藥劑和/或一種或一種以上實質(zhì)上不溶于水的第二活性藥劑可懸浮于所述組合物中。對于懸浮液實施例，優(yōu)選的是所懸浮的實質(zhì)上不溶的活性成份和溶于水性介質(zhì)中的任何可溶活性成份二者均經(jīng)分布以形成醫(yī)藥組合物中活性成份的實質(zhì)上均勻分布。實質(zhì)上不溶于所述水性組合物中且期望形成懸浮液的實例性醫(yī)藥活性物質(zhì)包括(但不限于)布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、雙氯芬酸、吡羅昔康和美洛昔康。對于此列舉中未說明的醫(yī)藥活性物質(zhì)，實質(zhì)上不溶于水性組合物中的醫(yī)藥活性物質(zhì)是指由默克索引(MerckIndex)指出相對不溶或不溶于水的醫(yī)藥活性物質(zhì)。通常，將溶液和懸浮液形式的組合物以5毫升劑量單元提供給需要治療的患者，但其它劑量單元可能同樣適合。劑量單元可根據(jù)年齡、體重和由醫(yī)師確定的其它相關(guān)健康參數(shù)以單一劑量單元或多個劑量單元的形式提供。或者，所述組合物可制備成膠囊的液體填充物。在液體填充物實例性實施例中，組成物包含SAF-PEG和脫羥腎上腺素。任選地，所述組合物中可包括至少一種第二活性藥劑。例如，在包含第二活性藥劑的一個實例性實施例中，所述組合物包含SAF-PEG、脫羥腎上腺素、布洛芬和水性堿溶液(例如，50%氫氧化鉀)。組合物可被裝入軟或硬膠囊內(nèi)。實例l表1中提供包含單一第一醫(yī)藥活性物質(zhì)脫羥腎上腺素的實例性組合物。所述組合物是代表性組合物且是本發(fā)明范圍內(nèi)的諸多組合物之一。提供所述實例性實施例是出于闡釋目的。表1成份含量(克/100毫升X100)脫羥腎上腺素HCl0.1%w/v甘油(96%USP)25%w/v山梨醇(70呢溶液USP)10%w/v微粉化蔗糖素粉末(NF)0.2%w/v實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇(市售，<10ppm)10.0%w/v12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表1的組合物是通過簡單混合來制備。將所述成份于配備有機械攪拌器(例如萊寧(Lightnin)混合器)的容器內(nèi)混合，所述容器經(jīng)校準且有指示最終體積的標線。將顯著低于最終目標體積的等分水樣置于所述容器內(nèi)并添加SAF-PEG同時與水混合。將脫羥腎上腺素添加到所述容器中的溶液中并同時加以混合。依序添加其它成份并同時加以混合。著色劑可直接添加到主容器中或預(yù)先與少量水混合后再添加。在添加所有其它成份并充分混合溶解后，添加水使所述組合物的總體積達到預(yù)定最終體積并繼續(xù)混合約IO分鐘。實例2表2中提供包含脫羥腎上腺素和第二活性物質(zhì)氫溴酸右美沙芬的實例性組合物。所述組合物是代表性組合物且是本發(fā)明范圍內(nèi)的諸多組合物之一。提供所述實例性實施例是出于闡釋目的。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2中的組合物可使用實例1所述制備方式制備。在向SAF-PEG水溶液中添加其它賦形劑之前先添加活性藥劑脫羥腎上腺素和右美沙芬。實例3表3提供包含脫羥腎上腺素和兩種第二活性藥劑(右美沙芬和愈創(chuàng)木酚甘油醚)的實例性組合物。所述組合物是代表性組合物且是本發(fā)明范圍內(nèi)的諸多組合物之一。提供所述實例性實施例是出于闡釋目的。表3成份含量(克/100毫升X100)脫羥腎上腺素HC10.1%w/v氫溴酸右美沙芬0.2%w/v愈創(chuàng)木酚甘油醚4%w/v甘油(96%USP)25%w/v山梨醇(70X溶液USP)腦w/v微粉化蔗糖素粉末(NF)0.2%w/v著色劑0.01%w/v檸檬酸鈉/檸檬酸0.95%w/v苯甲酸鈉0.1%w/v實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇(市售，<10ppm)腦w/v純化H20USP達成最終體積的足夠量表3中的組合物可使用實例2所述制備方式制備。實例4表4中提供包含脫羥腎上腺素和三種第二.活性藥劑(對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏和氫溴酸右美沙芬)的實例性組合物。所述組合物是代表性組合物且是本發(fā)明范圍內(nèi)的諸多組合物之一。提供所述實例性實施例是出于闡釋目的。表4成份含量(克/100毫升X100)脫羥腎上腺素HC10.05%w/v對乙酰氨基酚3.2%w/v馬來酸氯苯那敏0.02%w/v氫溴酸右美沙芬0.1%w/v山梨醇(70X溶液USP)腦w/v甘油(96%USP)25%w/v微粉化蔗糖素0.2%w/v人工調(diào)味劑0.2%w/v著色劑<0.1%w/v檸檬酸鈉/檸檬酸0.6%w/v苯甲酸鈉0.1%w/v實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇(市售，<10ppm)20%w/v沒食子酸丙酯0.1%w/v純化H20達成最終體積的足夠量表4中的組合物可使用實例2所述制備方式制備。優(yōu)選地在向SAF-PEG水溶液中添加其它活性物質(zhì)之前先添加對乙酰氨基酚同時加以混合。14盡管出于清楚理解目的，已通過圖示和實例較詳細地對上述發(fā)明加以闡述。但顯然，在隨附權(quán)利要求書范圍內(nèi)可實施某些變化和修改。對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的對實施本發(fā)明的上述方式的修改形式也欲包括于以下權(quán)利要求書范圍內(nèi)。實例5制備三種于聚乙二醇中包含0.1%wt/v脫羥腎上腺素的組合物。所述組合物除所用聚乙二醇外在其它各方面均相似。所用三種聚乙二醇分別含有3ppm、12ppm和72ppm總?cè)┖?。?