專利名稱：3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種殼聚糖凝膠劑及其制備方法，具體地說是一種3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯(藥物名稱苯烯莫德)具有良好的抗真菌性能，可用于治療頑固性牛皮癬等病癥。該藥物的現(xiàn)有劑型主要為乳膏劑，存在油性大、易脫落、不易清洗、使用不方便等缺點(diǎn)。凝膠劑是藥物的一種外用劑型，適用于皮膚、粘膜及腔道，不僅避免口服給藥存在 的胃腸道內(nèi)的酶、酸等首過作用，而且可以減輕藥物的毒副作用，符合“內(nèi)病外治”的理念。凝膠劑中一般均可選擇性地添加透皮吸收促進(jìn)劑，促使藥物吸收加快和完全，較快地發(fā)揮療效；反之，亦可選用延緩藥物釋放的基質(zhì)來制備凝膠劑，使藥物緩慢釋放、持續(xù)吸收，以及維持較久的藥效；再有，凝膠劑的制備工藝比較簡便，所能容納的藥物類型較廣；凝膠劑型因?yàn)楹写罅康乃彳浂愃粕矬w組織，與皮膚具有良好的組織相容性，因此利于藥物的吸收。目前較常用的制備凝膠劑的載體基質(zhì)為卡波姆，殼聚糖是新開發(fā)出的用于凝膠劑的載體基質(zhì)之一。殼聚糖(Chitosan，CS)是由甲殼素脫N-乙?；蟮玫降囊环N天然高分子聚氨基多糖，這種天然高分子的生物相容性、安全性、微生物降解性等優(yōu)良性能被各行各業(yè)廣泛關(guān)注，在醫(yī)藥、食品、化工、化妝品、水處理、金屬提取及回收、生化和生物醫(yī)學(xué)工程等諸多領(lǐng)域的應(yīng)用研究取得了重大進(jìn)展。在醫(yī)藥工業(yè)中，殼聚糖作為一種良好的生物有機(jī)載體，可以增加藥物對(duì)生物膜的通透性，有利于藥物在細(xì)胞內(nèi)更好地發(fā)揮藥效；同時(shí)，殼聚糖還具有抗菌性、免疫調(diào)節(jié)活性和止血性能，作為凝膠基質(zhì)具有止血、消炎和促進(jìn)傷口愈合的功能。一般的凝膠劑在制備時(shí)通常采用的方法是將藥物用溶劑溶解后直接附著在載體基質(zhì)上，在制備過程中，由于一些載體基質(zhì)需要加入大量的水才能溶脹，可能導(dǎo)致那些水溶性差的藥物局部析出，不能均勻地分散于載體基質(zhì)上，影響藥效的發(fā)揮。目前國內(nèi)尚未有過對(duì)3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是提供一種藥物3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯的新劑型一殼聚糖凝膠劑及其制備方法，本發(fā)明以3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯為有效成分，將卵磷脂和膽固醇，在溶劑的共同作用下使藥物乳化均勻分散于去離子水中，再以殼聚糖為主要輔料，輔以甘油、透皮促進(jìn)劑、凝膠劑等，由于所制備的凝膠劑中含有大量的水，因此柔軟而類似生物體組織，與皮膚具有良好的組織相容性，因此利于藥物的吸收，因此提高了皮膚滲透性；本發(fā)明采用的是將藥物制備成納米乳，再將納米乳吸附于殼聚糖上，最終制得殼聚糖凝膠劑，具體是將乳化劑均勻分散藥物后，再將其與載體基質(zhì)混合制備凝膠劑的方法，由于藥物被制成乳劑后被包覆于乳液液滴中心，而乳液又可以被水直接稀釋，因此制備凝膠劑的過程中不會(huì)出現(xiàn)藥物析出的情況，同時(shí)，乳液的制備使得藥物被均勻分散為納米級(jí)的液滴，增加了藥物吸收的能力；采用將卵磷脂和膽固醇在溶劑的共同作用下將藥物3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯乳化均勻，分散于去離子水中，然后再制備凝膠劑的方法，有利于提高藥物在制備凝膠劑過程中藥物的水溶性和穩(wěn)定性，使其在凝膠劑載體基質(zhì)上能夠均勻分散，不至于局部析出，制備的含藥凝膠劑更加穩(wěn)定和均勻。本發(fā)明所提供的制備方法具有簡單易行，反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問題，是通過以下的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的
一種3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑，制成所述殼聚糖凝膠劑的原料組成(以重量份數(shù)計(jì))如下 殼聚糖10 — 30份，
3,5- _■輕基_4-異丙基_■苯乙稀5一35份，
卵磷脂50— 250份，
膽固醇O. 5— 5份，
甘油50—100份，
透皮促進(jìn)劑5— 350份，
膠凝劑5 — 25份，
溶劑200— 600份，
去離子水500— 1000份。作為本發(fā)明的一種限定，所述透皮促進(jìn)劑為月桂氮卓酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜或薄荷醇中的一種。在外用制劑中使用透皮促進(jìn)劑能夠促進(jìn)藥物制劑中的主藥更快或更多的透入皮膚內(nèi)或透過皮膚進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而發(fā)揮局部或全身治療的作用。透皮促進(jìn)劑具有優(yōu)良的生物相容性、速效、長效性、可逆性、單向性和經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)。凡是具有這種性質(zhì)而又不會(huì)損害3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑性能的物質(zhì)都可以用于本發(fā)明，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。作為本發(fā)明的另一種限定，所述膠凝劑為三乙醇胺。本發(fā)明還有一種限定，所述溶劑為乙醇、丙二醇或異丙醇中的一種，也可以是它們當(dāng)中至少兩種的混合物。本發(fā)明也提供了上述3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑的一種制備方法，按照以下步驟順序進(jìn)行
將3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯、甘油、卵磷脂、膽固醇加入到溶劑中，在50 60°C攪拌溶解后，加入滅菌去離子水總量的三分之二，高剪切勻乳機(jī)中剪切3次，得到均勻的乳液，得納米乳；
然后降至室溫；
向納米乳中加入殼聚糖和透皮促進(jìn)劑，攪拌均勻；
再緩慢滴加膠凝劑，調(diào)節(jié)PH值為6. O 6. 5，攪拌充分后，加入剩余的滅菌去離子水，以1200rpm的速度攪拌完成初混，然后再轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行勻質(zhì)混合，即得產(chǎn)品3，5- 二羥
