專利名稱：用于口服遞送的包含hgh的藥物組合物的制作方法
用于口服遞送的包含HGH的藥物組合物
背景技術(shù)：
生長激素(GH)是由垂體腺前葉的促生長素細(xì)胞正常合成和分泌的多 肽激素。GH的分泌受到神經(jīng)、代謝與激素因素的整體系統(tǒng)的嚴(yán)密調(diào)節(jié)。 盡管GH存在于整個生命過程中，但是其分泌是年齡和性別依賴的。
GH結(jié)合肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上的特異性受體。GH的已 知生理學(xué)作用可能歸因于直接作用和胰島素樣生長因子(IGF)介導(dǎo)的間接 作用。IGF本身是肽激素，其分泌主要是受到GH作用的刺激，并且其包 括IGF-I和IGF-n。 IGF生成的主要部位是肝，但是還可以在外周部位合 成。
GH不僅對生長具有顯著作用，而且對機體組成和代謝也具有顯著作 用。通過IGF， GH通過增加^J^酸攝取以及直接加快mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻 譯來增加蛋白質(zhì)合成。另外，GH通過轉(zhuǎn)移脂肪(更有效的燃料源)降低蛋白 質(zhì)分解代謝。這種蛋白質(zhì)節(jié)約作用可能是GH促進(jìn)生長和發(fā)育的最重要的 機理。GH還影響碳水化合物的代謝。表明GH的短期持續(xù)灌輸具有胰島 素樣作用，而過量的GH降低碳水化合物的應(yīng)用并且減少葡萄糖攝取ii^v 細(xì)胞，表現(xiàn)出抗胰島素作用。這種GH誘導(dǎo)的胰島素抵抗可以歸因于胰島 素作用的后受體損傷，從而導(dǎo)致葡萄糖不耐受，相反刺激胰島素分泌。在 正常的發(fā)育中，GH和IGF對正常生長的多種現(xiàn)象具有響應(yīng)。生長激素缺 乏(GHD)表現(xiàn)出顯著的身材矮小。
GHD的治療開始于1958年。由于GH的物種特異性，治療只能通過 應(yīng)用人生長激素(hGH)進(jìn)行，在那個時期，人生長激素只能通過純化尸體 解剖中收集的垂體腺來獲得。由于可獲得的垂體腺數(shù)量有限，hGH出現(xiàn)了 世界范圍的短缺，并且其用途局限于患有GHD的嚴(yán)重生長遲緩兒童。重 組DNA技術(shù)使制備生物合成的GH(等同于hGH)成為可能。重組 hGH(r-hGH)的臨床研究開始于1981年，并且患有GHD兒童對r-hGH治療的響應(yīng)得到很好的證明。另外，r-hGH的產(chǎn)生允許進(jìn)一步研究該化合物 的合成代謝潛力。對于r-hGH的最近研究顯示超生理學(xué)劑量促進(jìn)正氮平 衡，在分解代謝條件下改善機體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，并且在許多組患者的危重病 過程中可以加速恢復(fù)。
皮下(s.c.)hGH施用偶爾凈皮施用困難和局部刺激而阻礙。在兒童中，連 續(xù)應(yīng)用s.c. hGH是特別困難的。口服形式的hGH通過提供對于肽治療更 可接受的遞送途徑，將改善患者的接受并且易于改善患者的順應(yīng)性。
已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試來促進(jìn)聚(氨基酸)、例如肽和蛋白質(zhì)(例如激素) 的吸收。通常認(rèn)為在胃和腸環(huán)境中，肽和蛋白質(zhì)需要保護(hù)，在胃和腸環(huán)境 中存在許多肽酶并且可能發(fā)生顯著降解。腸衣和在藥物組合物中添加肽酶 抑制劑已經(jīng)證明能有效改善通過口服施用的聚(氨基酸)、例如蛋白質(zhì)和肽 的吸收。但是單獨那些方法不能提供足夠的保護(hù)以獲得滿意的肽或蛋白質(zhì)、 例如人生長激素的血漿水平。
除了其它，用于遞送活性劑的載體化合物和組合物已經(jīng)被建議用于遞 送肽或蛋白質(zhì)活性劑。WO 98/34632 Al公開了作為載體化合物的M酸衍 生物，其適于與生物學(xué)活性劑形成非共價混合物。其中化合物之一是 8-(N-2-羥基-5-氯千基)氨基辛酸(化合物3109),該化合物還稱為N-(5-氯水 楊酰基)-8-氨基辛酸，并且在本文中簡稱為5-CNAC。