(TC和759fc相對濕度條件下，對此三種樣品實施為期三個月的穩(wěn)定性測試。如圖1中所示，三個月測試期結(jié)束時，自含3ppm總?cè)┖康木垡叶贾频玫臉悠酚械陀?%的脫羥腎上腺素降解；自具有12ppm總?cè)舛鹊木垡叶贾频玫臉悠酚械陀?呢的總脫羥腎上腺素降解；并且自具有72ppm總?cè)舛鹊木垡叶贾频玫臉悠酚薪咏?.5%的總脫羥腎上腺素降解。含有72ppm的樣品的降解率會造成產(chǎn)品商業(yè)存架壽命問題。1權(quán)利要求1、一種口服液體醫(yī)藥組合物，其包含(a)脫羥腎上腺素或其醫(yī)藥上可接受的鹽；和(b)實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇，其中所述實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇具有低于20ppm的總?cè)┖?，并且維持所述醛含量水平達至少六個月。2、如權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇具有低于IOppm的總?cè)┖?，并且維持所述醛含量水平達至少一年。3、如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其進一步包含至少一種選自由鎮(zhèn)痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥和抗組胺藥組成的群組的第二活性藥劑。4、如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述第二活性藥劑是選自由下列組成的群組非類固醇消炎藥(NSAIDS)，丙酸衍生物，布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、佐美酸(zomepirac)、舒林酸(sulindac)、非諾洛芬(fen叩rofen)、舒洛芬(s叩rofen)、氟洛芬(fl叩rofen)、芬布芬(fenbufen);乙酸衍生物，托麥汀鈉(tolmetinsodium)、吲哚美辛(indomethacin);芬那酸(fenamicacid)衍生物，甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamatesodium);聯(lián)苯甲酸衍生物，二氟尼柳(diflunisal)、氟苯柳(flufenisal);昔康類(oxicams)，吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam);氯苯那敏(chlorpheniramine)、臭苯那每女(brompheniramine);右氣苯男卩敏(dexchlorpheniramine)、右》臭苯那敏(dexbrompheniramine)、曲普立定(triprolidine)、氯環(huán)嗪(chlorcyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、曲吡另卩每女(tripelenamine)、賽庚啶(cyproheptatine)、溴苯海拉明、苯茚胺(phenindamine)、吡拉明(pyrilamine)、阿扎他定(azatadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirizine)、依巴斯汀(ebastine)、非索非那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、卡比沙明(carbinoxamine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、非尼拉敏(pheniramine)、松齊拉敏(thonzylamine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氯苯達諾(chlophendianol)、卡拉美芬(caramiphen)、右美沙芬(dextromethorphan)、苯海拉明、可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、偽麻黃堿、麻黃堿、脫羥腎上腺素、苯基丙烯醇胺、水合貼二醇(teipinhydrate)、愈創(chuàng)木酚甘油醚(guaifenesin)、鉀、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀；Cox2抑制劑，塞來考昔(Celecoxib)、羅非考昔(Rofecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib);阿斯匹靈(aspirin)、對乙酰氨基酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、水楊酸鹽和其組合。5、如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述至少一種第二活性藥劑是選自由氯苯那敏、右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚、對乙酰氮基酚、氯苯達諾、苯海拉明、溴苯那敏、氯雷他定、阿斯匹靈和琥珀酸多西拉敏組成的群組。6、如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含調(diào)味系統(tǒng)。7、如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述調(diào)味系統(tǒng)包括非醛調(diào)味劑。8、如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物是水基溶液、水基懸浮液、或膠囊的液體填充物。