基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑。使用本發(fā)明制備的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)，同時(shí)與原藥的體外透皮效果相比較，比較兩者的差異性。按照中國藥典(2010版)中關(guān)于體外透皮實(shí)驗(yàn)的要求，采用Franz藥物透皮擴(kuò)散儀進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)，該方法是目前國際通行的體外透皮檢測方法之一。本實(shí)驗(yàn)所用的Franz藥物透皮擴(kuò)散儀由上海黃海藥檢公司生產(chǎn)，型號(hào)為RYJ-12B。透皮實(shí)驗(yàn)所用的鼠皮嚴(yán)格按照中國藥典要求制備，具體制備方法為小鼠處死后用8%wt硫化鈉溶液脫去小白鼠腹部的毛，剝離鼠皮，清理鼠皮的脂肪層，用蒸餾水、生理鹽水反復(fù)沖洗干凈后用生理鹽水浸泡，放入4°C冰箱中冷藏，待用。
透皮實(shí)驗(yàn)的具體操作為將鼠皮固定在藥物透皮擴(kuò)散儀的供給池和接收池之間，使角質(zhì)層面向供給室，擴(kuò)散池的有效滲透面積為I. 5cm2，接收液為飽和生理鹽水，接收池體積為15mL。稱取I. Og本發(fā)明的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑樣品均勻涂于小鼠皮膚表面，保持水浴溫度37±0. 5°C，攪拌以120r/min恒速轉(zhuǎn)動(dòng)。分別于O. 5、1、2、4、6、8、12 h各取出接收液5mL，同時(shí)補(bǔ)充等體積的接受液。HPLC色譜儀測定接收液中3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的含量。HPLC色譜法測定條件使用日本Shimadzu公司的高效液相色譜儀(HPLC,LC-10AT VP)> Phenomenexluna-C18 (250 X 4. 6 mm, 5 Mm)色譜柱，紫外檢測器，檢測波長316nm，流動(dòng)相為甲醇和二次蒸餾水(V/V=80/20)，流速為I. OmL/min，樣品進(jìn)樣量為ΙΟμ 。在與上述相同的條件下進(jìn)行原藥3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯的體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)，原藥懸浮在供給池的生理鹽水中。由前面得到的所述接受液中3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯含量，按照下面公式分別計(jì)算原藥3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯和3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑的滲透量Qt
權(quán)利要求
1.ー種3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在干以重量份數(shù)計(jì)，制成所述凝膠劑的原料組成如下殼聚糖 10 — 30份， 3,5-_■輕基-4-異丙基_■苯こ稀5 一35份，卵磷脂50— 250份，膽固醇0.5— 5份，甘油50—100份，透皮促進(jìn)劑5— 350份，膠凝劑5 — 25份，溶劑200— 600份， 去離子水500—1000份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在干所述透皮促進(jìn)劑為月桂氮卓酮、ニ甲基亞砜、癸基甲基亞砜或薄荷醇中的ー種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在于所述膠凝劑為三こ醇胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑，其特征在干所述溶劑為こ醇、丙ニ醇或異丙醇中的ー種，或兩種以上的混合物。
5.一種制備如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑的方法，其特征在于該方法步驟如下 將3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯、甘油、卵磷脂、膽固醇加入到溶劑中，在50 60°C攪拌溶解后，加入滅菌去離子水總量的三分之ニ，高剪切勻乳機(jī)中剪切3次，得到均勻的乳液，得納米乳； 然后降至室溫； 向納米乳中加入殼聚糖和透皮促進(jìn)劑，攪拌均勻； 再緩慢滴加膠凝劑，調(diào)節(jié)PH值為6. 0 6. 5，攪拌充分后，加入剰余的滅菌去離子水，以1200rpm的速度攪拌完成初混，然后再轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行勻質(zhì)混合，即得產(chǎn)品3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯殼聚糖凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑及其制備方法。所制凝膠劑是以3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯為有效成分，將卵磷脂和膽固醇，在溶劑的共同作用下使藥物乳化均勻分散于去離子水中，再以殼聚糖為主要輔料，輔以甘油、透皮促進(jìn)劑、凝膠劑制得。所制凝膠劑具有穩(wěn)定性高、皮膚滲透性強(qiáng)、成膜性好和粘附力強(qiáng)的特點(diǎn)；本發(fā)明的制備方法是將藥物制備成納米乳，再將納米乳吸附于殼聚糖上，最終制得殼聚糖凝膠劑；該方法具有操作簡單易行、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)；透皮實(shí)驗(yàn)表明3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑較原藥的12h滲透能力提高70倍。本發(fā)明所制3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯殼聚糖凝膠劑可用于治療牛皮癬、特異性皮炎等。
文檔編號(hào)A61K9/06GK102657602SQ20121015999
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月22日
發(fā)明者張?jiān)? 魏爽 申請人:河北科技大學(xué)