另夕卜，WO 98/34632 Al公開了包含載體化合物和重組人生長激素的溶 液劑(實施例4)?？疾炝硕喾N載體，其中之一是5-CNAC(即8-(N-2-羥基-5-氯芐基)氨基辛酸，化合物#109)。該化合物以載體與生長激素的重量比為 25:1包含在結(jié)腸內(nèi)施用組合物中。將該結(jié)腸內(nèi)施用組合物通過結(jié)腸內(nèi)滴注 施用于麻醉大鼠(實施例5)，并且確定施用后人生長激素的血清水平。
對于某些其它載體，WO 98/34632 Al描述了具有載體與生長激素的重 量比為200:1的口服溶液劑，其也在大鼠中進(jìn)行試驗。
WO 98/34632 Al不包括關(guān)于將生長激素施用于人的數(shù)據(jù)，并且也不包 括所施用的生長激素的生物學(xué)活性的證據(jù)。其中沒有公開固體口服劑型， 例如膠嚢劑或片劑。
WO 00/59863 Al 7>開了某些遞送劑的二鈉鹽、 一水合物和乙醇溶劑化
5物，其中之一是N-(5-氯7jC楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)。
WO 00/59863 Al還提出了包含多種活性劑的組合物。人生長激素在長 列表的活性劑中被提及，但是其中沒有示例性的生長激素制劑，并且其中 沒有關(guān)于施用任何生長激素制劑的數(shù)據(jù)。根據(jù)WO 00/59863 Al，對于包含 優(yōu)選的活性劑(即降鉤素)的組合物，建議活性劑與5-CNAC的重量比為約 1:300至1:700(WO 00/59863 Al，第8頁)。
WO 2005/004900 Al描述了包^^孩i?；问降倪f送劑的口月l施用的藥 物組合物。5-CNAC是其中提及的遞送劑。另夕卜，WO 2005/004卯0 Al提 及了作為活性劑的生長激素，但是其中沒有公開特別組合的細(xì)節(jié)，并且其 中沒有關(guān)于將生長激素施用于患者的數(shù)據(jù)。僅有的示例性的制劑包含重量 比為1:228的鮭魚降鉤素和5-CNAC。
雖然現(xiàn)有技術(shù)概述了將活性劑(例如hGH)與栽體化合物(例如5-CNAC) 組合，但是其中沒有數(shù)據(jù)證明hGH 口服劑型顯示出生物學(xué)作用，例如刺 激IGF產(chǎn)生。另外，現(xiàn)有技術(shù)似乎表明了相對于生物學(xué)活性成分(例如人 生長激素)顯著過量的栽體化合物對于吸收是需要的。但是，吸收的物質(zhì)是 否顯示出人生長激素的生物學(xué)活性(例如刺激IGF-I響應(yīng))仍不清楚。
盡管有關(guān)于遞送肽和蛋白質(zhì)活性劑的上述建議，但是目前hGH仍然 通過注射施用?？诜┬?、特別是固體口服劑型、例如膠嚢劑或片劑是長 期以來存在的需求。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于口服施用hGH的藥物組合物。
另外，可以有利地應(yīng)用相對少量的載體或遞送劑(相對于活性劑)，特 別是對于包含治療有效量(例如100 mg數(shù)量級)的人生長激素的劑型，從而 該劑型在施用中將具有優(yōu)勢，例如將更易于患者吞咽。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供有用的固體口服劑型，該固體口服 劑型包含治療有效量的人生長激素。
盡管5-CNAC通常具有良好的耐受，但是需要避免暴露于過量的試劑， 特別是在長期施用過程中。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供適合口服遞送活性劑的人生長激素 的劑型，但是其避免將患者暴露于大量的遞送劑，例如5-CNAC。發(fā)明概述
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物能夠通過口服施用給
患者成功遞送人生長激素(hGH)。
特別的是，本發(fā)明提供了包含作為活性成分的人生長激素和遞送劑 5-CNAC的藥物組合物，其中藥物提供了人生長激素活性成分的口服生物 利用度，例如滿意的或最佳的口服生物利用度。