9、如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含抗氧化劑。10、如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述抗氧化劑是沒食子酸丙酯。11、一種治療需要治療的哺乳動物的方法，其包含提供有效量的如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的口服液體醫(yī)藥組合物。12、一種水性口服醫(yī)藥組合物，其包含(a)脫羥腎上腺素或其醫(yī)藥上可接受的鹽；(b)實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇，其中所述實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇具有低于20ppm的總?cè)┖浚⑶揖S持所述醛含量水平達至少六個月；(c)人工甜味劑；(d)多達約45%的甘油；禾口(e)多達約50%的山梨醇。13、如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇具有低于10ppm的總?cè)┖?，并且維持所述醛含量水平達至少--年。14、如權(quán)利要求12或13所述的組合物，其中所述人工甜味劑是選自由蔗糖素、糖精鹽、甜精(cyclamate)、安賽蜜(acesulfameK)、以二肽為主的甜味劑、阿斯巴甜(aspartame)和其混合物組成的群組。15、如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述人工甜味劑包含蔗糖素。16、如權(quán)利要求12.至15中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含調(diào)味系統(tǒng)。17、如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述調(diào)味系統(tǒng)包括非醛調(diào)味劑。18、如權(quán)利要求12至17中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含至少一種選自由鎮(zhèn)痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥和抗組胺藥組成的群組的第二活性藥劑。19、如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述第二活性藥劑是選自由下列組成的群組非類固醇消炎藥(NSAIDS)，丙酸衍生物，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、舒洛芬、氟洛芬、芬布芬；乙酸衍生物，托麥汀鈉、佐美酸、舒林酸、口引哚美辛；芬那酸衍生物，甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉；聯(lián)苯甲酸衍生物，二氟尼柳、氟苯柳；昔康類，吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康；氯苯那敏、溴苯那敏；右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普立定、氯環(huán)嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、賽庚啶、溴苯海拉明、苯茚胺、吡拉明、阿扎他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明、地氯雷他定、氯雷他定、非尼拉敏、松齊拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯達諾、卡拉美芬、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氫可酮、偽麻黃堿、麻黃堿、脫羥腎上腺素、苯基丙烯醇胺、水合萜二醇、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鉀、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀；Cox2抑制劑，塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔；阿斯匹靈、對乙酰氮基酚、非那西汀、水楊酸鹽和其組合。20、如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述至少一種第二活性藥劑是選自由氯苯那敏、右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚、對乙酰氨基酚、氯苯達諾、苯海拉明、溴苯那敏、氯雷他定、阿斯匹靈和琥珀酸多西拉敏組成的群組。21、如權(quán)利要求12至20中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物是水基溶液。22、如權(quán)利要求]2至21中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含抗氧化劑。23、如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述抗氧化劑是沒食子酸丙酯。24、如權(quán)利要求12至23中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含緩沖劑。25、如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述緩沖劑將所述組合物的pH值維持在低于5.4。26、如權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述緩沖劑將所述組合物的pH值維持在約2與約5之間。