一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含人生長激素(hGH)和任選可藥用鹽 和/或溶劑化物形式的N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)的藥物組合 物，hGH與5-CNAC的重量比為1:0.2至l:50(基于游離酸形式的5-CNAC 來計算)。
包含人生長激素的本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療與生長激素缺乏 相關(guān)的障礙以及超生理學(xué)hGH水平可能有益的病癥。 發(fā)明詳述 人生長激素
人生長激素(hGH)(或促生長激素或促生長素)是由垂體腺前葉分泌的 多肽激素，其特別是通過刺激生長調(diào)節(jié)素的釋放來促進(jìn)機體生長，并且其 影響蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的代謝。
hGH的定義可以包括任何多種調(diào)節(jié)動物或植物生長的天然或合成的 物質(zhì)，例如脊推動物的垂體生長激素和植物的生長素。更特別的是，本文 所用的術(shù)語"人生長激素"或"hGH"指的是通過包括天然來源提取和純 化的方法以及通過重組細(xì)胞培養(yǎng)體系產(chǎn)生的人生長激素。hGH的序列和特 征例如在Hormone Drugs, Gueriguian等人，U.S.P. Convention, Rockville, MI)(1982)中描述。
術(shù)語"人生長激素"或"hGH"還旨在包括生物學(xué)活性人生長激素等 價物，例如在全序列中存在一個或多個氨基酸差異。另外，術(shù)語旨在涵蓋 hGH的取代、缺失和插入氨基酸變體或翻譯后修飾。二個眾所周知的種類 是191個氨基酸的天然種類(促生長素)和通常由重組方法獲得的192個氨 基酸的N-端蛋氨酸(met)種類(人蛋氨生長素(somatrem))。具有天然序列的 191個氨基酸的形式(促生長素)是本發(fā)明的優(yōu)選形式。這意味著對于本文公
7開的所有組合物，優(yōu)選包含促生長素。
人生長激素進(jìn)一步優(yōu)選的形式是聚合物修飾的hGH,例如聚合物修飾 的促生長素。"聚合物修飾的"指的是一個或多個聚合物鏈與hGH分子、 例如促生長素分子共價連接。已經(jīng)建議多種聚合物對于蛋白質(zhì)的聚合物修 飾，特別是水溶性聚合物。對于蛋白質(zhì)修飾，PEG(聚乙二醇)是最常用的 聚合物之一，并且PEG化(pegylated)形式的人生長激素(例如PEG化形式 的促生長素)被認(rèn)為是特別有用的。對于PEG化活性劑包括蛋白質(zhì)(例如 hGH)的性質(zhì)和制備方法已經(jīng)由G. Pasut等人在Expert. Opin. Ther. Patents(2004) l4(6)，第859-894頁中綜述。將該綜述的內(nèi)容并入本文作為 參考。
對于本文公開的所有組合物，上述的聚合物修飾的hGH,特別是PEG 化的hGH(例如PEG化的促生長素)的用途構(gòu)成了優(yōu)選的實施方案。
人生長激素可以以凍干形式應(yīng)用。hGH的凍干是本領(lǐng)域已知的?？梢?參見M. Pikal等人Pharmaceutical Research,第8巻，第4期，1991，第 427-436頁和M. Pikal等人:Develop. Biol. Standard,第74巻，1991，第 "J8頁。將兩篇出版物的內(nèi)容并入本文作為參考。
遞送劑
本發(fā)明的藥物組合物包含作為遞送劑的5-CNAC。本文所用的 5-CNAC是N-(5-氯水楊?；?-8-M辛酸的縮寫。該化合物也稱為8-(N-2-羥基-5-氯芐基)氛基辛酸。
5-CNAC是已知的化合物。該化合物例如在WO 98/34632 Al(8-(N-2-羥基-5-氯爺基)氨基辛酸，化合物#109)中公開。
5-CNAC可以根據(jù)已知的方法制備。再次參見WO 98/34632 Al。將該 申請的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