27、如權(quán)利要求12至26中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含防腐劑。28、如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述防腐劑是選自由苯甲酸鈉、山梨酸鹽、對羥基苯甲酸酯類、EDTA和其組合組成的群組。29、一種水性口服醫(yī)藥組合物，其包含(a)脫羥腎上腺素或其醫(yī)藥上可接受的鹽；(b)實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇，其中所述實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇具有低于20ppm的總?cè)┖浚⑶揖S持所述醛含量水平達至少六個月；(C)人工甜味劑；(d)粘度改良劑；(e)多達約45%的甘油；和(f)多達約50%的山梨醇。30、如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇具有低于10ppm的總?cè)┖?，并且維持所述醛含量水平達至少--年。31、如權(quán)利要求29或30所述的組合物，其中所述粘度改良劑是選自由殼聚糖、微晶纖維素、黃原膠、HPMC、HPC、HEC、半乳甘露聚糖和其組合組成的群組。32、如權(quán)利要求29至31中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述人工甜味劑是選自由蔗糖素、糖精鹽、甜精、安賽蜜、以二肽為主的甜味劑、阿斯巴甜和其混合物組成的群組。33、如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述人工甜味劑包含蔗糖素。34、如權(quán)利要求29至33中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進一步包含有效量的至少一種選自由鎮(zhèn)痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥和抗組胺藥組成的群組的第二活性藥劑。35、如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述第二活性藥劑是選自由下列組成的群組非類固醇消炎藥(NSAIDS)，丙酸衍生物，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、舒洛芬、氟洛芬、芬布芬；乙酸衍生物，托麥汀鈉、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛；芬那酸衍生物；二氟尼柳、氟苯柳；昔康類，吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康；氯苯那敏、溴苯那敏；右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普立定、氯環(huán)嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、賽庚啶、溴苯海拉明、苯茚胺、吡拉明、阿扎他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明、地氯雷他定、氯雷他定、非尼拉敏、松齊拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯達諾、卡拉美芬、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氫可酮、偽麻黃堿、麻黃堿、脫羥腎上腺素、苯基丙烯醇胺、水合路二醇、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鉀、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀；Cox2抑制劑，塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔；阿斯匹靈、對乙酰氨基酚、非那西汀、水楊酸鹽和其組合。36、如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述第二活性藥劑是選自由氯苯那敏、右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚、對乙酰氨基酚、氯苯達諾、琥珀酸多西拉敏和布洛芬組成的群組。37、一種治療需要治療的哺乳動物的方法，其包含提供有效量的如權(quán)利要求12至29中任一權(quán)利要求所述的水性口服醫(yī)藥組合物。38、如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物進一步包含至少一種第二活性藥劑。39、如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述第二活性藥劑是選自由鎮(zhèn)痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳藥和抗組胺藥組成的群組。全文摘要本發(fā)明提供一種口服液體醫(yī)藥組合物。所述組合物包含脫羥腎上腺素和實質(zhì)上不含醛的聚乙二醇。所述組合物的脫羥腎上腺素穩(wěn)定性與市售制劑所要求的穩(wěn)定性相一致。任選地，所述組合物可包含一種或一種以上額外活性藥劑。文檔編號A61K31/137GK101500539SQ200780029712公開日2009年8月5日申請日期2007年7月11日優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日發(fā)明者威廉·布勃尼斯,斯特凡妮·希爾德,蓋爾·P·霍斯科韋茨申請人:惠氏公司