關(guān)于遞送劑及其制備的進(jìn)一步的信息可以在美國專利Nos. 5,773,647 和5，866，536中找到，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。
5-CNAC將以可藥用鹽和/或溶劑化物(即鹽、游離酸的溶劑化物或鹽的 溶劑化物)形式用于本發(fā)明的組合物中。5-CNAC的這些形式包括一和二 鹽，例如一鈉鹽和二鈉鹽、鹽的乙醇溶劑化物和鹽的一水合物以及它們的任何組合，例如鈉鹽的乙醇溶劑化物和鈉鹽的一水合物。與可藥用陽離子
部分(例如鉀、鋰和鈣)形成的其它鹽也是值得考慮的。優(yōu)選的是5-CNAC 鹽包含二價陽離子部分和二價5-CNAC陰離子部分。
在特別優(yōu)選的實施方案中，遞送劑是其可能的溶劑化物或水合物形式 的5-CNAC 二鈉鹽(5-CNAC dss)。這意味著對于本文公開的所有組合物， 優(yōu)選它們包含5-CNAC dss。
5-CNAC dss的形式不被限制并且包括所有可藥用溶劑化物和水合物， 特別是一水合物和具有不同含水量的水合物。另外，可以應(yīng)用5-CNACdss 和其溶劑化物或水合物的所有固體形式，例如所有晶體形式。
關(guān)于上述的5-CNAC的鹽和/或溶劑化物(特別是二鈉鹽)以及它們的制 備，參見WO 00/59863 Al，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。
上述5-CNAC和5-CNAC的特別形式(例如鹽，包括二鈉鹽)可以以微 ?；问綉?yīng)用于本發(fā)明的藥物組合物中。
在特別優(yōu)選的藥物組合物種類中，遞送劑是5-CNAC。 5-CNAC可以 是游離或鹽形式并且可以包括寬范圍的粒徑，例如平均粒徑為50至5^im。 優(yōu)選的是，遞送劑是微粒化形式。微?；倪f送劑(例如5-CNAC)的平均 粒徑可以通過碾磨粗的5-CNAC并且周期性取樣來測量，參考標(biāo)準(zhǔn)粒徑測 量方法以確定何時獲得平均預(yù)期粒徑。孩么?；?-CNAC的方法在WO 2005/014031中描述，將其并入本文作為參考；特別參見笫10頁和實施例 1，其描述了不同大小的5-CNAC顆粒的作用。
藥物組合物
本發(fā)明的藥物組合物可以以膠嚢劑(包括軟明膠膠嚢劑)、片劑、膠嚢 形片劑或其它固體口服劑型形式提供，所有這些形式可以通過本領(lǐng)域眾所 周知的方法制備。優(yōu)選膠嚢劑并且特別優(yōu)選片劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，其提供了包含人生長激素(hGH)和任選可藥 用鹽和/或溶劑化物形式的N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)的藥物 組合物，其中hGH與5-CNAC的重量比為1:0.2至l:50(基于游離酸形式 的5-CNAC計算)。優(yōu)選的是，如定義的重量比范圍為1:0.2至1:50，更特 別的是范圍為1:0.2至40。更優(yōu)選的范圍是1:0.5至1:10，甚至更優(yōu)選1:0,5
9至1:5。最優(yōu)選的比例是約1:2。
生長激素在本發(fā)明組合物中的絕對量(重量)取決于多種本領(lǐng)域技術(shù)人 員眾所周知的因素。藥理學(xué)活性劑的量通常是有效達(dá)到預(yù)期目的的量，例 如治療有效量。
通常，作為單位劑型的本發(fā)明的藥物組合物包含hGH的量范圍為10 至300 mg,優(yōu)選范圍為50至200 mg。 hGH的優(yōu)選量是約100 mg。
單位劑型的本發(fā)明的藥物組合物典型地包含量范圍為50至400 mg、 優(yōu)選范圍為100至300 mg的5-CNAC(任選可藥用鹽和/或溶劑化物形 式)(基于游離酸形式的5-CNAC計算)。5-CNAC的優(yōu)選量是約200 mg(基 于游離酸形式的5-CNAC計算)。
hGH和/或5-CNAC的適合的量可以例如通過將施用本發(fā)明的藥物組 合物后獲得的血漿水平與施用已知的可注射形式(例如可商購獲得的hGH 注射制劑，考慮推薦劑量)后獲得的血漿水平進(jìn)行比較來確定。
單位劑型(例如膠嚢劑或片劑)的總重量通常不超過1600 mg，優(yōu)選不超 過1200 mg,特別是不超過1000 mg并且進(jìn)一步優(yōu)選不超過800 mg。
本發(fā)明的藥物組合物典型地包含加入至hGH和5-CNAC中的一種或 多種可藥用賦形劑。這些賦形劑是常規(guī)的并且典型地包括崩解劑、稀釋劑、 助流劑和/或潤滑劑。
該組合物還可以包含常規(guī)應(yīng)用量的添加劑，其包括但不限于pH調(diào)節(jié) 劑、防腐劑、矯味劑、掩味劑、芳香劑、保濕劑、tonicifier、著色劑、表 面活性劑、增塑劑、增溶劑或它們的任何組合。其它添加劑可以包括磷酸 緩沖鹽、檸檬酸、二元醇和其它分散劑。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑是孩i晶纖維素，例如Avicd PH 101⑧(由FMC^司，1735 Market Street Philadelphia, PA 19103， USA提 供)。
同樣在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。 崩解劑優(yōu)選可以選自任何超崩解劑，其中交聯(lián)聚維酮和聚維酮是特別 提及的。交聯(lián)聚維酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成的交聯(lián)均聚物?？缮藤?獲得的交聯(lián)聚維酮包括從ISP可獲得的Polyplasdone XL。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物除了 hGH(特別是凍千形式) 和5-CNAC(特別是其二鈉鹽形式)之外還包含^:晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和 硬脂酸鎂。
本發(fā)明的藥物組合物可以以常規(guī)方法制備。
固體藥物組合物可以首先通過研磨本發(fā)明組合物成分(如果需要研磨 至微?；牧?制備。然后可以將該成分通過常規(guī)方法進(jìn)一步處理，例如 將活性劑、遞送劑和其它成分的混合物混合、搓4栗并且裝入膠嚢中，或者 代替裝入膠嚢中，而是模制、隨后進(jìn)一步壓片或壓模以獲得片劑。
根據(jù)本發(fā)明，固體口服劑型還可以以散劑或顆粒劑形式提供。例如由 該散劑或顆粒劑制備的懸浮劑也形成了本發(fā)明的部分。
本發(fā)明的固體口服劑型優(yōu)選具有腸包衣。腸包衣是本領(lǐng)域已知的。某 些已知的腸包衣基于丙烯酸樹脂，其是以多種Eudragit商標(biāo)形式可商購獲 得的(商標(biāo)為R6hm Pharma Polymers)?？梢詰?yīng)用此類已知的包衣。還存在 可進(jìn)行的常規(guī)試驗以確定任何劑型是否抵抗胃液但是i^V腸后能溶解。例 如可以應(yīng)用美國藥典中定義的試驗。本發(fā)明的藥物組合物的緩釋制劑也是 優(yōu)選的，并且根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)用OROS⑧或羥丙基曱基纖維素(HPMC)的制 劑是特別適合應(yīng)用的。
根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的藥物組合物是以栓劑形式提供的。該栓 劑包含上述人生長激素和5-CNAC。另外，該栓劑包含本領(lǐng)域眾所周知的 栓劑成分。這些包括PEG、脂肪，例如動物脂、neutralis、可可脂、鯨蠟 醇、脂肪酸甘油酯、cutina等。還包含蛋白酶抑制劑。
制備栓劑的方法是本領(lǐng)域已知的，并且這些方法可以用于制備本發(fā)明 的栓劑。
用途和治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療hGH缺乏。因此，本發(fā)明包括通 過給需要的患者施用治療有效劑量的本文定義的藥物組合物而治療的方 法。該施用特別是口服施用本發(fā)明的口服劑型。所治療的患者特別是生長 遲緩的兒童。
另外，本發(fā)明涉及hGH在制備本文定義的用于治療hGH缺乏、例如在生長遲緩的兒童中治療的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的藥物組合物還可以用于治療患有特納綜合征的患者。因此， 本發(fā)明包括通過給需要的患者(患有特納綜合征)施用治療有效劑量的本文 定義的藥物組合物而治療的方法。該施用特別是口服施用本發(fā)明的口服劑型。
另外，本發(fā)明涉及hGH在制備本文定義的用于治療特納綜合征的藥 物組合物中的用途。
另外，本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療需要闡明IGF-I響應(yīng)的患者。 因此，本發(fā)明包括通過給需要的患者(特別是需要闡明IGF-I響應(yīng)的患者) 施用治療有效劑量的本文定義的藥物組合物而治療的方法。該施用特別是 口服施用本發(fā)明的口服劑型。
另外，本發(fā)明涉及hGH在制備本文定義的用于通過施用組合物而闡 明IGF-I響應(yīng)的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的藥物組合物還可以用于治療需要獲得超生理學(xué)hGH水平的 患者。因此，本發(fā)明包括通過給需要的患者(特別是需要獲得超生理學(xué)hGH 水平的患者)施用治療有效劑量的本文定義的藥物組合物而治療的方法。該 施用特別是口服施用本發(fā)明的口服劑型。
另外，本發(fā)明涉及hGH在制備本文定義的用于在需要該治療的患者 中獲得超生理學(xué)hGH水平的藥物組合物中的用途。
另外，本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療需要促進(jìn)正氮平衡和/或在分 解代謝條件下改善機體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和/或在危重病過程中加快恢復(fù)的患者。 因此，本發(fā)明包括通過給需要的患者(特別是需要促進(jìn)正氮平衡和/或在分 解代謝條件下改善機體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和/或在危重病過程中加快恢復(fù)的患者) 施用治療有效劑量的本文定義的藥物組合物而治療的方法。該施用特別是 口服施用本發(fā)明的口服劑型。
另外，本發(fā)明涉及hGH在制備本文定義的用于促進(jìn)正氮平衡和/或在 分解代謝條件下改善機體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和/或在危重病過程中加快恢復(fù)的藥 物組合物中的用途。
適合的劑量將當(dāng)然取決于例如宿主和所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而不同。所施用的特別劑量(其是有效的并且能較好耐受，即患者能安全服用) 將由醫(yī)師確定。當(dāng)口服施用本發(fā)明的藥物組合物時，日總劑量(其可以以分
劑量的形式施用)通常范圍為10至2000 mg hGH。
實施例
以下實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明并且容易被本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員 理解。這些實施例并不意味著以任何方式限制本發(fā)明。 實施例1:藥物組合物
該實施例涉及包含hGH凍千粉的速釋片劑。該凍千粉包含重量比為 1:2:1:0.3:0.1的hGH(促生長素):甘露醇:甘氨酸:磷酸氫二鈉:磷酸二氬鈉。 對于藥物組合物的制備，應(yīng)用規(guī)定量的下列成分
成分量(mg)
hGH凍干粉440
5-CNAC dss228
微晶纖維素(Avicel PH 101)80
交聯(lián)聚維酮XL40
硬脂酸鎂12
合計800
將這些成分根據(jù)常規(guī)方法處理。將最終的混合物壓制成800 mg的片劑。
實施例2:臨床研究
這是I期單組研究，其是在用hGH治療的生長激素缺乏成年男性中進(jìn) 行的。標(biāo)準(zhǔn)hGH治療在2周的試驗期間暫停。 一周治療后存在一周的清 除期。所有患者在7天中每天接受4片促生長素100 mg(早晨一片、晚上 一片、睡前兩片)?；颊邅碇行?次，期間他們留宿48小時一次和24小時 一次。允許患者將訪^L 2和3(48小時)分為2個獨立的訪視，每次24小時。 在試驗期間要求患者停止他們的r-hGH治療，在訪視2之前7天開始。如 果訪視2和3是分開的，那么患者連續(xù)不進(jìn)行正常的r-hGH治療。在訪視 2和3之間不超過3天。
患者的特征在下表中概述。
13年齡(歲)
性別
人種
重量(kg)
均值(SD) 中值(范圍)
男
高加索入
均值(SD) 中值(范圍)
患者
N=8
48.8(8.41) 50.5(36-59)
8(100%)
8(100%)
96.43(17.68) 92.70(74.4-133.5)
SD-標(biāo)準(zhǔn)差
評估包括對促生長素的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)響應(yīng)的評估，其是通it^ 清hGH和血清IGF-I測量的。
血清hGH藥代動力學(xué)獲得的結(jié)果(血清hGH AUC(m和Cmax值)是以 8位獨立患者獲得的值的幾何平均值來表示的。 幾何平均值 清除第7天 治療第1天
AUCo—t Cmax AUCo—t Cmax 0.01 0.55 1.38 2.17 0.00 0.28 0.04 0.64 0.03 0.43 2.00 2.80 AUC0-t(mcgsxh/L)、 C,(照/L)。 與清除期第7天比較，治療期第7天晚上服用 hGH值，五位患者具有更高的AIJQM2值并且四位具有更高的Cmax值。 從獨立患者h(yuǎn)GH濃度分布來看，清楚地顯示促生長素在大多數(shù)患者中被 快速吸收和排泄，通常在2小時內(nèi)。與治療期第7天比較，hGH的全身水 平通常在治療期第l天更高。與早晨和睡前劑量比較，hGH的全身水平通 常在晚上劑量后更低。
早晨 晚上 睡前
治療第7天 AUCo—t C!max 0.75 1.32 0.01 0.49 0.51 1.09
.后劑量后測量的血清在治療第7天，IGF-I水平由治療第1天劑量前早晨值135.8照/L增 加至146.3 pg/L，增加至晚上劑量前的160.8 pg/L并且增加至睡前劑量前 的150嗎/L。患者間的IGF-I水平存在相當(dāng)大的變異。個體1、 3、 4、 5 和6在第7天的大多數(shù)測量中比清除期有增加。個體2和8歷經(jīng)測量期 IGF-I水平大部分下降?；颊?在約一半的時間點上的IGF-I值具有增加 并且對于剩下的時間點的IGF-I是下降的。這3位患者都具有相關(guān)的內(nèi)源 性hGH峰。
該研究表明促生長素在大多數(shù)患者中被快速吸收并且快速排泄，通常 在2小時內(nèi)。通常，與治療期第7天比較，促生長素的全身水平在治療期 第1天更大。在大多數(shù)患者中，與早晨和睡前劑量比較，促生長素的全身 水平在晚上劑量后更低。在用促生長素治療后，當(dāng)與7天清除期結(jié)束時的 值比較，治療第7天的IGF-I水平在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加。具有IGF-I響應(yīng) 的患者是那些沒有內(nèi)源性GH分泌和/或具有最高全身水平的患者。促生長 素是耐受良好的并且該研究不《1起任何特別的安全性擔(dān)憂，盡管其僅包括 8位患者。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物包含人生長激素(hGH)和任選可藥用鹽和/或溶劑化物形式的N-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)，hGH與5-CNAC的重量比為1∶0.2至1∶50，其是基于游離酸形式的5-CNAC計算的。
2. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其包含hGH和任選可藥用鹽和/或溶劑 化物形式的5-CNAC， hGH與5-CNAC的重量比為1:0.5至1:10，優(yōu)選1:0.5 至1:5，其是基于游離酸形式的5-CNAC計算的。
3. 權(quán)利要求2的藥物組合物，其包含hGH和任選可藥用鹽和/或溶劑 化物形式的5-CNAC，重量比為約1:2，其是基于游離酸形式的5-CNAC 計算的。
4. 前述權(quán)利要求中任意一項的藥物組合物，其中存在的hGH包含191個氨基酸并且具有天然人生長激素的tt酸序列。
5. 前述權(quán)利要求中任意一項的藥物組合物，其中hGH以凍干形式存在。
6. 前述權(quán)利要求中任意一項的藥物組合物，其中5-CNAC以鹽形式存在。
7. 權(quán)利要求6的藥物組合物，其中5-CNAC鹽包含二價陽離子部分和 二1^介5-CNAC陰離子部分。
8. 權(quán)利要求6或7中任意一項的藥物組合物，其中5-CNAC鹽是二鈉 鹽(5-CNAC dss)。
9. 前述權(quán)利要求中任意一項的藥物組合物，其中5-CNAC以微?；?式存在。
10. 前述權(quán)利要求中任意一項的藥物組合物，作為單位劑型包含 5-CNAC(任選可藥用鹽和/或溶劑化物形式)和任選一種或多種可藥用賦形 劑，其中hGH的量范圍為10至300 mg，優(yōu)選范圍為50至200 mg。
11. 4又利要求10的藥物組合物，其中hGH的量為約100 mg。
12. 前述權(quán)利要求中任意一項的藥物組合物，作為單位劑型包含5-CNAC(任選可藥用鹽和/或溶劑化物形式)和任選一種或多種可藥用賦形 劑，其中5-CNAC的量范圍為50至400mg,優(yōu)選范圍為100至300 mg， 其是基于游離酸形式的5-CNAC計算的。
13. 權(quán)利要求10的藥物組合物，其中5-CNAC的量為約200 mg，其 是基于游離酸形式的5-CNAC計算的。
14. 前述權(quán)利要求中任意一項的藥物組合物，其是口服劑型。
15. 權(quán)利要求14的藥物組合物，其中劑型是固體口服劑型。
16. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中劑型A^嚢劑。
17. 權(quán)利要求15的藥物組合物，其中劑型是片劑。
18. 權(quán)利要求15至18中任意一項的藥物組合物，其中劑型是用腸包 衣提供的。
19. 權(quán)利要求1至13中任意一項的藥物劑型，其是栓劑。
20. hGH在制備用于治療hGH缺乏的權(quán)利要求1至19中任意一項定 義的藥物組合物中的用途。
21. 權(quán)利要求20的用途，用于治療生長遲緩兒童。
22. hGH在制備用于治療特納綜合征的權(quán)利要求1至19中任意一項定 義的藥物組合物中的用途。
23. hGH在制備用于通過施用組合物闡明IGF-I響應(yīng)的權(quán)利要求1至 19中任意一項定義的藥物組合物中的用途。
24. hGH在制備用于通過施用組合物在需要該治療的患者中獲得超生 理學(xué)hGH水平的權(quán)利要求l至19中任意一項定義的藥物組合物中的用途。
25. 權(quán)利要求24的用途，用于促進(jìn)正氮平衡和/或在分解代謝條件下改 善機體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和/或在危重病過程中加快恢復(fù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及人生長激素的劑型，吸收促進(jìn)劑在使人生長激素以生物學(xué)活性形式吸收進(jìn)入全身循環(huán)(特別是在口服施用后)中的用途，以及包含人生長激素和吸收促進(jìn)劑的口服劑型在治療人生長激素缺乏和與之相關(guān)的障礙中的用途。
文檔編號A61K31/185GK101557827SQ200780030954
公開日2009年10月14日 申請日期2007年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月31日
發(fā)明者A·B·帕特爾, L·明德霍爾姆, M·阿茲里亞, R·洛布魯托, Y·喬希 申請人:諾瓦提斯公司